肠癌靶向_upda.ppt

晚期大肠癌分子靶向药物 的个体化治疗策略,随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.2013,如何选择与优化 ？,治疗目标 (战略决定战术),治愈性: 不惜代价(不良反应与经济代价); 姑息性: 延长OS 并/或提高生活质量.,内科治疗方案的结果,肿瘤缓解 (RR); 生存期的延长 (OS); 毒副反应 (AE),如何选择：按需选择,肿瘤尽快缓解 选择RR高的方案: 转化性治疗, 争取获得切除与治愈的机会; 重要脏器转移, 威胁生命; 肿瘤负荷大、发展快; 存在肿瘤引起的症状, 影响生活质量。 OS （生存期）与生活质量 选择毒性小的方案: 姑息性治疗; 非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状； 身体与年龄因素。,化疗方案的选择,标准治疗: 两药联合序贯 一线 二线 FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI 特殊情况：单药序贯或三药联合 CF/5-Fu 或 Xeloda (肿瘤发展慢、年老体弱者) FOLFOXIRI (身体情况好，有二期切除可能),靶向药物的选择与合理应用,Bevacizumab (Avastin, VEGF单抗),疗效已肯定，可提高化疗疗效 联合化疗可提高多少疗效？ 何时应用最佳: 一线、二线、三线,一线应用,Bev 提高 CF/5-Fu 的疗效,综合 3 项对照研究：Bev 联合 CF/5-Fu 一线治疗转移性肠癌较单用 CF/5-Fu 延长中位生存期 3.3 个月（17.9：14.6月）。 Prescrire Int. 2006 Jun;15(83):94-7. Bev+CF/5-Fu 疗效并不优于联合化疗, 仅适用于不能耐受联合化疗者,IFL+B (5mg/kg/2W) n=402,IFL n=411,R A N D O M I Z A T I O N,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,Previously untreated mCRC,Bevacizumab 联合 IFL,(AVF2107g),BEV 明显提高 IFL 的疗效,IFL IFL+Bev p RR(%) 34.8 44.8 0.004 PFS (m) 6.2 10.6 0.001 OS (m) 15.6 20.3 0.001,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,OS,明显延长总生存期（OS）,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,问 题,目前 IFL 已非标准方案； Bev 是否可进一步提高标准方案 FOLFIRI（或 FOLFOX）的疗效？,Unreated mCRC N=900,Randomization,FOLFIRI n=144,mIFL n=141,CapeIRI n=145,BICC-C Trial: 第 1 阶段,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,PFS and OS,Previously untreated mCRC N=117,Randomization,FOLFIRI+Bev n=57,mIFL+Bev n=60,CapeIRI,BICC-C Trial: 加入 Bevacizumab,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,PFS and OS,Bev 可能提高FOLFIRI 疗效？,RR(%) mOS(m) P 1 IFL 34.8 15.6 IFL+Bev 44.8 20.3 0.05 2 mIFL 43 17.6 FOLFIRI 47 23.1 0.09 mIFL+Bev 53 19.2 FOLFIRI+Bev 58 28.0 0.009,Bev 可提高IFL的疗效，但是否提高FOLFIRI 的疗效证据仍不足,Unreated mCRC,FOLFOX4 N = 317,FOLFOX4+BEV N = 349,XELOX N = 317,FOLFOX4+Pla N = 351,XELOX+BEV N = 350,XELOX+Pla N = 350,第一阶段入组 2003.6-2004.5,第二阶段入组 2004.2-2005.2,XELOX/FOLFOX-4Bevacizumab,No16966 研究,XELOX 与 FOLFOX-4 疗效相近,Bev 延长 PFS，有延长 OS 的趋势,亚组分析显示 Bev 仅延长 XELOX 的 PFS, 不延长 FOLFOX 的 PFS,Cassidy J, et al. ASCO 2008 Abstract 4022.,Bev 未能提高缓解率与切除率,结果: 疗效提高有限,RR 无提高（49%：47%） PFS 延长 1.4m，OS 无显著延长。 原因： 1. Bev/Fu 未用到进展？ （Bev 中位用药时间 6 月，而 TTP 9.4月）。 2. FOLFOX4 疗效较好，进一步提高较 为困难？,二线应用,Previously treated mCRC n=880,FOLFOX4,FOLFOX4+ Bev 10mg/kg q2wk,Bev 10mg/kg q2wk,PD,PD,PD,E3200: Bev+FOLFOX4 in second-line therapy for mCRC,Bev monotherapy arm discontinued at planned interim,J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44.,FOLFOX4+Bev FOLFOX4 Bev Response rate(%) 22* 9 3 mPFS(months) 7.2* 4.8 2.7 mOS (months) 12.9* 10.8 10.2 * P0.05 compared with FOLFOX4 or Bev alone,J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44.,E3200: Results,PFS and OS,J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44.,Bev 联合FOLFOX 二线中疗效提高更多或更明确,可能原因: 1. OS : 一线治疗受后续治疗的干扰更多; 2. 