课件：肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学.pptx

肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学 Onco-cardiology and Cardio-oncology,江苏省人民医院 肿瘤科 黄 香,肿瘤幸存者的心脏毒性,冠心病,瓣膜病,心律失常,心衰（6-15倍）,在肿瘤幸存者的长期随访中，心血管并发症的发生率远高于对照组,Armstrong GT, Oeffiger KC, Chen Y et al. J. Clin. Oncol. 31(29), 36733680 (2013),肿瘤细胞死亡,心血管疾病,肿瘤治疗 化疗 放疗 靶向治疗 免疫治疗,血管毒性 高血压 血栓形成 外周血管疾病,心脏毒性 左心功能不全 心脏衰竭 心律失常 心肌炎 心包疾病,肿瘤所致心脏病变 心脏转移 恶液质所致心脏淀粉样变性 类癌心脏病,心脏肿瘤 黏液瘤 脂肪瘤 横纹肌瘤 肉瘤 原发性淋巴瘤,发生肿瘤和心血管疾病,共同危险因素 遗传易感性、肥胖、吸烟、高脂血症、 糖尿病、久坐、老年,预防和治疗 A:Accessment; Aspirin; ACEI B:blood-pressure conctrol; Beta-blocker C: Cholesterol lowering, Cigarette cessation D: Diet; Dose of chemotherapy; Diabetes management E: Exercise; Echocardiography,肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学,内容提要,肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义 可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物 心脏毒性的监测 心脏毒性的管理,常见心脏不良事件,常见心脏不良事件,抗肿瘤药物心脏毒性定义,抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗后，药物对患者心肌和/或心电传导系统产生毒性作用，从而引起的心脏病变。 具有以下一项或多项特征： LVEF 降低的心肌病， 整体功能降低或室间隔运动显著下降; 有充血性心力衰竭相关症状; 充血性心力衰竭相关体征，如第3心音奔马律、心动过速等; LVEF 较基线值降低至少 5% 至绝对值55%， 伴有充血性心力衰竭症状或体征; 或 LVEF 降低至少 10%至绝对值55%， 不伴随症状或体征。,辅助化疗常用方案（1/3）,辅助化疗常用方案（2/3）,辅助化疗常用方案（3/3）,复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案,复发或转移性乳腺癌常用的联合化疗方案,常用化疗药物心脏毒性的表现和机制,蒽环类 剂量依赖性 、 进展性 、 不可逆性 临床表现： 急性：主要表现为心脏节律失常，患者心电图的变化有非特异性的ST 段抬高、T 波异常或 Q-T 间期延长等，患者心功能表现为左心室射血分数(LVEF)降低及舒张末期压力增大。 慢性：常发生在化疗结束 1 年内，临床最为常见，主要表现为左心室功能障碍。 迟发性：常在化疗 1 年后或数年后发生，主要表现是由于心肌纤维数量减少，肌浆网结构异常引起扩张型心肌病、充血性心力衰竭等。,机制： 蒽环类药物与铁离子反应生成活性氧自由基，增加氧化应激，导致DNA、 蛋白及脂质的损害 导致心肌细胞的钙超载 导致心肌细胞线粒体损伤 导致心肌细胞凋亡,Vejpongsa, P. and E. T. Yeh (2014). J Am Coll Cardiol 64(9): 938-945.,曲妥珠单抗 全球第一个临床使用的针对 ErbB2受体的人源化单克隆抗体 曲妥珠单抗心脏毒性与其剂量不相关，有可逆性。可在治疗中止以后恢复，而再次治疗时可产生耐受。 主要表现为无症状性LVEF下降及慢性心力衰竭。,ERBB2蛋白存在于心肌细胞上，调控着心脏对于应激的反应。ERBB4与ERBB2蛋白发生交联二聚体化，抑制其下游信号传导通路，可导致心肌细胞凋亡,Cote, G. M., et al. (2012). N Engl J Med 367(22): 2150-2153.,内容提要,肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义 可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物 心脏毒性的监测 心脏毒性的管理,超声心动图,优点： 简单经济 可评估LVEF、瓣膜和心包 无射线和造影剂暴露 缺点： 观察者误差 晚期心脏结构不可逆改变,其他影像学检查,筛查 什么样的病人可能出现心脏毒性？,诊断 早期发现和监测心脏毒性,干预 何时给予预防和治疗？,判断预后 什么样的病人可能出现不良预后？,精准 诊疗,生物标志物,心肌肌钙蛋白 （cardiac troponin， cTn）,特异性分布于心肌细胞中，心肌损伤后释放入血，4h后开始升高，持续 714d。 接受高剂量化学药物治疗后 72h内可出现cTn升高而不伴随明显的临床症状。,Cardinale, D., et al. (2004). Circulation 109(22): 2749-2754.,cTnI 可以作为预测化疗后心脏事件发生的标志物。 