课件：哮喘的小气道炎症(科内稿).ppt

哮喘时小气道炎症及治疗对策,常州市第一人民医院 王永清,目录,小气道的定义,01,小气道概念,小气道指吸气末内径小于2mm的气道，通常指8-23级，占据了肺容量的98.8%,与大气道（2mm）相比，小气道的横截面和容量大得多,Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156,小气道是肺气道的主要组成部分,Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.,在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成 小气道包括：终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺囊泡 气管支气管占肺容量：人1%、恒河猴2%、啮齿类11%,小气道约占总肺容量的98.8%,1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,气道/肺容量及截面积,小气道和大气道比较，明显有更大的容量和更大的表面积,小气道没有/仅少量软骨支撑，管壁菲薄，用力呼气或平滑肌收缩时易于塌陷,支气管分支越多，累积气道横断面面积越大，因此正常小气道的总体阻力很小,分支越多，气道直径越小，气流越缓慢，发生阻塞的可能性和程度相应越高,小气道的结构和功能特点,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 (Suppl 2):S96S101,小气道病变分类,Ryu JH, et al. AJRCM, 2003;168:1277-92,小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病,Castro-Rodriguez, et al. AJRCM, 1999;159:1891-7,与小气道病变可能相关的哮喘类型,夜间哮喘1,2 重度哮喘3 过敏性哮喘4,5 轻度哮喘6,7 运动后诱发哮喘8,1. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10; 2. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6; 3. In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906; 4. DAmato G, et al. Eur Respir J 2002;20:763-776; 5. Zeidler MR, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1075-1081; 6. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8; 7. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7; 8. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.,较之健康小气道，成人轻度哮喘（LF正常）， 其外周阻力也显著增加,1. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8. 2. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7.,*p=0.013 vs. healthy subjects,Average peripheral resistance (cm H2O/mL/min),Healthy subjects,Patients with mild asthma,*,0.009,0.069,FEV1正常的哮喘儿童存在小气道功能异常,Keith et al. Pediatric Pulmonology. 2005: 39:311317,一项对2728名哮喘儿童在1999-2002年间进行的24388次肺功能测定进行回顾性分析的研究,%人数,%预计值,大多数哮喘患儿的FEV1大于80%预测值，占人群近80% 仅不到30%患儿的FEF25-75 大于80%预测值 对于哮喘的检测FEF25-75较FEV1更加敏感,干、冷空气显著增加 轻度哮喘患者的外周阻力,外周阻力 (cm H2O/L/sec),健康人群,哮喘患者,Pre-challenge,Post-challenge,Pre-challenge,Post-challenge,*p0.01 vs. healthy subjects NS: not significant,NS,0.05,0.07,0.09,0.19,*,1. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90. 2. Anderson SD, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:37-42.,夜间哮喘患者 夜间外周阻力增加提示存在小气道病变,早晨4点检测的外周阻力,Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6.,Peripheral resistance relative to controls (cm H2O/mL/min),小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因 个人推测：缓释茶碱、SABA、MK对夜喘的疗效机制,*p0.05 between the groups,微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘,微小颗粒过敏原足以进入最末梢、最细的小气道； 进入最细的小气道，可引起小气道阻塞和气道高反应性；,In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906.,哮喘与小气道炎症,02,哮喘：小气道观点的改变,Hamid Q. Respiration 2012;84:411 Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156 Singer F, et al. Chest, 2014;145(3):492-499,正常小气道,Jenkins HA, et al. Chest. 