课件：IgA肾病免疫治疗.ppt

,IgA肾病免疫治疗,IgAN的几个概念： 临床表现和特点 IgAN免疫治疗的循证证据和时机 IgAN免疫治疗的监测（如何保障安全）,IgAN的几个概念一： 尿潜血的问题,（Urine dipstick test）,基于血红蛋白的过氧化物酶样反应 (orthotolodine-peroxide和 6-methoxyquinolone 浸润的试纸条) 可发现痕量 (0.02- 0.03 mg/dL) 的血红蛋白和肌红蛋白 可发现非离心尿液中 5-10个/mm3 完整红细胞,一 、试纸干化学法测定：,5,一 、试纸干化学法测定：,既能测定完整红细胞， 又可检测游离的血红蛋白。敏感性高。 假阳性率10.61%-48.9%。 假阳性: 尿 pH 9, H2O2，次氯酸、尿道感染产生的微生物中的过氧化物酶可使测试结果呈假阳性 假阴性率0.9%-6.6%。 假阴性:尿中存在还原性物质，如维生素C、硫代硫酸钠 High ascorbic acid, formalin,二、UF-100尿沉渣分析仪,根据细胞的前向散射光强度和荧光强度来分析的。 结晶、精子、细菌和真菌的大小与红细胞相近。特别是平均荧光强度值较高时，红细胞假阳性的可能性大。 因不能检测溶解的血红蛋白，可造成假阴性。 干扰因素太多、敏感性高、特异性差。,三、尿沉渣镜检,新鲜尿液10ml，400g离心5min，弃上清剩余沉渣0.2ml，混匀吸取沉渣物 20ul，滴于载玻片上，镜检。 细胞检查10个高倍视野， 使用尿沉渣专用离心管和专用的一次性尿沉渣定量检测板，报告方式为XX个细胞/ul。 既能进行红细胞的定量分析，又可以观察红细胞的形态变化。 需要高素质的检验技术人员，需要对所有试验器材进行标准化。,标本的要求,IgAN的几个概念一： 尿潜血重视但不泛化 高血压、Cr高 出现持续蛋白尿,IgAN的几个概念二： 不忘免疫发病机理， 借鉴学习，触类旁通,IgAN发病的几个重要因素及关系,血清IgA,IgAN,进展性IgAN,IgA沉积,IgAN的遗传 易感背景,肾小球系膜,机体、环 境因素,发病机理,肾小球IgA1沉积,细胞因子和生长因子生成增加,系膜细胞增殖,肾小球硬化,肝脏 IgA1清除减少,IgA1与系统系膜细胞结合,粘膜免疫系 统缺陷,骨髓生成IgA1增加,IgA1半乳糖基化缺陷,遗传,免疫损伤为致病机理,SLE,13,IgA肾病系膜区C1q 的沉积率为8.1% IgA肾病活动期与稳定期、治疗前与治疗后血清及尿液补体C1q水平，C1q与各种生化指标和肾活检之间有相关性,补体与IgA肾病,Clin Nephrol. 2013 Aug;80(2):98-104.,IgA肾病30例，SLE 10例作阳性对照，30例健康体检者作对照组 方法：将IgA肾病组患者按照病理Lee氏进行分组，测定血、尿中C1q、经典途径调节因子(sCR)1，分析其相关性 结论：IgA肾病循环系统中存在补体经典途径激活, 且与IgA疾病的严重程度相关,IgA肾病患者补体经典途径在血液及 尿液中的活化及与肾损伤的关系,临床内科杂志，2013，31，（3）,15, ， 2015，arch：, ， 2015，arch：,IgA肾病： 值得重视的原发性肾小球疾病,临床和病理表现呈多样性 临床：从无症状血尿到迅速进展的肾小球肾炎或肾病综合征 部分有低补体血症，且与预后相关 病理：多种肾小球损伤均可存在，间质,Locatelli F, et al. Nature Clinical Practice Nephrology. 2006;2(1):24-31. Pozzi C, et al. J Am Son Nephrol. 2004;15:157-63.,SLE， 紫癜（肾血管炎）,IgAN的几个概念三： 与时俱进，治疗以我为主,IgA肾病：最常见的原发性肾小球疾病（美国流行病学调查数据）,美国1082名20-39岁成年非移植者肾活检样本（3/1/2001-2/28/2005） FSGS：局灶性节段性肾小球硬化 MPGN：系膜增生性肾小球肾炎,发生率（,Nair R, et al. Kidney International. 2006;69:1455-8.,IgA肾病：最常见的原发性肾小球疾病 (中国流行病学调查数据),Li, et al. Kidney International. 2004;66:920-3.,南京大学医学院肾病研究所1979年1月-2002年12月共采集13519例肾活检样本,IgA肾病 肾小球膜增生性肾小球肾炎 膜性肾病 局灶性节段性肾小球硬化症 IgM肾病 系膜毛细管性肾炎 毛细血管内增生性肾炎 新月体性肾小球肾炎 MCD 总体,病例数,%,4199 2377 918 557 396 314 255 176 86 9278,45.26 25.62 9.89 6.00 4.27 3.38 2.75 1.90 0.93 100.00,北京协和495例IgA肾病患者肾脏累积生存率分析,秦岩,李学旺等. 中国医学科学院学报,2004,26(2):160-163.,蛋白尿,北京协和495例IgA肾病患者肾脏累积生存率分析,秦岩,李学旺等. 