课件：大肠癌的治疗进展.ppt

大肠癌的治疗进展2005,复旦大学肿瘤医院 蔡三军教授,Cancer Hospital Fudan Uni. Clinical Building,人群（流行病学） 病因 发病 肿瘤患者 诊断 治疗 随访 组织 细胞 （病理学） 亚细胞 分子生物学,肿瘤患者,中国卫生环境的变化,生活方式和饮食习惯的改变 人们平均寿命的延长 医学科学的发展 医疗设备的改善,中国疾病发病趋势,疾病谱的改变 肿瘤谱的改变 肿瘤类型谱的改变,因应变化对策,改变医院科室设置 医院 改变科研选题和投资方向 改变医生 床位设置 医生 改变学习和研究重点 改变临床思维重点,(1)大肠癌的流行病学,世界第三位的恶性肿瘤 发达国家第二位的恶性肿瘤 中国第四位的恶性肿瘤 上海市第二位的恶性肿瘤(2003),结直肠癌流行病学,世界新发大肠癌病例：700000例 世界每年大肠癌死亡病例：500000例 外科是75%大肠癌患者的首选治疗,上海市区常见恶性肿瘤变化趋势,年份 肺 胃 肝 大肠 乳腺 食道 - 1986 3004 3062 1858 1546 1041 902 1990 3741 3446 1871 2028 982 889 1993 3504 2902 1675 2048 1271 737 1996 3418 2723 1648 2222 1418 692 1999 3816 2740 1730 2611 1633 637,中国大肠癌的流行病学特点(80s),发病年龄提前(平均年龄45岁） 低位大肠癌发病率高（直肠癌75%） 合并血吸虫常见 恶性程度高类型肠癌比例高 合并肝转移相对较少,中国大肠癌的变化趋势（21C）,发病年龄上升（上海市61岁） 发病部位上升（上海市结肠癌61%） 合并血吸虫少见 肿瘤类型变化 合并肝转移常见,大肠癌的变化趋势,经济发展 生活方式改变 饮食结构改变 大肠癌发病率升高 大肠癌发生部位升高 中高分化腺癌比例升高 大肠癌合并肝转移增加 大肠癌的治疗效果改善,(2)AJCC Staging Guidelines for CRC,AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. v.1.2004. Image adapted from /pregen26/professionals/about_hnpcc/_index.htm#: Accessed 1/16/04.,Hamilton and Grem. Current Cancer Therapeutics (3rd ed.) 1998,结肠癌初次诊断时分期,I期: 15%,II期: 2030%,III期: 3040%,IV期: 2025%,(3)结直肠癌AJCC分期治疗效果,Macdonald JS. CA Cancer J Clin 1999; 49:202-219,III期结直肠癌修正的TNM分期疗效 (n=50,042),59.8%,42.0%,27.3%,0,10,20,30,40,50,60,70,IIIA,IIIB,IIIC,淋巴结阳性亚组,5年生存率 (%),p0.0001,IIIA: T1/2, N1,IIIB: T3/4, N1,IIIC: 任何T, N2,Greene et al. Ann Surg 2002; 236: 416-21,(4)常见肿瘤遗传相关性,乳腺癌患者的一级女性亲属患乳腺癌的机会是一般群体的2-3倍 胃癌的一级亲属胃癌发生率比对照组高34倍 