一线治疗的疗效好, 提高较为困难; 二线疗效差, 提升空间大.,变不可切为可切：BOXER (II期),目的：评价初始无法切除的仅有肝转移的疗效 方案： XELOX Avastin Avastin 在手术前8周停用 主要研究终点：ORR,Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076),XELOX + Avastin 的结果,RR 达到了 78，完全缓解率为 9。 33% 通过降期后变为可切除，20% R0切除。 耐受良好，没有非预期的3/4级毒性反应。 无严重围手术期并发症发生。,Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076),问 题,16966 中 Bev 不能提高 FOLFOX/XELOX 的 RR。 II 期临床中，Bev 联合 XELOX 治疗肝转移取得了很高的缓解率与切除率？ 原因： II 期研究结果疗效偏好？ 肝转移对化疗较敏感？ Bev 对于肝转移可提高化疗的缓解率？ Bev 用于转化性治疗仍缺少 III 期临床试验的支持,贝伐单抗一线维持,Bev + Erlotinib : Bev Bev + Xeloda,Bev+Erlotinib n=222,Bev n=224,R A N D O M I Z A T I O N,Tournigrand C, et al. ASCO2012,Registration mCRC,FOLFOX/ XELOX/ FOLFIRI +Bev,No PD,OPTIMOX3 - DREAM,维持治疗阶段的PFS (主要研究终点，自随机起),维持PFS (%),时间 (月),贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼,处危险： 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼,224 222,172 176,110 116,67 73,40 53,26 37,15 28,Bev+Xeloda用于维持治疗,Avastin + Xeloda,初治mCRC (n=123),PD,Avastin + XELOX (n=62),Avastin + XELOX (6 周期) (n=61),PD,R,主要终点: PFS 次要终点: OS, ORR, 安全性,Yalcin, et al. ASCO 2012 (Abstract 3565),Arm A,Arm B,疗效 B 组似乎更好,Yalcin, et al. ASCO 2012 (Abstract 3565),安全性：维持治疗组更好,Yalcin, et al. ASCO 2012 (Abstract 3565),ArmA ArmB Adverse event，% (n=62) (n=61) Fatigue 16.1 6.6 Diarrhoea 11.3 3.3 Anorexia 11.3 3.3 Neuropathy 8.1 1.6 Vomiting 6.5 4.9 Neutropenia 6.5 1.6 Nausea 4.8 1.6 Anaemia 4.8 1.6 Hypertension 1.6 3.3 Hand-foot syndrome 1.6 1.6,1. 贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后，在贝伐珠单抗 的基础上增加厄洛替尼维持治疗，显著延长维持 治疗阶段的 PFS 2. 对于初治 mCRC，Avastin + XELOX 方案一线 治疗 6 个周期后继续 Avastin + 希罗达作为维持 治疗的疗效至少相当于 Avastin + XELOX 持续 治疗至疾病进展，毒性更轻，可作为标准方案。 3. 化疗一直到进展是否治疗过度？,结论与提示,贝伐一线进展后的再应用价值,ML18147 研究设计 (III期),研究在欧洲与沙特的220个中心开展,PFS：ITT人群,PFS 估计,时间 (月),0 6 12 18 24 30 36 42,处危险患者 CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0,化疗 (n=410) 贝伐珠单抗+化疗 (n=409),4.1 个月,5.7 个月,HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p0.0001 (log-rank检验),a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(9个月, 9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层,OS: ITT人群,中位随访: 化疗, 9.6个月 (范围 045.5); 贝伐珠单抗+化疗, 11.1个月 (范围 0.344.0),疾病控制率提高, 缓解率无明显提高,a最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解 b本分析并非预先设定 c包括基线随访后“不可评估”或“无肿瘤评估”,二线新药：Aflibercept,Eylea ( 阿柏西普 ) 是一种重组融合蛋白，由 VEGF 受体 1 和 2 的胞外区与人免疫球蛋白 G1 的可结晶片段融合而成，,VELOUR III期研究,治疗期间的PFS: 对出现在末次给药28天的事件进行删失分析,1. Ruff, et al. Abstract 451 (presented Saturday January 26, poster session) 2. Ferry, et al. Abstract 469 (presented Saturday January 26, poster session), 3. Mitchell, et al. Abstract 465 (presented Saturday January 26, poster session),Van Cutsem, et al. WCGC 2011.,2012 ESMO,Carmen Allegra, et al.,过去应用 Bev 与否，二线 Aflibercept 均可获益,小 结,一线治疗中, Avastin 是否提高 FOLFIRI 疗效证据不足； Avastin 提高 FOLFOX4 疗效在二线治疗中更明显； 一线治疗 Avastin 联合 Xelox 6 周期后 Avastin+Xeloda 维持； 一线 Avastin 联合化疗失败后二线可继续Avastin或Aflibercept 。 