课件：女性激素的临床应用.ppt

复旦大学医学院妇产科医院,女性激素的临床应用,妇科内分泌 林金芳,1、女性激素的产生及代谢 2、女性激素的生物学作用 3、雌激素作用的影响因素 4、雌激素制剂及其药理学 5、孕激素的结构功能关系及药理学 6、雌/孕激素的临床应用, 摘要,雌二醇（E2） 95由发育卵泡及黄体产生 早卵泡期 40pg/ml 绝经后 10-15pg/ml 排卵前 250pg/ml 黄体中期 100pg/ml,1 女性激素的产生和代谢, 雌激素来源及血清浓度,雌激素来源及血清浓度,雌酮（E1） 由卵巢产生（发育卵泡） 50% 由E2转化 15（3pg/ml） 由雌烯二酮转化（卵巢间质及脂肪） （绝经前12） （绝经后1215）,绝经前 40170pg/ml,E1/E21,绝经后 30pg/ml,E1/E21,硫酸雌酮 由E2转化（65） 由E1转化（54）,雌激素来源及血清浓度,绝经前10001800pg/ml,绝经后320pg/ml,为循环中主要的雌激素，90白蛋白结合, 肝脏水解作用 产物：雌三醇，表雌三醇（16位水解） 儿茶酚雌激素（2或4位水解） 下丘脑水解 儿茶酚雌激素 肝脏 经胃肠的肝首过效应 雌激素相互转化的主要部位 E2 E1 刺激蛋白质合成（结合蛋白，凝血因子及肾素原底物） 脂代谢 HDL，LDL，胆固醇，甘油三脂 排泄 肝肠循环 口服E 80经肠道重吸收，仅10经粪便丢失 肾脏,雌激素代谢,脂肪,卵巢间质,肠道水解,肝脏,结合雌激素,儿茶酚雌激素,（二羟雌酮）,肝脏水解,雌三醇,表雌三醇,脑,雄烯二酮,雌酮,雌二醇,硫酸雌酮,肾脏排泄,0.21,0.54,0.65,0.14,0.05,0.15, 雌激素的代谢及相互转化比例,17羟孕酮 产自卵巢，少量来自肾上腺 胎盘不产生,孕激素来源及血清浓度,孕酮 产自卵巢黄体、妊娠黄体及胎盘 少量由肾上腺皮质分泌 非黄体期、非妊娠期 2ng/ml 黄体期 630ng/ml 妊娠早期 2030ng/ml 妊娠中期 50100ng/ml 妊娠晚期 100400ng/ml,2 女性激素的生物学作用, 盆底肌，膀胱及尿道, 生殖器官,卵巢,孕酮,2 女性激素的生物学作用,雌激素,促进垂体GnRH受体合成 增加垂体促性腺激素细胞对GnRH 的敏感性 促进垂体促性腺激素细胞合成促性 腺激素（LH） 对垂体促性腺激素释放的正负 反馈作用 阈值以下：负反馈 阈值以上：正反馈 促进LH排卵峰,黄体期雌/孕激素对促性腺激素 的合成和释放具负反馈抑制 与雌激素协同增强LH排卵峰, 对下丘脑垂体卵巢轴的正负反馈调节,2 女性激素的生物学作用,乳房 外阴，大小阴唇发育 全身脂肪分布, 第二性征的发育（雌激素）,增进脑血流量 亲神经活性 中枢神经递质及内啡肽,2 女性激素的生物学作用, 神经精神系统（雌激素）,2 女性激素的生物学作用,神经元的修复（刺激胆碱能神经元的 神经生长因子，神经营养因子和受体） 促进神经元活动 促进皮质神经元细胞显微形态改变和生长 （神经元突起，分支生长，分叉点和突触增多）,雌激素亲神经活性（大脑皮质额页、颞页、枕页）, 雌激素亲神经活性机制,不需要核受体结合途径 通过N-甲基谷氨酸（NMDA） 受体通道变构调节 通过核受体机制调节NMDA受体,2 女性激素的生物学作用, 雌激素亲神经活性的功能特性,学习记忆功能 认知 （Alzhemers病）, 具有神经活性的雌激素,马烯雌酮 17-雌二醇 雌三醇 乙炔雌二醇甲脂 雌酮,2 女性激素的生物学作用,强度, 中枢内啡肽张力,E， 内啡肽，ACTH（潮热）,2 女性激素的生物学作用, 神经递质,情绪 认知功能, 对血管壁的作用（动脉血管壁上有E2受体） （动脉血管壁肌层和内皮层）,促进血管舒张因子的合成 抑制血管收缩因子、内皮素-的合成 阻断血管平滑肌钙通道 降低血管加压素转化酶的活性（20） 降低血管张力，血压 增进组织血流灌注 抗动脉粥样硬化作用,2 女性激素的生物学作用, 心脏心肌收缩力, 心血管作用（雌激素）, 血脂代谢,HDL LDL LDL代谢 胆固醇 甘油三脂, 肝脏蛋白的合成作用,SHBG，CBG，TBG的合成 凝血因子和凝血酶原的合成,2 女性激素的生物学作用, 代谢作用（雌激素）,骨发育 骨代谢（钙磷代谢）,2 女性激素的生物学作用, 