肺癌一级亲属吸烟者比无亲属/吸烟者/亲属/不吸烟者高10倍 大肠癌患者一级亲属患大肠癌高于普通人群 3倍,大肠癌家族史,10-15%的大肠癌患者有家族史 有大肠癌家族史者CF腺瘤检出率 21-40% 英国Lovett报道： 普通 人群大肠癌发病率：1/50 一个一级亲患大肠癌危险性升至1/17 一个一级/二级亲患CRC危险性升至1/12 一个一级亲在45岁前患CRC危险性升至1/10 二个一级亲患CRC危险性升至1/6,遗传相关大肠肿瘤,家族性腺瘤病(0.5-1%) 遗传性非腺瘤病性大肠癌(5-10%) 其他遗传性大肠癌(P-J综合症等) 大肠癌的家族聚集现象,家族性腺瘤病的临床特点,常染色体显性遗传性疾病 新生儿1/10000发病率 第5号染色体APC基因突变引起 出现大肠息肉年龄为16岁 所有患者35岁时均表现为腺瘤病 大肠腺瘤终生癌变率为100%,家族性腺瘤病的大肠外病变,50-100%合并胃底多发错构瘤性息肉几乎不癌变 90%的FAP患十二指肠腺瘤，10%癌变，大多发生在壶腹周围，50%于十二指肠乳头 可合并其他小肠腺瘤，癌变很少,FAP的临床处理,手术治疗： 全大肠切除 次全大肠切除 注 意 ： 十二指肠镜检 药物治疗： 舒林酸 西乐保,遗传性非腺瘤性结直肠癌,诊断标准（Amsterdam标准） 1）同一家族有3例大肠癌发病， 其中一人是另二人的一级亲。 2）至少连续二代发病 3）其中一人发病年龄小于50岁,不同诊断标准差别,连续调查392例大肠癌病例结果： Amsterdam 诊断标准 10例（2.6%) HNPCC 改良标准 10例 (2.6%) 日本HNPCC诊断标准 24例 (6.3%) 复旦推荐标准（加胃癌、肝癌）34例（8.7%),HNPCC的临床特点,常染色体显性遗传性疾病 外显率为80-90% 发病年龄轻 右半结肠癌常见(60%) 同时和异时多原发大肠癌多见 对一些化疗药耐药,HNPCC的病理特点,低分化癌多 粘液腺癌多见 Crohn”s病样淋巴反应多见 肿瘤病期早 肿瘤预后较好,HNPCC的治疗,外科治疗：大肠癌根治术 次全大肠切除 化学治疗：大多化疗药物不敏感 乐沙定、CPT-11敏感,(5)大肠癌分类,临床分类|基因分类 APC基因途径CRC MMR基因途径CRC - 遗传性大肠癌 FAP (0.5-1%) HNPCC(5-10%) - 散发性大肠癌 APC-SCRC(75-85%) MMR-SCRC(10-15%) -,(6)肿瘤的术前诊断,定位诊断： 解剖部位 相邻关系 远处转移 定性诊断： 是不是肿瘤 是不是恶性肿瘤 恶性肿瘤的类型 定量诊断： 肿瘤的大小 肿瘤的重量 定期诊断： 治疗前分期,(7)大肠癌合并糖尿病,年上海市黄浦区糖尿病患病率 上海肿瘤医院胃癌患者糖尿病检出率. 上海肿瘤医院大肠癌患者糖尿病检出率7.2% P值 0.025,糖尿病的围手术期控制,胰岛素控制血糖 血糖的动态检测 糖耐量异常的胰岛素应用 糖尿病人的血糖控制(8.3-11mmol/L) 应激期结束的调整 抗感染与营养支持,糖尿病的检测,糖尿病史发现 14.3% 空腹血糖检测(6.9mmol/L） 37.1% 餐后二小时血糖(8.3mmol/L) 100% 糖耐量实验 糖尿病（三点异常） 糖代谢异常(一、二点异常),(8)多原发大肠肿瘤,同时多原发大肠癌3-7% 异时多原发大肠癌5-8% 大肠癌同时合并腺瘤8.3-25.6% 大肠癌异时发生腺瘤26% 大肠同时多原发腺瘤20-50% 大肠异时多原发腺瘤30%,多原发大肠肿瘤临床意义,诊断准确 钡灌肠检查 纤维结肠镜 乙结镜检查 处理合理 根治术+根治术 扩大根治术 次全切除 根治术+局切 密切随访 发病率、间隔、长期,(9)大肠腺瘤,80%大肠癌是由大肠腺瘤癌变引起的 大肠息肉分为腺瘤性和非腺瘤性两类 腺瘤性息肉占70-80% 腺瘤分为：绒毛状、混合型、管状三型 管状70%；混合20%；绒毛状10%。