治疗模式： 一线 FOLFIRI +/- Avastin Xelox +Avastin 二线 FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / Aflibercept 不能耐受联合化疗者，CF/5-Fu or Xeloda+Avastin,爱必妥的疗效； 与 FOLFIRI 联合还是与 FOLFOX 联合? 如何合理应用 - 个体化治疗： 疗效预测（K-Ras 基因检测) 一、二、三线？,Cetuximab（C225, EGFR单抗）,一线应用: 联合 FOLFIRI 联合 FOLFOX/XELOX,FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks,C225 + FOLFIRI C225 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly + Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks,EGFR expressing mCRC N=1217,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,CRYSTAL : C225 联合 FOLFIRI（一线）,Randomization,C225 提高 RR 及肝转移 R0 切除率,Liver metastases only population,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,C225 延长 PFS, 提高 1 年生存率,PFS estimate,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),PFS time (months),1-year PFS rate: 23% vs 34%,PFS ITT: HR=0.85; p=0.048 mPFS ERBITUX + FOLFIRI: 8.9 months mPFS FOLFIRI: 8.0 months,C225 延长 K-Ras 野生型者的 OS 3.5 个月,FOLFIRI,Number of patients,Cetuximab + FOLFIRI,CI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survival,Probability of overall survival,Time (months),316,281,237,198,144,108,82,65,21,4,350,311,246,179,132,92,64,48,18,2,Median follow up was 46 months,Van Cutsem E et al. GI Cancers Symposium, ASCO, Orlando Jan 2010 and in press J Clin Onc,P0.0001,FOLFIRI,ERBITUX + FOLFIRI,KRAS 野生型 (n=666),KRAS 突变型 (n=397),p=0.3475,FOLFIRI,ERBITUX + FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,C225 明显提高 K-Ras 野生型者的RR,ITT人群与KRAS不同状态患者 疗效数据对比,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,BRAF 突变者预后差, 但仍可能从 C225 一线治疗中获益,OPUS 研究,主要终点 经确认的总有效率ORR (由独立评审委员会评估) 次要终点 PFS OS 转移病灶的根治性切除率 安全性,爱必妥 + FOLFOX4a 400 mg/m2 initial IV infusion (day 1) then 250 mg/m2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,FOLFOX4a Oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,可检测到EGFR的 mCRC,R,分层： ECOG PS 0/1, 2,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,KRAS 野生型: n=179 (56.8%),p=0.0027,C225 明显提高 KRAS 野生型者的 RR 与切除率,34.0,57.3,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,Bokemeyer C, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3004),3.6,6.5,2.4,4.7,KRAS 不同状态患者疗效数据的对比,KRAS 突变率 43.2%（136/315）,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,Meta分析: KRAS 野生型患者的 OS,*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,+西妥昔单抗更好,K-ras