代谢作用（雌激素）,骨吸收,肾脏,近端小管,肠道钙吸收,钙吸收,1羟化酶,活性vitD,饮食钙,非活性vitD,骨细胞合成 IGF,TGF等 骨生成,降钙素,骨生成骨吸收,E.A.P,雌激素与钙磷代谢，骨代谢,1.25-(OH)2D,性激素,甲状旁腺激素,25-OH-D,血浆，钙Ca+,饮食 阳光,骨吸收,肾脏,近端小管,肠道钙吸收,钙吸收,1羟化酶,活性vitD,饮食 阳光,非活性vitD,骨细胞合成 IGF,TGF等 骨生成,降钙素,骨吸收 ,甲状旁腺激素,血浆，钙Ca+,1.25-(OH)2D ,25-OH-D,性激素,饮食钙,雌激素与骨代谢 (绝经后), 血凝作用（雌激素）,增加血小板的凝聚性 促进旰脏凝血因子和凝血酶原的合成 抑制抗凝血酶活性,2 女性激素的生物学作用, 升温作用（孕酮）, 皮肤,微循环通透性 血浆蛋白结合 细胞内17羟甾脱氢酶活性（E2E1） （17hydroxysteroid dehydrogenase, 17-HSD） 与雌激素受体（ER）的亲和力 靶组织ER成分比例,3雌激素对终未靶组织作用的影响因素,微循环通透性 抽提作用 肝脑子宫 滤膜作用（硫酸雌酮，雌酮） 子宫内膜子宫肌层,雌激素作用影响因素,雌激素在血液中存在形式,E2 38与SHBG结合 60与蛋白结合 23游离,雌激素作用影响因素,E1，E3及硫酸雌酮与SHBG结合弱 与白蛋白亲和力E2 (硫酸雌酮，90与白蛋白结合 ),血浆蛋白的结合,SHBG 游离E2 （高雄激素、高胰岛素血症，甲减，肥胖） SHBG 游离E2 （雌激素，妊娠，甲亢）,SHBG与雌激素生物活性, 雌激素作用影响因素,17HSD为E2E1的催化酶 分泌期孕酮作用子宫内膜E2E1, 雌激素作用影响因素,细胞内17HSD活性,与ER亲和力 生理雌激素与ER亲和力与其活性平衡 E2E1E3儿茶酚雌激素 合成雌激素（激动剂/拮抗剂） 二苯乙烯雌激素（乙底芬）与ER的亲和力为E2的34 倍 （stiebene ectrogen） 三苯乙烯雌激素（激动剂/拮抗剂） triphenylethylene ectrogen 克罗米酚及三苯氧胺与ER的亲和力为E2的1/4或1/4,雌激素作用影响因素,ER种类：ER和ER ER： 96DNA结合部位 58配体结合部位 ER： 与天然及合成激素的亲和力 与ER 相似, 雌激素作用影响因素,靶细胞ER种类,ER与植物雌激素有较高的亲和力 表达ER的雌激素敏感组织 子宫 乳房 骨 人类卵泡颗粒细胞及ER缺如的组织, 雌激素作用影响因素,靶组织对雌激素反应与靶细胞内受体成分 不同靶细胞内ER、ER及其异二聚体比例不同 因而，不同靶细胞对同一激素反应不同。 雌激素激活剂，拮抗剂及选择性雌激素受体调节 剂， 发挥组织选择性作用。, 雌激素作用影响因素,雌激素各种制剂 雌激素各种制剂的药理学 用药途径与药效,4 雌激素制剂及其药理学,表1 雌激素各种制剂,表1 雌激素各种制剂,表1 雌激素各种制剂,表1 雌激素各种制剂,表2 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度,表2 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度,表 雌激素活性比较,表雌激素预防骨质丢失的有效剂量（每天）, 药效及用药途径,药代学 口服50ugEE血浓度400pg/ml （循环中存在形式：3硫酸乙炔雌二醇） 代谢（17位乙炔基） D环氧化受阻 E2 E1 A环2位羟化 儿茶酚雌激素,乙炔雌二醇,肝首过效应 75-1000倍于结合型雌激素，哌嗪硫酸雌酮 ，微粒型E2的 （SHBG，肾原素底物， CBG，TBG） EE50ug阴道用药的血浓度 EE10ug口服的血浓度 二种途径给药的肝脏合成作用相似 骨代谢平衡的治疗剂量 10ug 肝蛋白质合成效应 5ug,乙炔雌二醇,马结合型雌激素CEE,口服1.25mgCEE16-10h后 血E1达120-180pg/ml 血E2达40pg/ml 48h内恢复到用药前水平, 药效及用药途径,阴道霜剂CEE的血浓度为 口服的1214,口服和经阴道给马结合雌激素后一周血浆雌激素水平,雌激素剂量(mg/day),血中雌激素水平的增加,(pg/ml),对阴道上皮的作用 阴道用0.3mgCEE口服1.25mgCEE 阴道每天用0.625mg：38小时后开始作用 