,大肠癌病理诊断概念的变化,- 低级别上皮内瘤 高级别上皮内瘤 - 轻度不典型增生 高度不典型增生 中度不典型增生 原位癌,术前大肠腺瘤癌变的术后分析,148/643大肠癌术前诊断为腺瘤癌变 27/144肿瘤侵犯粘膜层（18.8%） 45/144肿瘤侵犯肌层（31.2%） 72/144肿瘤侵犯浆膜层（50%） 43/144发现有淋巴结转移（30.7%） 18/144发现有血道或种植转移（12.5%） *腺瘤癌变不是早期癌、低恶度癌*,术前大肠腺瘤的术后分析,分析本院术前诊断腺瘤51例病理结果癌变 侵犯粘膜层及下层 12/51 （23.5%） 侵犯肌层 11/51 （21.6%） 侵犯浆膜层 28/51 （54.9%） 淋巴结转移 10/51 （19.6%） 血道或种植转移 7/51 （13.7%）,直肠癌的局部切除,部分早期中低位直肠癌可以进行局部切除 主要用于牵涉保肛直肠癌 病变仅涉及粘膜和粘膜下层,未侵及肌层 病变的确定需要整个肿瘤切除后的病理 能否局部切除要根据肿瘤大小,类型,生长方式等 注意: 避免病理报告是癌就进行大手术 避免不合适的局部切除,直肠腺瘤癌变的处理,管状腺瘤癌变限于粘膜下层；4%LN-M，如无切缘近/血管淋巴管侵犯/高度恶性，可做小手术。 绒毛状腺瘤癌变局限于粘膜下层：29-44%LN-M，需根治性手术。 混合型有蒂同管状腺瘤；广基的同绒毛状腺瘤,2005NCCN肿瘤临床实践指南 直肠癌经肛切除标准：,肿瘤小于肠管周径30% 肿瘤直径小于3厘米 切缘满意（大于3毫米） 肿瘤未固定，可推动 肿瘤在距肛缘8厘米以内 T1或T2肿瘤（在T2使用时需注意，较高的复发率） 破碎的腺瘤合并癌或不确定的病理学诊断（如果局部切除 证实浸润性癌，需进行根治手术) 无血管淋巴管、周围神经侵犯 中、高分化肿瘤 术前影像学检查未见淋巴结肿大,解读病理报告决定治疗方案,病理不是癌，不能说不是癌（局部不能代表整体） 病理是癌，临床是癌，但不能反映病期（不能代表范围） 临床怀疑是癌需要反复活检直至确诊 -不能保肛直肠癌 临床发现结肠肿瘤或可保肛直肠肿瘤 -不必需要病理确诊 决定保肛的直肠癌需要整个肿瘤切除后的病理诊断 大肠癌的局部切除适用与需要保肛的直肠癌 可以保肛的直肠癌或结肠癌不考虑局部切除,(10)治愈性切除和姑息性切除,治愈性切除是手术的目标，其标准是切除 目前切除的满意度用Residual Classfication表示 是否存在残存肿瘤无法估价 无残存肿瘤 显微镜下肿瘤残存 肉眼肿瘤残存,姑息性切除的原因,肿瘤巨大外侵无法治愈性切除 切除方法或技术不当 前者可以通过术前新辅助治疗增加R0切除 后者是可以通过提高技术来避免的,姑息性切除的注意点,避免混淆根治性和姑息性切除治疗方案统计错误 在姑息性切除时慎重考虑保肛减少复发产生梗阻 术前考虑切除困难者术前放化疗提高切除比率 明确姑息性切除积极术后治疗减少术后复发,(11)直肠概念的改变,概念: 自肛缘(perianal skin)内窥镜测量 向上的12CM长的一段大肠 依据: 解剖 