课件：常用抗菌药物应用.ppt

抗菌药物临床应用 (antibacterial agents),抗菌素应用新理论 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物的药效动力学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素PK/PD综合参数 四、PK/PD对抗菌药物给药方案的指导意义,抗菌药物的药动学与药效学,抗菌药物的药代动力学(PK) 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。,脂溶性物质可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收；小分子水溶性物质可自由通过生物膜的膜孔而扩散吸收。 脂溶性或水溶性小分子药物易于透过毛细血管壁及细胞壁；非脂溶性药物透过的速度与其分子大小成反比。 影响药物分布的另一因素是药物与血浆蛋白结合的能力，保持自由（游离）状态的药物可以通过生物膜。,药物的吸收与分布,药代动力学 （Pharmacokinetic，PK）,经典定义：是机体对药物的作用即药物体内过程。,Distribution,Oral ；Ingestion,Absorption,Blood,Excretion,Metabolism,IV,药效动力学 （Pharmacodynamic,PD）,定义： 药物对机体的作用。着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。 主要参数： MIC、MBC、 MPC 、PAE、PALE等,血药浓度与疗效及毒性关系,抗菌药物的药效动力学(PD)参数 （抗菌药物合理用药技术平台) (PD反映药物作用于机体发挥药理作用的过程) 1.MIC .MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.MPC.MSW.SI 3.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,图 浓度-累积抑菌率曲线,累计抑菌百分率,最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC) 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC) 防耐药浓度(mutant provention concentration,MPC)： 防耐药选择窗（mutant selection window,MSW）,Drlica在1999年提出抗菌药物的MPC的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。 MPC：即在接种菌量1010 CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。,耐药突变选择窗（mutant selection window,MSW） 是指MIC与MPC之间的浓度范围。 突变选择指数（selection index,SI) 为MPC/MIC之比。SI越小，则抗菌药物抑制耐药突变菌株选择性富集扩增能力越强。,SBA或FBA,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,血药浓度-时间曲线下面积（AUC） AUC/MIC=AUIC 抗菌素后效应（post antibiotic effect,PAE） 抗生素后促白细胞效应（PALE）,抗生素后效应 (Postantibiotic effect,PAE),指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应，故又称持续效应（persistent effect）。 对G+菌，所有抗生素都有PAE。 对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长。,抗菌素后白细胞活性增强效应 （Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）,在一些抗菌药物作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。 有较长PAE的抗菌药倾向于显示较好的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）。,杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,杀菌曲线,过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,Right drug at the right dose for the right duration in the right disease. 针对诊断正确的疾病,选用正确的药物，确定正确的用药剂量和疗程,抗菌素优化治疗 一、利用上述理论，预防细菌耐药突变 实验证明，MPC通常高于MIC4-8倍。利用MPC值，能预测达到根除感染细菌的同时，又兼顾了耐药菌株的产生。 药物浓度低于MIC，达不到预期治疗效果，但也不会选择出耐药菌株。 MSW越宽，细菌越容易出现耐药。故治疗窗应高于MSW。,二、缩小或关闭MSW 对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的。但可通过下列措施缩小或关闭MSW。 1、提高给药浓度，缩短抗菌素血清浓度（或组织、器官药物浓度）落在选择窗中的时间 2、尽量选择MSW范围小的药物 3、联合应用抗菌素,时间依赖性抗菌药物PK/PD参数 该类药物主要有-内酰胺类、林可霉素类、大环内酯类等。 大于MIC时间（ TMIC）占给药间隔的百分比是衡量给药方案合理性的重要参数。 一般在40%-50%（青霉素40%、头孢菌素50%、重症感染要求达到70%）可获得最佳临床疗效和微生物疗效。 本类药物PAE甚小或无。,浓度依赖性抗菌药物PK/PD参数 Cmax与MIC的比值（即Cmax/MIC）是评价浓度依赖性药物抗菌活性的重要指标之一。 其杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。要注意Cmax不要超过最低毒性剂量。 当Cmax/MIC8-12时，不但起效快，而且能有效杀灭和抑制耐药菌株的产生，临床有效率可高达90%。,决定临床有效性的变量是24h药物曲线下面积（AUC0-24）。 AUC0-24/MIC=AUIC AUIC是评价浓度依赖性药物抗菌活性和预测耐药度的最重要的参数，与细菌学疗效和预防耐药密切相关。 AUIC35即可有效杀灭 G+菌；为防止出现耐药菌，需要AUIC100。,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC AUCMIC,主要参数 TMIC, PAE T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,这类抗生素的PD参数为TMIC。 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案。