G13D 突变者预后差, 仍可能从 C225 治疗中获益,一线治疗: PFS,Tejpar S, et al. ASCO 2011 Abstract 3511.,C225 联合 Oxa/5-Fu ?,RR PFS(m) OS(m) OPUS1 FOLFOX 34% 7.2 18.5 FOLFOX+C225 57%* 8.3* 22.8 COIN2 FOLFOX/XELOX 50% 8.6 17.9 FOLFOX/XELOX+C225 59%* 8.6 17.0 NORDIC3 FLOX 47% 8.7 22.0 FLOX+C225 46% 7.9 20.1,(1) Bokemeyer C, et al.Annals of Oncology 2011; (2) Maughan T, et al. ESMO 2009; 7:4, #6 LBA.; (3)- Tveit K LBA20 ESMO 2010,* P0.05,K-Ras 野生型患者,C225+FOLFOX 疗效再分析： OPUS C225 + FOLFOX COIN C225 + FOLFOX / XELOX NORDIC C225 + FLOX OPUS与 COIN 中 C225+FOLFOX 亚组的荟萃分析,C225 是否可提高 FOLFOX 疗效?,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574),COIN and OPUS Pooled analysis: ORR,Best overall response,Study Pooled analysis: random effects model(n=423) COIN(OxMdG group;n=244) OPUS(n=179),Odds ratio (95% CI),Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,0.5 1.0 2.0,1.87(1.07-3.28),1.44(0.85-2.43),2.55(1.38-4.72),CT: chemotherapy; wt: wild-type,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574),COIN and OPUS Pooled analysis: PFS,Study Pooled analysis: random effects model (n=423) COIN (OxMdG group; n=244) OPUS(n=179),Hazard ratio (95% CI) 0.69(0.52-0.92) 0.77(0.59-1.01) 0.57(0.38-0.86),Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,0.5,1.0,2.0,CT: chemotherapy; PFS, progression-free survival; wt: wild-type,Progression-free survival,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574),COIN and OPUS Pooled analysis: OS,Study Pooled analysis: random effects model (n=423) COIN (OxMdG group;n=244) OPUS(n=179),Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,0.5,1.0,2.0,Overall survival,Hazard ratio (95% CI) 0.90(0.73-1.11) 0.93(0.72-1.19) 0.86(0.60-1.22),Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574),COIN and OPUS Pooled analysis: Comparison of efficacy with CRYSTAL,Parameter COIN/OPUS pooled analysis CRYSTAL KRAS wt KRAS wt,Response Odds ratio 1.87 2.07 95% CI 1.07-3.28 1.52-2.83,PFS HR 0.69 0.70 95% CI 0.52-0.92 0.56-0.87,Survival HR 0.90 0.80 95% CI 0.73-1.11 0.67-0.95,OxMdG/FOLFOX4 cetuximab FOLFIRI cetuximab,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574),1. 荟萃分析显示 C225 可提高FOLFOX的RR,PFS; 2. C225 可能提高 FOLFOX 疗效 ( COIN/NORDIC 阴性结果可能与 5-Fu 用法不同有关); 待 Tailor 试验结果.,结 论,C225 联合 FOLFIRI 还是 FOLFOX?, 首选 FOLFIRI: 疗效更为肯定，且有OS 获益； 如 K-Ras 突变， FOLFOX 联合 C225 疗效明显下降： 没有 K-Ras 数据 K-Ras 检测准确性（欧洲 70-80%） 原发灶与转移灶的不一致（5%） 特殊情况考虑 FOLFOX：存在 Irinotecan 禁忌症、转化性,C225一线治疗的最大优势,明显提高 RR (约20%) - 变不可切为可切除 ?,肝转移切除的价值 Dec 2008: 9,289 pts 147 centers 40 countries,,C225 明显提高 RR与切除率,*Fishers exact test; Cochran-Mantel-Haenszel test LLD, liver-limited disease,Van Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472,随机化,不可切除的肝转移患者,FOLFOX6 + ERBITUX,FOLFIRI + ERBITUX,8 个周期 (4个月),评估可切除性,可切除,不可切除,继续4 个周期治疗,切除,继续治疗6个周期 (3个月),变不可切除为可切除: CELIM 研究,79,43,有效率 ( n=67),所有切除率 + R0 切除率,ERBITUX + FOLFOX/FOLFIRI,Patients (%),Folprecht G, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8)viii168#Abstract No. 510PD,所有切除率 = 43%,R0 切除率 = 34%,34,变不可切除为可切除: CELIM 研究,POCHER 研究,辅助治疗3-5月,不可切除肝转移 肝外病灶,ERBITUX + FOLFOXIRI (n=43) 35 月,8 cycles,可切除,再治疗3-5月,切除,不可切除,Patients with monolumen port received FOLFOXIRI + ERBITUX,Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367,Response,R0 resection,58,Patients (%),2-year OS,63,Patients (%),Garufi et al. ASCO GI 2008,n=43,疗 效,二/三线应用,C225 + IRI 用于二线的疗效比较 - 与一线所用药物关系不大,一线 RR(%) PFS (m) OS (m) IRI (Bond1) 22.9 4.1 8.6 Oxa (EPIC) 16.4 4.0 10.7,三线单药应用,Falure of Iri/Oxa/Fu mCRC,C225+BSC N=287,BSC N=285,Primary end point: OS,OS: 6.1 vs. 4.6 m HR 0.77，p=0.005,PFS: 1.9 vs. 1.8 m HR 0.68，p0.001,三线 C225 单药治疗延长生存,Jonker DJ，et al. N Engl J Med 2007;357:2040-8.,OS: 9.5 vs. 4.8 m,PFS: 3.7 vs. 1.9 m,C225 明显延长 K-Ras 野生型患者生存期,Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757,K-Ras 突变型者生存期无延长,OS,PFS,Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757,一、二、三线的疗效比较,RR(%) PFS(m) OS(m) ITT 野生型 ITT 野生型 ITT 野生型 一线 FOLFIRI 38.7 43.2 8.0 8.7 18.6 20.0 FOLFIRI+C225 46.9 59.3 8.9 9.9 19.9 23.5 增加 8.2 16.1 0.9 1.5 NA 3.5 二线 Iri 4.2 2.6 Iri+C225 16.4 4.1 增加 12.2 1.5 三线 BSC 0 0 1.9 4.6 4.8 BSC+C225 8.0 12.0 3.7 6.1 9.5 增加 8.0 12.0 1.8 1.5 4.7,问题：1.一线应用不如三线？ 2.一线获益是否来源于肝转移切除？,一线OS 延长是否得益于肝转移切除率的提高？ 姑息性治疗是否有必要一线应用？,Khne C-H, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3576); Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510,Chemotherapy plus Cetuximab in patients with liver-limited or non-liver-limited Kras WT colonrectal matastases : A pooled analysis of CRYSTAL and OPUS studies,Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562,Study/LLD status Rate(%) Pooled analysis Non-LLD(n=657) 52. 8 vs 37.2 LLD(n=188) 72.0 vs 43.2 CRYSTAL Non-LLD(n=526) 53.6 vs 38.5 LLD(n=140) 70.6 vs 44.4 OPUS Non-LLD(n=131) 49.1 vs 32.4 LLD(n=48) 76.0 vs 39.1,Odds ratio (95% CI) 1.88(1.37-2.58) 3.51(1.88-6.55) 1.86(1.30-2.65) 3.07(1.50-6.30) 2.26(1.07-4.79) 10.3(1.77-59.8),0.5,1.0,20.0,10.0,2.0,Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562,PFS 获益,Study/LLD status Median(m) Pooled analysis Non-LLD(n=657) 9.4 vs 7.4 LLD(n=188) 11.9 vs 9.2 CRYSTAL Non-LLD(n=526) 9.5 vs 8.1 LLD(n=140) 11.8 vs 9.2 OPUS Non-LLD(n=131) 7.6 vs 6.0 LLD(n=48) 11.9 vs 7.9,Hazard ratio (95% CI) 0.68(0.55-0.84) 0.53(0.32-0.85) 0.73(0.57-0.93) 0.52(0.30-0.89) 0.47(0.29-0.77) 0.45(0.14-1.45),0.5,1.0,2.0,Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,0.1,PFS according to treatment