特点: 12CM以上的直肠有系膜更像结肠 生物学特点: 12CM以上直肠癌的转移规律像结肠 治疗学特点: 12CM以下直肠无系膜是固定的适合放疗,（12）直肠癌治疗的难点,肛门功能的保留 膀胱和性功能的损伤 较高的局部复发率,肛门功能保留相关因素,肿瘤位置决定足够下切缘易于吻合 患者性别骨盆类型决定手术及吻合难易 肿瘤所需下切缘距离选择合理下切缘 肿瘤的大小类型恶性程度决定下切缘距离切除满意度 患者的肥胖程度决定手术和吻合的困难程度 医生的手术技能技巧决定手术的根治和重建能力 合适的手术器械简化操作暴露充分简化重建,膀胱和性功能损害,与手术损害支配膀胱和性的植物神经系统有关主要是腹下神经和盆神经丛 手术致排尿功能障碍： 男性勃起障碍： 丧失射精功能：,直肠癌术后复发的相关因素,肿瘤因素： 肿瘤大小、 生长方式、 恶性程度 治疗因素： 非手术： 术前放化疗 术后放化疗 手 术： 肿瘤下切缘 侧方清扫 全系膜切除 无瘤技术,(13)直肠肿瘤的切缘,肿瘤是立体的 上切缘距离临床很少注意 下切缘距离临床很注意但未统一 肿瘤环行切缘临床开始注意很重要,(A)肿瘤切除的下切缘,andley最早提出肿瘤下切缘需超过CM 50s Goligher研究肿瘤远端侵犯极少超过CM illiam等认为CM以上即可达到安全切缘标准 日本大肠癌研究会推荐癌远端切缘为CM 中国大肠癌专业委员会建议癌远端切除为 极少数作者建议下切端即可,肿瘤下切缘的判定,手术时肿瘤下缘的判定误差- 肿瘤下切缘距离的测量张力误差 标本切下时的收缩收缩 手术结束时的收缩收缩 标本固定后的收缩收缩左右,临床肿瘤下切端距离的选择,准确判断肿瘤下切缘及测量下切端距离 不同的肿瘤类型采用不同的下切端距离 肿瘤较小分化好有蒂内生 肿瘤较大分化差广基浸润 在可能的情况下：确保下切缘可靠 根治性切除第一 提高保肛机率保肛质量,(B)直肠肿瘤的,直肠肿瘤的环行切缘概念 （circumferential (radial) Margin是指包绕受到肿瘤最深浸润处肠壁周围组织切缘 NCCGT研究显示：CRM 1cm LRR 3% DUTCH研究显示： CRM 2mm LRR 6% CRM 2mm LRR16% CRM 1mm LRR38%,(14)直肠的全系膜概念,传统的直肠解剖概念是没有系膜的 1978 年英国学者 Heald提出直肠系膜概念 直肠系膜是由脏层腹膜包绕的半月形潜在系膜结构 临床上全系膜切除： 切除直肠系膜达提肛肌水平-狭义 切除直肠系膜到肿瘤下方CM -广义,Nagtegaal病理全系膜切除评估标准,不完整的切除 部分直肠系膜缺陷达肠壁肌层 大标本横切面显示：周缘不规则 小块的不完整系膜 近完整的切除 系膜表面不规则缺陷未达肌层 除了远端的提肛肌无区域见到肌层 中等块的不完整系膜 完整的切除 完整的直肠系膜，表面光滑 系膜表面仅有小的不规则 没有表面缺陷超过 大标本横切面，环行外缘是光滑的,直肠癌全系膜切除的争论,直肠全系膜切除是概念提出不是新内涵 电刀直视下锐性分离是肿瘤外科的基本技术 全系膜切除后的吻合易发生吻合口瘘 全系膜切除增加保肛机会不符合逻辑 TME切除改善局部复发尚需循证医学证实 TME的提出对指导直肠手术规范有帮助,(15)直肠癌的淋巴结清扫,上方淋巴结清扫 侧方淋巴结清扫 下方淋巴结清扫,(A)直肠癌手术的侧方淋巴清扫,腹膜反折以下直肠癌可以发生侧方淋巴转移 文献报道侧方淋巴结转移率为1-23.9% 欧美报道侧方淋巴结转移率为12% 中国董新舒报道-9.6%,日本的常规侧方淋巴清扫,日本东京癌症研究所为代表对腹膜反折以下直肠癌常规进行侧方淋巴清扫 清扫:肠系膜下动脉以下的腹主动脉-腔静脉-髂血管周围闭孔周围淋巴结 清扫阳性率达:12-23.9% 五年生存率提高5-12%,欧美多数学者观点,侧方清扫阳性率低,多小于10% 手术时间长.