课件：常用降糖药物.ppt

1,常用降糖药物,2,DM药物分类,降血糖药： 胰岛素促泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰岛素 抗高血糖药物： 双胍类：二甲双胍 噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制剂：拜唐苹,3,降糖药物的作用机制,4,双胍类口服降糖药,主要包括苯乙双胍和二甲双胍 目前苯乙双胍已经停用-因乳酸酸中毒,5,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍类作用机制,6,二甲双胍：作用特点,增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用 抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖 增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢 改善周围组织胰岛素与受体的结合和受体后的作用，改善胰岛素抵抗,7,主要降低空腹高血糖 双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10% 可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇 可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关 单独应用，不会引起低血糖,二甲双胍：作用效果,8,双胍类：适用范围,肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选药物,9,双胍类：不良反应,乳酸酸中毒 消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等 肝、肾功能损害 加重酮症酸中毒 体重过度减轻,10,二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒,CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038. 医学综述2005年第11卷第3期 249-251.,丙酮酸,乳酸,无氧酵解,有氧,细胞质,线粒体,糖酵解,肾功能不全,心衰及严重心肺疾病,严重感染和手术,低血压和缺氧,酗酒,葡萄糖,H2OCO2,二甲双胍,11,准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1,格华止产品说明书（英文）,血管内造影前后48小时 暂停服用二甲双胍,血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等 血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等,12,双胍类：禁忌（或慎用）,1型DM 糖尿病并发急性、慢性并发症 肝肾功能损害者（老年病人） 慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者 心力衰竭、心肌梗死或缺氧者 双胍类过敏者 严重消化道症状者 血管内造影前后48小时暂停服用,13,噻唑烷二酮类（TZD）口服降糖药,PPAR- 激动剂 （peroxisome proliferator activated receptor- ） 过氧化物酶增殖激活受体,14,Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制,15,作用特点,通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周） 对空腹和餐后血糖都有影响 单独应用，不易引起低血糖,16,适用范围和常用药物,在超重/肥胖2型糖尿病患者作为一线药物 目前临床上应用的TZD药物 罗格列酮 吡格列酮,17,禁忌及副反应,肝毒性，禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的病人 可引起体液潴留、体重增加、诱发和加重心衰、可能引起眼底黄斑水肿 不用于水肿的患者 不用于心功能不全患者 不用于1型糖尿病,18,TZD的不良反应水钠潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,水肿和体重增加 加重心衰风险,水肿患者慎用 心衰NYHA分级和级密切监测 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHA、级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,19,心血管死亡风险,心梗风险,罗格列酮（文迪雅）,P=0.03,P=0.06,荟萃分析： 42项RCT n=27790 用药时间不少于24周 各组治疗时间相近,罗格列酮与心血管风险,Nissen SE. N Engl J Med. 2007.5.21 Public online.,20,RECORD中期结果,Presentation on ADA 2007 ，67th Annual Scientific Sessions,21,罗格列酮心血管禁忌,Eur Heart J 2007;28:88-136. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,心功能NYHA3、4级心衰禁用1,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰及其他心血管疾病慎用2,2007年ADA糖尿病指南,22,促进胰岛细胞分泌胰岛素的药物,磺脲类 非磺脲类,23,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制,24,-细胞刺激反应偶联,25,目前临床上应用的磺脲类药物,第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁) 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁） 格列齐特（达美康） 格列喹酮（糖适平) 新一代：格列美脲（亚莫利）,26,磺脲类药物的临床应用,非肥胖的2型糖尿病病人伴胰岛素分泌低下者的传统一线用药 其他降糖药物不能满意控制血糖的患者的合并用药 单用无效或继发失效时可加用双胍、糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮、胰岛素,27,磺脲类药物禁忌（慎用）,1型糖尿病患者 胰岛功能低下 伴有糖尿病严重并发症者 严重感染及各种应激因素存在时 肝肾功能不好者（老年多病） 有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者 磺脲类过敏者；肥胖者,28,低血糖 体重增加 消化道反应、皮肤过敏 其他方面（胆汁淤积、白细胞、血小板减少、再障、溶贫） 对磺胺过敏者，不宜用 继发失效,磺脲类药物的副反应,29,非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理,作用机制：关闭KATP通道 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著,30,目前临床上应用的 非磺脲类胰岛素促泌剂,苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈,31,非磺脲类胰岛素促泌剂副作用,低血糖 视觉异常 胃肠道反应 肝酶升高 过敏反应,32,胰岛素促泌剂与缺血预适应,心肌、血管平滑肌细胞上存在ATP 敏感钾通道SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管 胰岛B细胞上也存在ATP 敏感钾通道-SUR1 胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭 不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同,33,胰岛素,34,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、钾离子、镁离子进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,35,胰岛素的种类,按来源分 动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物,按作用时间分 