中国医学科学院学报,2004,26(2):160-163.,肌酐,血压,病理,肉眼血尿,危险因素：临床指标 2004年DAmico综述：过去20年23篇文献 肾活检时肾功能不全、严重蛋白尿、高血压是临床较可靠的预后指标，随访期间的蛋白尿是更强的预测指标。 2011年乐伟波：1126例 肾活检时UP1g/24h、BP140/90mmHg、eGFR60ml/(min 1.73m2）是肾脏预后的独立危险因素。 TA-P1g/24h者进入终点事件的风险是1g/24h者的9.8倍。 TA-MAP与肾脏长期预后之间也存在极为显著的相关性。,DAmico G. Semin Nephrol, 2004,24(3):179-96. 乐伟波,等. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2011,20(2):101-108,血肌酐升高 严重蛋白尿 高血压 广泛和/或节段性肾小球硬化和/或显著小管间质损伤 肾小球和小管间质损伤高评分 或IV型和V型损伤,DAmico G. American Journal of Kidney Diseases. 2000;36:227-37.,强预测指标,中等预测指标,血管性高血压 显著毛细管外增生,免疫抑制是治疗IgA肾病的基本,Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACE-inhibitors with long-term follow-up in proteinuric IgA nephropathy,Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 36943701,尿蛋白控制情况,28,肾功能具有显著差别,IgAN的几个概念： 临床表现概述和特点 IgAN免疫治疗的循证证据和时机 IgAN免疫治疗的监测（如何保障安全）,北京协和医院回顾性分析 533例肾活检确诊的IgA肾病患者（1989-2010） 按牛津分型标准重新读片，以血肌酐倍增、或估算的eGFR下降50%或进入终末期肾衰竭为终点事件 采用单因素和多因素Cox回归模型分析病理改变与终点事件的相关性。,中国科学院学报，2013，Feb,牛津分型在中国IgA肾病患者中的适用性？,结果：患者肾脏病理改变,病理改变 比例 系膜细胞增生（M1） 65.7% 毛细血管内细胞增生（E1） 46.7% 节段性肾小球硬化（S1） 79.5% 小管萎缩/间质纤维化（T0） 75.4% （T1） 12.6% （T2） 12% 小动脉病变（A0） 52.5% （A1） 30.6% （A2) 16.9% 细胞性或细胞纤维性新月体 45.5%,结果：病理指标与肾脏终点事件的相关性分析,单因素分析：T、A的影响差异有统计学意义 多因素分析：仅T 的影响有统计意义,北京协和研究和牛津研究对比,北京协和医院IgA肾病预后分析,1 中国医学医学科学院学报，2013年第1期；2 Clin J Am Soc Nephrol. Sep 2011. 3 Kidney Int. Sep 2009.,治疗：非硬化小球造成的小管间质浸润,结论 在IgA肾病牛津分型的病理指标中，仅肾小管萎缩/间质纤维化为影响肾脏预后的独立危险因素。,北京协和研究（回顾性）,恰当而安全地使用免疫抑制剂 有可能改善IgA 肾病预后！,1 中国医学医学科学院学报，2013年第1期；2 Clin J Am Soc Nephrol. Sep 2011. 3 Kidney Int. Sep 2009.,IgAN主要治疗方案,Laville M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1947-51.,%Ev.治疗组,0,20,40,60,80,100,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,CS,FO,IS,ACEI,Pettersson,94,Katafuchi,03,Walker,90,0,Bennett,89,Lai,86,Pozzi,99,Praga,03,Ballardie,02,Woo,87,Donadio,94,%Ev.安慰剂组,激素用于IgAN治疗的 临床证据一览,Locatelli F, et al. Nature Clinical Practice Nephrology. 2006;2(1):24-31.,86例IgAN患者，尿蛋白排泄率1-3.5g/d、血肌酐水平133 mol/L，随机分为2组：两组均按需使用利尿剂、抗高血压药、抗血小板药， 不允许使用环孢素、免疫抑制药物和抗炎药 激素治疗组：静脉注射甲基强的松龙1g连续3天，2个月和4个月后重复，隔日口服强的松龙0.5mg/kg体重共6个月 对照组：仅接受支持治疗,RCT：静脉/口服激素治疗 IgAN长期随访,Pozzi C, et al. Lancet 1999; 353: 88387. Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15:157-63.,RCT：静脉/口服激素治疗 IgAN长期随访,Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15:157-63.,随访期间，激素治疗组较对照组蛋白排泄率显著下降,6 5 4 3 2 1 0,基线,6个月,一年,整个随访,安慰剂组,类固醇组,蛋白尿g/24h,随访期间蛋白尿演变,随访5年时，激素治疗组达到主要终点(血肌酐升高50%或100)的患者比例明显低于对照组,RCT：静脉/口服激素治疗 IgAN5年随访,Pozzi C, et al. Lancet 1999; 353: 88387.,肌酐增加50%,类固醇组,安慰剂组,随访(年),存在危险的患者,无终点事件的存活率,肌酐增加100%,RCT：静脉/口服激素治疗 IgAN 10年长期随访,Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15:157-63.,随访10年时，激素治疗组达到主要终点 (血肌酐升高100)的患者比例明显低于对照组,无终点事件的存活率(肌酸酐相比基线加倍),Log等级P=0.0003,是,否,事件,1/43,13/43,治疗,随访（年）,治疗,是,否,激素联合细胞毒药物用于IgAN治疗的临床证据一览,Locatelli F, et al. Nature Clinical Practice Nephrology. 2006;2(1):24-31.,研究（年）,设计研究,药物,治疗时间 随访（月）,病例数,肾脏存活率,Woo et al.(1987)53,Walker et al.(1990)54,Yoshikawa et al.(1999)55,Roccatello et al.(2000)56,Tsuruya et al.(2000)57,Ballardie et al.(2000)58,随机，前瞻性研究,随机，前瞻性研究,随机，前瞻性研究,非随机性研究,回顾性研究,随机，前瞻性研究,Goumenos et al.(2003)59,Tumlin et al.(2003)60,Maes et al.(2003)60,回顾性研究,非随机，前瞻性研究,随机，前瞻性研究,环磷酰胺,环磷酰胺,硫唑瞟呤,环磷酰胺,环磷酰胺,环磷酰胺和硫唑瞟呤,硫唑瞟呤,环磷酰胺,霉酚酸酯,6/36,6/2,24/24,2/60,6/45,24/48,18/46,6/36,36/36,73,52,78,20,45,38,114,24,34,无改变改善,无改变,无改变,改善,改善,改善,改善,改善,无改变,激素联合环磷酰胺治疗的疗效评估,联合治疗明显改善进展性IgAN患者的肾脏生存率 联合治疗明显降低进展性IgAN患者的蛋白尿排泄,38例进展性IgAN患者随机接受强的松龙40mg/d(2年时降至10mg/d)、环磷酰胺1.5mg/kg/d(调整至接近50mg)治疗前3个月，之后硫唑嘌呤治疗至少2年或不接受免疫抑制药物治疗，随访6年,Ballardie FW, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13(1):142-8,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0,12,24,36,48,60,72,月,退出试验,组,治疗,安慰剂,累积肾脏存活率,存在危险人群数,活率,安慰剂,治疗组,安慰剂组,开始试验（月）,蛋白尿g/24h,IgAN病情活动表现,临床指标： 进行性加重的血尿、蛋白尿、血压增高、肾功能减退 实验室指标： 尿IL-6增多与系膜细胞增殖、小管间质损害密切相关 尿足细胞、尿CD44、尿细胞因子如TGF-1、Col-IV等动态变化与IgAN病情活动的关系正在研究中,在IgAN治疗中尽早、正确识别急性活动性病变 对于及时控制疾病进展十分重要,IgAN病情活动表现,病理指标： 判断IgAN病情活动的金指标 系膜细胞增生 毛细血管内增生、细胞性新月体 毛细血管袢纤维素样坏死 间质炎性细胞浸润、水肿 足细胞脱落、缺失等,活检与重复活检,IgA肾病治疗方案（ACEI）,肾功能正常,尿蛋白1g/d,尿蛋白 1-3.5g/d,尿蛋白3.5g/d,IgAN II,IgAN III,IgAN II,IgAN III,IgAN II,IgAN III,观察,ACEI,治蛋白： T2或 少量激素,蛋白和病理 半量激素 免疫抑制剂,治蛋白 足量激素,蛋白和病理 足量激素 免疫抑制剂,IgAN IV,？！,小管间质,免疫抑制剂重要,CTX，不可替代的首选，累积量重要 6-8-12克 口服：100mg/天 静脉：0.4-0.6 IV1-2周 监测血WBC总计数和分类， 趋势重要，必要时停用2周 MMF antimetabolites and inhibit purine metabolism,可选免疫抑制剂,神经钙调素抑制剂 calcineurin inhibitor 环孢霉素A Cyclosporine FK506 tacrolimus 雷公藤 羟氯奎 依木兰,血尿型,隐匿性肾炎型,慢性肾炎型,恶性高血压,IgAN 分型 I II III IV V,肾病综合症,急进性肾炎,AIN SLE,剩 余 的,IgAN的几个概念： 临床表现概