风险大.费用高.并发症多 生存率改变不大 (分期位移) 无前瞻性随机分组研究,多为回顾性,作者观点,常规侧方清扫价值不大 在有侧方淋巴结肿大者需进行清扫 是否采用前哨淋巴结检测技术指导,(15)右半结肠切除的改进,右半结肠切除： 传统法 肿瘤根治法 肿瘤根治改良法,右半结肠改良根治切除法,大网膜切除 沿肠系膜上血管切除 胰头和钩突区的清扫 自内向外的切除 肾周脂肪切除（肝区） 腹膜后脂肪的清除（升结肠） 手术的无瘤技术,(16)大肠癌肝转移的诊治,肝脏：CRC最常见的转移器官 50-75%进展期CRC会出现肝转移 15-25%CRC诊断时已有肝转移 20-35%患者转移仅发生在肝脏,肝转移的手术治疗,10-20%的患者可以进行一期肝切除 肝转移手术后的5YRS为23-39% 60-70%的切除患者会出现复发 10-25%的患者可进行再切除 再次切除的生存与初次切除相似,大肠癌肝转移的切除原则,切除所有肿瘤 手术安全切缘大于等于 1CM 保留30%以上正常肝组织,肝转移化疗后的再手术,转移性肝癌大多不能切除 有效的化疗可以减少肿瘤负荷 肿瘤体积的缩小可达53% 二期切除可达到51%的切除率 文献报道可达到50%的5年生存率 主要药物：希罗达，乐沙定，CPT-11,（17）肿瘤手术的切除和重建,肿瘤手术切除是第一的；重建是次要的 肿瘤手术的切除是决定性的 切除后的重建是最基本的操作 肿瘤手术的切除/重建比：70/30 吻合器的应用提供了可能 改变了手术的心理/时间分布,(17)肿瘤外科手术切除原则,根治性手术根治第一 姑息性手术安全第一,肿瘤手术的操作原则,无瘤 无菌 无血 微创,肿瘤手术的无瘤操作,先结扎肿瘤血管 保护肿瘤浸润浆膜 减少肿瘤挤压 减少肿瘤接触 最少（接触次数） 最短（接触时间） 最晚（接触时机） 肿瘤标本切下后冲洗 关腹前的化疗药物应用,电刀在肿瘤手术中的应用,电刀类型： 沪通GD-350D 手控脚控： 脚控 电刀尖端： 尖头电刀 输出功率： 初学者宜小、熟练者宜大 切凝关系： 切、凝、切时凝 牵引张力： 均匀、对称、张力时间关系 运刀速度： 匀速、匀变速 切入深度： 切入、实线、点划线 切入方法： 浅-深-浅 血管处理： 慢、顿、推、夹、二点夹 运刀方向： 单向、双向、温度和温度的叠加,大肠癌的手助腹腔镜与开腹手术,随机分为二组: 手助腹腔镜组435例 开腹手术组 428例 肿瘤 部位: 右半结肠 54% 左半结肠 38% 90例 (21%) 手助腹腔镜手术转为开腹手术,手助腹腔镜与开腹结肠癌手术,- 开腹 结肠镜 P值 - 切除长度 18厘米 6 0.001 切除时间 95分钟 150 0.001 住院时间 6天 5 0.001 并发症、死亡率 NS -,手助腹腔镜与开腹结肠癌手术,- 开腹 腹腔镜 - 3年复发率 18% 16% 3年生存率 85% 86% -,(18)大肠癌的综合治疗,大肠癌的外科治疗以达极限 进一步提高生存须进行综合治疗 综合治疗的主要含义是：根据肿瘤的生物学特点，分期，进行多学科治疗计划设计，完成治疗。强调前瞻性，规范化，个体化。 综合治疗主要手段有：手术，化疗，放疗，生物医学，中医治疗。