cTnI 阳性提示化疗可能导致心脏毒性损伤（敏感性为84%） cTnI持续阴性提示心脏毒性损伤可能性极低（敏感性为99%）,Cardinale, D., et al. (2004). Circulation 109(22): 2749-2754.,曲妥珠单抗诱导性心脏毒性 (TIC)定义： LVEF 降幅 10%或 LVEF 50%),治疗期间每3月复查,发生TIC,停止曲妥珠单抗治疗,给予依那普利+卡维地洛治疗,心衰治疗期间前3月每月复查,Cardinale, D., et al. (2010). J Clin Oncol 28(25): 3910-3916.,接受曲妥珠单抗治疗的 251 例乳腺癌患者中，心脏毒性 (TIC， LVEF 降幅 10%或 LVEF 50%) 发生率为 17% ；其中62% 伴有cTnI升高； 与cTnI阴性相比，cTnI阳性（ 0. 08 ng /ml ）患者TIC发生率更高（62% vs 5%， p50%）。没有恢复的病人均伴有TnI升高。 cTnI阳性是TIC和LVEF不能恢复的唯一独立预测因子（HR=22.9; 95% CI, 11.6 to 45.5; P 001和(HR,=2.88; 95% CI,1.78 to 4.65; P 001),Cardinale, D., et al. (2010). J Clin Oncol 28(25): 3910-3916.,B 型脑钠肽(BNP)与 N-端脑钠肽前体(NT-proBNP),心室肌细胞合成的 BNP 前体(proBNP) 经酶切生成氨基末端-proBNP(NT-proBNP) 和 BNP， 并释放入血 。心力衰竭时，心室体积增大或压力增加促使心肌细胞分泌大量 BNP 和 NT-proBNP， 其血清水平与 LVEF 及心力衰竭程度有一定的相关性 。,119名接受蒽环类治疗的病人中，11名（10.1%）在1年随访期内出现心脏事件； 在发生心脏事件的病人中，每周期蒽环类治疗前和治疗后24小时内BNP水平明显高于无心脏事件病人； 所有发生心脏事件的病人在心脏事件发生前至少出现过1次BNP100pg/ml； BNP可作为蒽环类药物心脏毒性的早期预测指标,BNP level,BNP level,Lenihan, D. J., et al. (2016). J Card Fail 22(6): 433-438.,100名接受蒽环类治疗的病人中，平均BNP水平在治疗过程和1年随访期中没有明显变化； 13名化疗一周期后出现BNP暂时性升高的病人没有发生心脏功能障碍； 不支持BNP作为监测蒽环类药物心脏毒性的标志物。,NT-proBNP没有预测作用。,Dodos, F., et al. (2008). Clin Res Cardiol 97(5): 318-326. Ky, B., et al. (2014). J Am Coll Cardiol 63(8): 809-816.,对78 例接受阿霉素和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者进行标志物检测 化疗后髓过氧化物酶( myeloperoxidase， MPO) 水平变化对心脏毒性损伤有重要的预测作用。 TnI 和 MPO 联合检测能提高心脏毒性损伤风险评估的准确性 。,其他新兴生物标志物,Ky, B., et al. (2014). J Am Coll Cardiol 63(8): 809-816.,内容提要,肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义 可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物 心脏毒性的监测 心脏毒性的管理,治疗前,心脏危险因素,抗肿瘤药物危险因素,基线评估,影像学：超声心动图 生物标志物：cTn，BNP,低风险,中高风险,开始化疗,进一步评估,预防和干预,调整化疗方案？,危险因素评估,药物预防,右丙亚胺 双内酰亚胺类化合物，是一种 生物活化铁螯合剂，能络合与蒽环类药结合的铁，去除蒽环铁鳌合物中的三价铁离子，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性。 适用于转移性肿瘤患者使用高剂量蒽环类药物（300mg/m2的阿霉素或540mg/m2的表阿霉素）,537例接受包含累积剂量高达360mg/m2阿霉素的抗肿瘤化疗方案的ALL或NHL儿童。 联合化疗方案不降低抗肿瘤疗效，不增加毒副反应的发生率，不增加包含阿霉素的化疗方案相关的继发肿瘤的发生率。 右丙亚胺具有心脏保护作用。,左心室缩短分数,左心室壁厚度,左心室厚度面积比,无事件生存率,继发肿瘤累积发生率,Asselin, B. L., et al. (2016). J Clin Oncol 34(8): 854-862.,DOX+DRZ,DOX,ACEI/ARB,治疗组LVEF 均正常， 无干预组约 43%的患者 LVEF 降幅超过 10%。 1年随访期中治疗组cTnI升高的比例低于同期的对照组。 早期使用依那普利干预高风险人群有助于预防心脏毒性损伤。,Cardinale, D., et al. (2006). Circulation 114(23): 2474-2481.,cTnI （化疗结束后1月）,Cardinale, D., et al. (2010). J Am Coll Cardiol 55(3): 213-220.,从AC治疗结束到开始心衰治疗的间隔时间越长，治疗反应率越低。 完全反应组心脏事件发生率较部分反应组和无反应组明显降低。 在接受AC治疗后出现心脏毒性的病人中，尽早开始心衰治疗可恢复LVEF和减少心脏事件发生的几率。,Cardinale, D., et al. (2010). J Am Coll Cardiol 55(3): 213-220.,治疗中,调整化疗方案？,低风险,中高风险 TnI(+) LVEF下降或出现心衰症状/体征,治疗结束后进行超声心动图检查,如无症状可不再进一步检查,每半年复查超声心动图、BNP,蒽环类赫赛汀放疗,赫赛汀/其他药物,每半年复查超声心动图、BNP,治疗结束后进行超声心动