萎缩阴道上皮的恢复需2周,马结合型雌激素CEE,阴道用CEE2.5mg与口服 CEE0.150.625mg血浓度相当 但阴道用CEE2.5mg的肝首过效应 口服用CEE0.150.625mg,马结合型雌激素CEE,CEE肝首过效应,雌二醇及雌酮,口服制剂血浆E1浓度E2浓度（肠粘膜 氧化，肝首过17-HSD作用） 口服后血浓度 哌嗪硫酸雌酮1.2mg微粒化E21mg CEE0.625mg 阴道用均能经阴道上皮吸收 （霜、悬浮液、片或阴道环） 阴道用E2绕过肝首过效应血E2浓度 血E1浓度, 药效及用药途径,经皮途径,E2凝胶涂剂 5g含3mgE2 每天3mg或1.5mgE2涂用14天 血E2浓度10340pg/ml，6827pg/ml,雌二醇及雌酮,阴道E2环（Estring）FDA批准 每天释放8mg共3个月 血浆上升1/3，在绝经后范围内 增加阴道上皮成熟指数，减轻泌尿 生殖道萎缩 对FSH，SHBG无效 不引起子宫内膜增生,雌二醇及雌酮, 药效及作用的组织选择性,尼尔雌醇 对阴道上皮有作用 对子宫内膜作用弱或无作用,雷洛昔芬（Raloxifenc） （非甾体benzothiophene的衍生物） 骨、肝（雌激素激动剂） 绝经后用药维持骨矿含量 LDL胆固醇 HDL2胆固醇 子宫，乳房（雌激素拮抗剂）, 药效及作用的组织选择性,5 孕激素结构特性关系及药理学,孕激素分类及制剂 孕激素结构与特性 孕激素抗雌激素作用 （与剂量及用药时间相关）,表5 孕激素制剂 种 类 性 能 制剂规格 作用持续时间 雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素 天然孕酮 黄体酮 针剂10mg/支 1天 20mg/支 微囊型孕酮 口服制剂100mg/片 1天 效能为剂量的1/10 孕酮衍生物 甲孕酮 片剂2mg,100mg/片 1-3天 (安宫黄体酮) 针剂150mg 1-4天 甲地孕酮 片剂1mg/片 1-3天 (妇宁片) 氯地孕酮 片剂2mg/片 6mg/片 已酸孕酮 弱 弱 针剂125mg/支 10-14天 醋酸环丙孕酮 片剂1mg/片 19去甲睾酮衍生物 炔诺酮 弱 片剂 0.625mg/片 1-3天 (妇康片) 18甲基炔诺酮 片剂0.3mg/片 1-3天 异炔诺酮 片剂2.5mg/片 5mg/片 1-3天,表6 不同孕激素的作用(1),表6 不同孕激素的作用(2), 具抗雄激素活性的孕激素药理机制 （环丙孕酮CPA）,CPA的作用机制 CPA为（第一个被发现具抗雄激素作用的孕激素）抗雄激素作用最强的孕激素 在靶器官与雄激素竟争受体，阻止雄激素受体复合物进入细胞核（与剂量呈正相关） 抑制细胞色素P-450依赖的类固醇合成过程 抗促性腺激素作用：抑制垂体LH和FSH的合成和释放,E/P复合片的临床药理,抑制排卵 治疗高雄激素血症, 雌激素的临床应用 ,促进卵巢功能 促进生长卵泡发育（小剂量） 诱导不敏感卵泡发育 （卵巢早衰，对抗性卵巢） 激发成熟卵泡排卵,6 雌孕激素的临床应用, 雌激素的临床应用,促进宫颈粘液分泌有利精子穿透 性腺功能低落促进和维持生殖器 管和第二性征发育 中枢性性腺功能低落者促进垂体 对GnRH反应性,绝经过渡期综合征 绝经期及绝经后激素替代 治疗老年性阴道炎，膀胱炎, 雌激素的临床应用,健黄体功能 保胎（天然孕酮） 治疗无排卵“功血“ 止血 控制周期, 孕激素的临床应用,6 雌孕激素的临床应用,治疗子宫内膜增生过长病变 子宫内膜癌的辅助用药 ERT的配伍用药 后半周期 与雌激素联合, 孕激素的临床应用,雌孕激素联合的临床应用,治疗PCOS 治疗胰岛素拮抗高雄 激素血症 治疗功血 绝经后激素替代,6 雌孕激素的临床应用,达英-35在治疗高雄激素血症的 临床应用（1）,达英在治疗PCOS的作用环节,LH FSH,卵巢分泌雄激素 雄烯二酮 睾酮,雌酮,SHBG,子宫内膜癌,游离E2,游离睾酮,多毛症,卵巢 IGF-1,PCO 无排卵,达英-35在治疗高雄激素血症的 临床应用（2）,达英-35在治疗胰岛素拮抗高雄激素综合征的作用环节,SHBG,IGFBP-I,游离睾酮,PCO 无排卵,卵泡膜 （IGF-I）,雄烯二酮,睾酮,雌酮,子宫内膜癌,多毛症,游离E2 ,体重,LH ,胰岛素,胰岛素受体异常,游离IGFI,谢谢,