,（19）思维与操作,心中无刀 手中无刀 心中无刀 手中有刀 心中有刀 手中有刀 心中无刀 手中无刀,外科思维与操作,基本技术 基本技巧 基本理论 基本程序-程序和程序的变化 基本规范-规范和规范的变化 流畅-思维流畅-操作流畅 （观察-分析-判断-连接-操作-观察连续性） 胆识 创造性 进取心,（20）治疗方案设计,综合治疗综合治疗是根据患者的身心状态、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，结合细胞、分子生物学改变，有计划的、合理的应用现有的多学科治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度的改善患者的生活质量和生存时间。强调了治疗计划的前瞻性、规范化和个体化的概念。 规范化治疗识到规范化的治疗和规范化的操作是在经验积累下的提高的产物，由不规范治疗到规范治疗是提高，但规范也是在不断发展的，随着经验的积累、科学的发展规范必须改变，但这种改变必须是以循证医学为基础的改变。 个体化治疗个体化治疗是根据患者个人的上述各方面情况，而设计的治疗方案，它具有量体裁衣的优点，最大化的适应该患者的情况，是肿瘤治疗的发展方向。,大肠癌的综合治疗进展,肛管鳞癌的放化疗治疗-疗效改善保肛增加 直肠癌的新辅助放化疗-增加保肛改善局控 直肠癌术后辅助放化疗-减少复发改善生存率 不可切除肠癌肝转移的新辅助化疗+手术治疗 -增加切除率改善生存率 III期大肠癌辅助化疗-改善生存率 复发转移、IV期肠癌化疗 -改善生活质量延长生存时间,CRC化疗应用研究,新抗肿瘤药物 晚期CRC二线化疗 晚期CRC一线化疗 CRC的辅助化疗 CRC新辅助化疗,III期肠癌的辅助化疗, 期别 例数 5年生存率 单纯外科 20110 50% 外科+辅助化疗 12505 70% Greene F. Ann Surg Assoc.,大肠癌的化疗发展,5FU为主的化疗是大肠癌的主流 1989年5FU+左旋咪唑的辅助化疗得到公认可以改善5YRS 1990年5FU+CF方案被证明为有效方案 90S后期希罗达，乐沙定，CPT-11被证实为更有效的新一代药物，使大肠癌化疗效果获得极大的改善。,大肠癌的化疗有效率,5Fu iv RR11% 5Fu+LD-LV RR23% 5Fu+HD-LV RR27% 5Fu civ+LV RR30%,大肠癌化疗的有效率,OXA RR15.1% Cape 25.7% OXA+5Fu-LV 50-53% Iri+5Fu-LV 35-39% CAPE+OXA 50% OXA+Iri 42%,CRC化疗的发展史,1960 5FU被应用于CRC一线化疗 1985 左旋咪唑与5FU联合使用 1990 术后5FU/LEV好于单独外科治疗 1994 术后5FU/LV好于单独外科治疗 1995 5FU/LV好于 5FU/LEV 1998 辅助化疗6月 等于12月 1998 LEV是不必要的,CRC化疗进展,1998 HDLV =LDLV 1998 每周5FU/LV=每月5FU/LV 1998 CPT11单药被批准为CRC二线药物 2000 CPT11被批准为一线药物(IFL) 2001 希罗达被批准为一线药物CRC 2002 乐沙定被批准为二线药物 2004 乐沙定被批准为一线药物 2004 靶向药物进入临床:AVASTIN-CETUXMAB,中位生存与化疗的关系,作者 研究成果 三药% OS(M) Saltz