,-内酰胺类PD特性与给药方案,大环内酯类的PD特性与给药方案,基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述 红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。,氨基糖苷类的PD特性与给药方案,氨基糖苷类为浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强； 持续长久的药效及PAE和PALE； PK/PD评价参数为Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应在8-10以上； PAE也具有浓度依赖性； 建议一日单次足量给药： （耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒。）,氟喹诺酮类的PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，PAE较长； PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC。AUC0-24/MIC 期望值必须100-125,Cmax/MIC一般要求8； 毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。,浓度-依赖性抗生素的PD特性,机体病理生理及免疫状态的影响,老年患者 孕妇 哺乳期妇女 新生儿,1老年人的生理特点及用药注意点,（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水分减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退 （2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病,B类 C类 D类 X类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素 四环素类 林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素 异烟肼 利福平,2妊娠期妇女用药注意点,美国食品药品管理局（FDA）抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 在动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性。 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料显示不充分,但用药时可能患者的利益大于危险性。 D. 已证实对人类有危险性，但仍可能受益多。 X. 对人类致畸，危险性大于受益。,3哺乳期妇女抗菌药物的应用,（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度 的1/2 （2）哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本 不吸收,4新生儿的生理特点及用药注意点,（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全 （2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药,5肝功能减退时抗菌药物的应用,（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素 （2）肝功能减退时需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟 （3）肝功能减退时应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B酮康唑,6肾功能减退时抗菌药物的应用,（1）肾功能减退时不需调整剂量的药物 大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼 利福平强力霉素 （2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物 两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇 -内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素 （3）肾功能减退时不宜使用： 四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶,7免疫功能缺陷者抗菌药物的应用,（1）尽早开始经验治疗 （2）尽快明确病原体 （3）所选抗菌药物的要求： 杀菌剂；对致病菌有高度活性； 在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效； 毒性低；可采用联合疗法。 （4）足量连续静脉给药 （5）积极纠正免疫缺陷,8.抗菌药物在不同组织中浓度（1）,骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四环素 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松、 庆大、氨苄、哌拉等 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 头孢唑 多粘 INH 噻肟 阿莫西林 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 氟康唑 西丁 头孢噻吩 甲硝唑 氨曲南 氧氟沙星 美罗培南 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古,8.抗菌药物在不同组织中浓度（2）,抗菌药物的联合应用,按抗菌药的作用性质分四类： 第一类为繁殖期杀菌剂,如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类。 第二类：静止期杀菌剂,如氨基苷类、多粘霉素类。 第三类：快效抑菌剂,如大环内酯类、四环素类、氯霉素类。 第四类：慢效抑菌剂,如磺胺药。,根据抗菌素对细菌作用原理，将其分为杀菌剂及抑菌剂。 杀菌剂： 繁殖期青霉素族头孢菌素族 静止期：氨基糖苷类等 抑菌剂： 速效：四环素族氯霉素族 大环内脂类林可及氯林可霉素等 缓效： 磺胺类、TMP等,抗菌药物的联合应用,第一类与第二类合用常可获得协同作用 第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能 第三类与第二类可获得累加或协同作用 第三与第四类可获得累加作用 药物剂量和给药顺序也会影响结果,联合应用可能产生的结果： 协同：1+1 2 + 相加：1+1 = 2 + 无关：1+1 = 1 + 拮抗：1+1 1 +* *先后或同用拮抗； 先后加强效果； +、+协同或相加,抗菌药物联合应用的适应证,病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。 单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，2种或2种以上