and LLD status,Probability of PFS,CT non-LLD CT LLD CT+cet non-LLD CT+cet LLD,Number of patients at risk CT non-LLD 352 228 105 21 4 0 CT LLD 95 70 23 3 0 0 CT+cet non-LLD 305 214 111 33 7 1 CT+cet LLD 93 72 43 13 2 0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,Months,Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562,OS 获 益,Study/LLD status Median (m)* Pooled analysis Non-LLD(n=657) 22.0 vs 17.3 LLD(n=188) 27.0 vs 27.0 CRYSTAL Non-LLD(n=526) 22.5 vs 17.4 LLD(n=140) 27.8 vs 27.7 OPUS Non-LLD(n=131) 19.8 vs 16.4 LLD(n=48) 26.3 vs 23.9,Hazard ratio(95% CI) 0.76(0.64-0.91) 0.81(0.56-1.16) 0.78(0.64-0.95) 0.75(0.50-1.12) 0.74(0.49-1.12) 1.20(0.46-3.15),0.5,1.0,2.0,Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,OS according to treatment and LLD status,Probability of OS,Number of patients at risk CT non-LLD 352 306 235 158 109 78 50 35 13 2 0 CT LLD 95 89 78 69 50 34 17 13 5 0 0 CT+cet non-LLD 305 267 217 183 128 93 63 47 18 3 0 CT+cet LLD 93 89 79 63 49 35 20 18 3 1 0,CT non-LLD CT LLD CT+cet non-LLD CT+cet LLD,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,60,6,18,30,42,54,Months,Cet: cetuximab; CT: chemotherapy; LLD, liver-limited disease; OS: overall survival,结 论,对于不局限于肝脏的转移，C225 可延长 mOS 4.7月，肯定了 C225 用于姑息治疗的价值； 局限于肝脏的转移为化疗+C225 获 RR 的预测因子，有助于获得切除的机会； 需要更多病例（R0 切除）及更长时间的随访以肯定 C225 在局限于肝转移患者的 OS 获益。,小结: 如何合理应用,C225 适于 K-ras 野生型患者，用于一、二、三线均可提高疗效, 延长生存。 K-ras G13D 、BRAF 突变为不良预后因子, 仍可能从 C225 治疗中获益，但BRAF突变者二线应用不能获益。 一线中 C225 宜与 FOLFIRI 联合; 二/三线可与 Iri 联合, 与过去所用药物关系不大; 三线可单药应用。 值得关注的是, 一线中 C225 明显提高缓解率与切除率，有手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可能的姑息治疗也可延长生存。,治疗策略：潜在可切除 选择 C225 无切除可能 先用 ？,Bev 一、二线延长生存，一、二线可持续应用 C225 一线提高 RR, 一、二、三线均可延长生存,PEAK II期研究： 贝伐珠单抗 + mFOLFOX6 vs. 帕尼单抗 + mFOLFOX6,主要终点： PFS 次要终点：总生存、缓解率、缓解持续时间、至进展时间、至缓解时间、安全性,mFOLFOX6 = LV 400mg/m2 iv, 5-FU 400mg/m2 iv 推注后以 2,400 mg/m2 iv 46小时, 奥沙利铂 85mg/m2 iv q2w,Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session),贝伐珠单抗组与帕尼单抗组PFS相似,所有患者亚组中，贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的PFS相似,Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session),OS 数据未成熟,Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session),贝伐珠单抗组与帕尼单抗组ORR相似,Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session),FIRE III：头对头比较贝伐珠单抗 vs 西妥昔单抗一线治疗mCRC的III期研究,主要终点：ORR 次要终点：PFS, OS, 二次R0切除率, 安全性 资助： Ludwig-Maximilians 慕尼黑大学 (罗氏未参与) 状态：2012 Q4完成所有入组，预计2013 ASCO公布数据,First-line chemotherapy plus cetuximab in patients grouped according to prognostic risk factors: Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies,Folprecht G, et al. ASCO 2012; 3591,哪些患者更宜一线应用 C225 ？,Folprecht G, et al. ASCO 2012; 3591,预后分级： 低、中、高危 （ECOG PS、No of sites、ALP、WBC）,化