2003;124:32-41.,基底膜增厚 平滑肌 肥大、增生 黏液腺肥大,哮喘中的小气道病变,哮喘患者 大小气道内均有炎性细胞分布,A=哮喘组（n=6） C=对照组（n=10） MBP：嗜酸性粒细胞标志物 EG2：活化嗜酸性粒细胞标志物,Hamid Q,et al. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jul;100(1):44-51.,肺切除后标本 哮喘患者与非哮喘患者相比，中央和远端气道均有显著存在连续炎症浸润,重度哮喘：小气道及肺泡炎性细胞更多！,14例重度哮喘患者经支气管肺活检（黑点）或者外科手术活检组织（白点）显示 1、小气道炎症细胞数量明显高于大、中气道 2、气道 vs. 肺泡组织 p=0.008 炎症细胞：T细胞（CD3阳性），巨噬细胞，肥大细胞，中性粒细胞，EOS,Balzar S, et al. Eur Respir J 2002; 20: 254259,*p0.05,多项研究证实哮喘炎症 小气道较大气道更严重,嗜酸性粒细胞 (EG2)/mm2,气道内径 (mm),200,100,0,2,2,Small airways,Large airways,n=16,*,*p0.05 vs. small airways,哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；,1. Contoli M et al. Allergy 2010;65:141-151. 2. Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.,哮喘患者小气道阻力显著增加,Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584588.,第一个标志性研究，证实 轻度哮喘患者（肺功能与正常对照无差异）外周气道阻力较正常对照组增加7倍以上 外周气道阻力越高，乙酰甲胆碱诱发时支气管高反应性程度越重,左图显示的是流量压力关系图，实心方块为正常对照（n=6），空心方块为有症状的哮喘患者（n=9）。由图可见，正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大，而哮喘患者随气流增加，压力也明显增加。右图显示的是9名哮喘患者methacholine PD20与外周肺传导的关系。由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关（r=0.383，p=NS)，排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性（r=0.81, p 0.05）,气道炎症导致小气道功能改变,van den Berge M,et al. Allergy 2013;68:16-26.,炎症细胞浸润程度增加 支气管高反应性加重,哮喘患者小气道阻力增加 哮喘患者变应原刺激导致小气道通畅程度降低，气体陷闭增加,哮喘患者小气道功能异常与AHR相关,63例哮喘患者FVC%和MCT前、后R5-R20的相关性,63例哮喘患者FVC%和MCT前、后X5的相关性,Alfieri V, et al. Respir Res.2014 Aug 27;15:86.,R5-R20：5和20Hz的呼吸阻力作为外周气道阻力的指标；X5：5Hz作为外周气道异常的代表性标志 MCT：醋甲胆碱激发试验; FVC% 用以代表AHR,小气道病变与哮喘急性发作显著相关,*难控制哮喘：去年曾有2次急性发作,in t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;161(6)1902-6,哮喘小气道 功能的评估,03,大小气道功能检测方法：从肺功能,Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7,比气道传导率,高频阻力,中心气道阻力,外周气道阻力,低频阻力,闭合气量,小气道病变：肺功能检查的评价,FEV1：很难反映小气道功能障碍的程度 FEF25%-75%：可较好评价小气道功能，但变异性大，易受 大气道阻塞和容量变化的影响 FEV3/FVC：较FEF25%-75%更灵敏、更稳定、变异性更低 VC（SVC） 、RV可反映小气道功能状态 RV/TLC测量早期气道闭合和气流陷闭,若slow VC显著大于FVC（用力肺活量），意味着存在气道阻塞,夜间哮喘：外周气道阻力和残气量呈正相关,Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jun;163(7):1551-6.,将三组受试者一起进行分析，发现无论是凌晨4点还是下午4点，外周气道阻力（Rp）和残气量（RV）正相关。说明外周气道阻力和气流受限程度正相关,NA患者的肺泡组织中EOS、M 4AM较4PM高；NA仅肺泡EOS（非中央气道）增多与整夜LF下降相关；NA 4AM时肺泡CD4高于同时点NNA；且仅肺泡CD4与4AM FEV1相关,哮喘小气道提前关闭，表现FEF25-75和RV改变,1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；,小气道功能评价方法：脉冲振荡肺功能,由外部发生器产生矩形电磁脉冲，通过扬声器转换成包含各种频率的机械波，然后施加在受试者的静息呼吸上，连续记录自主呼吸时通过气道的压力与流速，经过计算即可得出各种振荡频率下的测定值。 