短效胰岛素:R-I,R 中效胰岛素:NPH,N 预混胰岛素:30R,50R 长效胰岛素:PZI,来得时,36,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,口服药无效者 明显消瘦难以分型者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素,37,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础 从小剂量开始 剂量个体化 监测血糖，防治低血糖反应,38,胰岛素初始剂量的确定与分配,一般从每日1824u开始 三餐前剂量分配 早餐前晚餐前午餐前 睡前NPH起始剂量48u或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）10 睡前剂量占全日总剂量20%以内，一般不超过20u 开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小 根据具体病情估计，做到个体化,39,胰岛素治疗方案的调整（一）,主要依据血糖监测 一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点 监测频率：1/日-2/周-1/周-1/2周-1/月 调整频率：酌情2/周-1/周-1/2周-1/月,40,胰岛素治疗方案的调整（二）,调整幅度： 每次调整2-6u，全日调整20u 减量幅度增量幅度 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量 全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u,41,胰岛素的副作用,低血糖（用量大、未进食、运动） 表现为：心悸、多汗、手抖、饥饿感、昏迷 水肿（4-6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人体重增加 皮下脂肪萎缩或肥大 过敏 胰岛素耐药,42,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,加用拜唐苹延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用,43,糖苷酶抑制剂,抑制小肠-糖苷酶活性：阿卡波糖（拜唐苹 ） 抑制-淀粉酶与双糖水解酶：伏格列波糖（倍欣 ）,44,糖苷酶抑制剂：作用机制,45,-糖苷酶在多糖到单糖 的消化过程中是关键,46,阿卡波糖：极少吸收入血,仅12的活性制剂经肠道吸收入血 几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小 轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量 与其他药物的相互作用较少,47,阿卡波糖：作用特点,有效、全面的降糖作用 最佳的餐后血糖控制 改善HbA1C值、空腹血糖值 良好的安全性、耐受性，禁忌症少 无低血糖发生 胃肠道不适随治疗的持续而消失 可以单独使用，也可联合其他药物应用 不增加体重,48,阿卡波糖：适应症,配合饮食控制，用于： IGT人群（拜唐苹：唯一的IGT用药） 2型糖尿病 配合胰岛素治疗，用于： 1型糖尿病,药物临床信息参考2004 四川科学技术出版社,49,阿卡波糖：注意事项,在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应 原因：拜唐苹可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢,50,饮食结构以碳水化合物为主,中国人饮食结构特点,51,中国城市居民碳水化合物供能占47%,2002年中国居民营养调查,52,我国饮食结构与其他国家比较,与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高,zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30,53,中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂,1998年北京协和医院进口临床验证,54,拜唐苹 中国人降糖方案的基础用药,适合华人饮食结构, 以及华人餐后血糖升高为主的特点 拜唐苹目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药 由于拜唐苹特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用 无继发失效，可全程应用 克服低血糖，提高达标率,55,拜唐苹上市后监测随访5年,Data on file Bayer healthcare Ltd ,2003,中国上市10年来无相关严重不良反应记录,56,*,p0.05,8.4,6.8,HbA1c,治疗前,治疗后,6个月,拜唐苹尤其适合中国人,摄入碳水化合物热卡/总热卡50%患者疗效最好 HbA1c 降低1.5-2%,Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646,57,拜唐苹降低餐后血糖， 延缓动脉粥样硬化进展,改善内皮功能 降低颈动脉内中膜厚度（IMT） 降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参与炎症反应） 降低IGT人群的血清hs-CRP水平 降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物纤溶酶原和血栓素的水平 降低IGT人群的PAI-1水平,CRP: C反应蛋白, NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血浆酶原催化剂抑制剂 1,58,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20,* 与2型糖尿病安慰剂试验餐组相比，P0.01,正常对照：安慰剂试验餐,2型糖尿病：安慰剂试验餐,2型糖尿病：拜唐苹试验餐,拜唐苹改善血管内皮功能,59,拜唐苹延缓IGT人群 颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展,Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378,60,治疗3月后,治疗前,p0.05,0,1,2,3,4,纤溶酶原水平 (g/L),饮食组n=20,拜唐苹组n=20,Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005.,拜唐苹降低IGT人群纤溶酶原水平,61,拜唐苹降低糖尿病患者血栓素水平,Ceriello A, et al. Diabetologia 1996;39:46973.,62,拜唐苹降低IGT人群PAI-1水平,Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005.,63,Lu JM, et al. Chin J Endocrinol Metab 2003;19:2546. Wang XL, et al. EASD 2003 abstract 1634.,拜唐苹降低IGT人群血清hs-CRP水平,64,Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638,0,-50,-100,-150,P=0.045,初访,再访,再访,初访,安慰剂,拜唐苹,餐后NFkB活性变化(%)*,拜唐苹降低IGT人群NF-kB活性,*餐后改变量与餐前比较，餐前定为100%,65,H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998),13 项临床研究的Meta分析,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,0.9%,54mg/dl （3mmol/L）,24mg/dl （1.33mmol/L）,拜唐苹： 有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA1c,66,91% p=0.0226,心肌梗死,49% p=0.0326,任一心血管事件,66,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.,44% p=0.51,脑血管事件/卒中,