优点： 将信号源与测试对象分离 无需患者特殊配合，自然呼吸1-2分钟即可 适用范围：3岁以上 能区分气道阻力性质及程度 结果形象直观,IOS:频谱图,与肺呼吸生理的关系,胸外阻力 中心阻力 周边阻力 肺阻力,V,P,R,X,V P,V P,R5,R20,X5,中心气道阻力,总气道阻力,周边弹性阻力,R5,*p 0.05 vs. 健康组,R5-R20：哮喘患者显著高于正常人群,Nakajima N, et al. Allergol Int. 2011 Mar;60(1)53-9.,小气道功能评价方法：N2洗脱试验,dN2：小气道病变越严重，哮喘控制越差,Bourdin A, et al. Allergy. 2006 Jan;61(1)85-9.,All plethysmographic values, except total lung capacity (TLC), differentiated asthmatic patients from controls. The CC/TLC 124 (117-148) vs 117 (112-123), P = 0.04 and dN2 110 (99-190) vs 94 (75-111), P = 0.02 were increased in asthma. The dN2 was significantly increased in patients with frequent exacerbations 100 (83-105) vs 195 (141-212), P = 0.0005. A correlation was obtained between dN2 and recent asthma control (rho: 0.62; P = 0.003), number of exacerbations (rho: 0.71, P = 0.0008), and RV/TLC (rho: 0.49, P = 0.026).,哮喘儿童存在Sacin、Scond,Scond、Sacin均经潮气量校正,Keen C, et al. Respir Med, 2011;105:1476-84,Sacin、Scond与成人哮喘急性发作相关,Thompson BR, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013 May;131(5):1322-8.,18哮喘急性发作患者 19例稳定型哮喘患者,目前常用小气道功能性评估,Contoli M, et al. Allergy 2010; 65:141-51. van den Berge, et al. Chest 2011; 139(2):412-23,目前常用小气道生物性评估,Contoli M, et al. Allergy 2010; 65:141-51. van den Berge, et al. Chest 2011; 139(2):412-23,CalvNO评估小气道病变可了解哮喘是否控制,哮喘控制水平与支气管或肺泡呼出NO浓度之间关系； 同时也证实了即使最轻型的哮喘，也存在外周气道的异常,Scichilone N, et al. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(6):1513-7.,小气道病变的CT表现,细支气管壁增厚、树芽征、空气潴留、马赛克征 HRCT是显示小气道病变的最佳、无创的影像学检查方法,由终末细支气管和肺泡腔内病变形成的小结节影与分支细线影构成的酷似春天的树枝发芽状，称“树芽征”（tree-in-bud）,CT表现多在肺外围支气管末梢呈2-4mm大小结节与树枝状的高密度影。,小气道病变的CT表现,气体储留引起的马赛克灌注,小气道病变引起两侧肺的马赛克灌注,马赛克灌注（Mosaic perfusion）在HRCT上，由于气道疾病或肺血管性疾病引起相邻的肺区血液灌注上的差别而出现的不均匀肺密度区，称马赛克/镶嵌性灌注。常见于造成局部气体滞留或肺实质通气不良疾病中,HRCT用于检测小气道疾病,何玲, 等. 中国中西医结合影像学杂志.2010;8(4):309-312。Verschakelen JASemin Respir Crit Care Med. 2003 Oct;24(5):473-88,HRCT有较好的空间分辨力和密度分辨力，可反映肺部小于200-300m的解剖学上的细节，接近于观察支气管的7-9级细支气管，可观察到细小的不能被肺功能检查方法检出的小气道的形态学改变,空气潴留 (PI) 20.54% FEV1 70%预期值 FEV1/FVC 0.59 RV 249%,空气潴留(PI) 0.1% FEV1 83%预期值 FEV1/FVC 0.87 RV 135%,HRCT, 高分辨率计算机断层扫描; PI, 像素指数; FEV1, 第一秒用力呼气量; FVC, 用力肺活量; RV, 残气量,哮喘患者小气道阻塞：空气潴留,Jain N, et al. Pediatr Pulmonol. 2005;40(3):211-218.,经纤维支气管镜活检,经支气管肺活检(有创技术)可直接获得小气道生物性评估(炎症和重塑),ASM：气道平滑肌,Halwani R, et al. Curr Opin Pharmacol 2010; 10(3):236-45.,气道粘液高分泌影响肺功能,数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选30-79岁女性5354名，男性4081名,慢性粘液高分泌与FEV1的下降和再入院风险密切相关,Reference: Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535,哮喘小气道 炎症的治疗,04,哮喘小气道炎症的治疗,肺功能正常的哮喘患者，ICS后症状评分,患者有小气道的症状，虽然不符合哮喘的诊断标准，无论在用药第4或第8周，均得益于莫米松的吸入治疗,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101,早,晚,症状评分,吸入装置不同，产生ICS的颗粒大小不同,DPI：Dry Powder Inhalation 干粉吸入剂，pMDI：Pressured metered-dose inhaler 压力定量吸入剂，HFA：hydrofluoroalkane氢氟烷烃 NEB：nebulizer 气雾剂，MMAD：mass median aerodynamic diameter 总空气动力学中位数直径,Usmani OS. Curr Opin Pulm Med.2015 Jan;21(1):55-67,小颗粒气雾剂定义为MMAD2m,重度气道阻塞对吸入药物肺部分布的影响,哮喘患者吸入放射标记的气雾剂后在肺部的分布，气道阻塞导致药物在小气道的分布减少,无气道阻塞 FEV1 83% predicted 放射标记的均匀分布显示出良好的肺边缘, 表明在小气道分布良好,有气道阻塞 FEV1 36% predicted 放射标记的不均匀分布仅突出显示了大气道的高摄取区,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis. 1986 May;133(5):740-3.,婴幼儿在哭闹时吸入不足,细颗粒的ICS更易于进入远端肺组织,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101,ICS不能有效降低肺泡NO水平,肺泡NO水平和 远端肺部炎症相关,难治性哮喘的患者给予双倍剂量ICS1个月或口服激素2周，肺泡NO水平两组基线值口服激素组为7.9ppb vs 双倍ICS组 7.5ppb（p=0.65），口服激素组用药后为3.6ppb，与基线值有显著差异（p=0.002），而双倍ICS组用药后与基线值无显著差异（p=0.62），口服激素组用药后较双倍ICS组有显著差异（p=0.034）,Berry M,et al. Eur Respir J 2005;25:986-991.,哮喘小气道炎症的治疗,OCS,白三烯受体在远端肺有表达,Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4,MK:对气道杯状细胞的作用,Handerson WR, AJRCCM, 2006;173:718-28,孟鲁司特对小鼠哮喘模型气道结构影响,Shin IS, Intern Immunopharmaco,2013;17:867-73,LTRA及代谢物可削弱小气道的收缩,Mechiche H, et al. Clin Exp A llergy 2003;33:887-894, 无孟鲁司特 孟鲁司特 加入孟鲁司特代谢物M5 加入孟鲁司特代谢物M6,LTC4、LTD4和LTE4统称为半胱氨酰白三烯（cysLTs）。上图四条曲线为离体试验中小气道受到乙酰胆碱激发后产生的半胱氨酰白三烯的浓度-效应曲线Log M.图为小气道收缩的浓度-效应曲线。在乙酰胆碱激发人离体支气管后，可以观察到加入孟鲁司特或孟鲁司特的代谢物后，相同浓度的白三烯引起的小气道收缩的效应显著降低,19例1860岁轻度哮喘患者，基线平均FEV1为82%,孟鲁司特10mg qd，安慰剂对照，每阶段4周治疗期, 2周洗脱期,评价指标：比气道传导率（sGaw）、残气容积（RV）、1秒用力呼气容积（FEV1）等,LTRA改善轻度哮喘患者的远端肺功能,一项双盲、安慰剂对照、交叉研究,Kraft M, et al. Chest 2006;130;1726-32,LTRA改善轻度哮喘患者的小气道功能,Kraft M, et al. Chest 2006;130;1726-32,RV%预计值较基线的变化,p=0.05,p=0.006,sGaw较基线变化（L/s/cm H2O/L）,BL：baseline，AM：清晨。左图纵坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，清晨胸闷症状的改变量。右图纵坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，清晨喘息症状改变量。横坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，残气量的改变量。RV的改善和哮喘症状改善相关，孟鲁司特治疗后残气量改善的越多，哮喘患者胸闷喘息等症状缓解越明显,Kraft M, et al. Chest 2006;130;1726-32,RV的改善和哮喘症状改善相关,r =0.55, p= 0.04,r =0.64, p= 0.008,LTRA改善中重度哮喘患者的远端肺功能,38位中-重度哮喘患者,分两组治疗24周：一组是沙美特罗/氟替卡松（SFC），另一组是沙美特罗/氟替卡松+孟鲁司特（SFC+M）,研究指标：通过HRCT影像分析和生理研究来评估小气道功能,一项随机、双盲、平行研究,Nakaji H, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar;110(3):198-203.e3.,Nakaji H, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar;110(3):198-203.e3.,RV/TLC变化（%）：p=0.02 SFC+M vs SFC；FEV1/FVC变化（%）： p=0.056，SFC+M vs SFC E:I比率：SFC+M组 p=0.002 基线值 vs 治疗后，SFC组 p=0.23 基线值 vs 治疗后,通过肺功能检测和HRCT影像技术