.麻风病治疗及药物不良反应

麻风病的化学治疗,一、麻风的治疗史,1.1941年前：大枫子油，瘤型复发率高 2.1941-80： 氨苯砜单疗，疗程长，耐药，治疗不规则，中国50年代用，治愈30万 3.1981-现在：MDT，中国86年普及，治愈近8万，疗程短，快速杀菌复发低,二、抗麻风治疗常用药物,1. 氨苯砜(DDS)：抑制二氢叶酸合成，41年发现对麻风有效，50-70年代首选，低价低毒，血清峰浓度是MIC的50倍，T2/128h，有效浓度维持10天，100mg/d3-4月杀灭99.9%活菌，MI降至5%以下。PB3-5年治愈，MB6-8年BI阴转。副作用；溶血贫血、剥脱皮炎（2%的发生率）、WBC、精神障碍。禁忌症：DDS过敏、肝肾损害、极度衰竭、贫血、精神病。妊娠可用药。,二、抗麻风治疗常用药物,2.利福平（RFP)：63年报告用于麻风，抑制RNA聚合酶。一次600mg口服，维持24h, 峰浓度为MIC30倍，空腹促吸收。最强杀菌药。600mg/月即有高度杀菌作用，但动物试验每月1次疗效不如每周1次。每月1次安全。副作用：急性溶血贫血、肾衰，血小板、肝炎、流感综合征（在治疗3个月发生）,二、抗麻风治疗常用药物,3.氯苯吩嗪（B663）：62年报告对麻风有效，抗菌机理同RFP，T1/270天，体内分布不均匀，0.0001%药饲料推迟170天，0.003-0.01%饲料给药30-60天，杀菌96-99%。 50-100mg 治3个月，细菌灭活。间隔给药疗效差，宜每天给药，常规剂量无毒，胃肠反应少，预防和治疗ENL。与DDS合用治3个月杀菌99.99%。副作用：色沉（6-12月明显，淡红-棕褐色，停药半年后消退），鱼鳞病样皮肤，视力（停药后3-6个月好转），有建议妊娠头3 个月不用。,三、麻风菌耐药问题,1.DDS耐药：发生于20世纪60-70年代，国外继发耐药2-39%，原发耐药20-87% 中国扬州继发耐药5%，原发耐药25-40% 大多继发耐药菌株为高度耐药（0.01%） 大多原发耐药菌株为低度耐药（0.0001%） 1.临床皮损不消退 2.细菌不阴转 3.病理为非特异性炎症小灶,含完整菌,三、麻风菌耐药问题,2.RFP：76年首报耐RFP菌株分别在单用RFP600mg/d治疗43月和300mg/d治疗45月发生。对0.03%RFP饲料耐药。实际为DDS和RFP双重耐药。 85年国外报84例复发者16例RFP耐药，不排除DDS耐药，停药后5年复发 印度发现3例原发RFP耐药，同时有DDS耐药 最近报告有较多病人有rpoB基因的突变,同时在小鼠足垫内试验为利福平耐药.,三、麻风菌耐药问题,3.乙硫异烟胺（ETH） 和 丙硫异烟胺（PTH）：易耐药，7例复发者4例耐药，肝脏毒性大 4.B663：目前无证据表明B663有耐药菌株。与药物组织内积蓄MDT有关 5.OFLO：有结核菌及淋球菌对此药耐药，国外有报告麻风病人对此药有耐药菌株. 对检测到有耐药基因的病人多为实验室检测到耐药,对耐药病人临床表现了解不多,两者关系有待进一步研究.,四、耐药机制,1. 麻风菌因遗传突变出现自然耐药变异菌，并绕过药物阻断作用环节而出现繁殖 耐药变异率：RFP 1/107 B663 1/106 DDS 1/106 2种药同时耐药率1/1013，3种药同时耐药率1/1019， 瘤型麻风体内菌量109-1011条，耐药机会少,五、持久菌,在有效浓度杀菌性抗麻风药物作用下仍存活并对该药敏感的麻风菌，由于细菌代谢慢，不受药物作用而存活。 持久菌致复发表现为病人规则治疗后细菌阴转并停药3年以上，不论何种方案菌不能消除持久菌，比例1/104-1/107，WHO报告9%检出率 持久菌多少与机体免疫力，药代动力学，麻风菌量有关，高菌量者疗程过短使持久菌增加，引起复发危险,六、麻风联合化疗,1. 用2种以上作用机制不同的有效药物治疗 2. 用于MDT分类： 81年WHO规定MB为任一部位查菌2+者 87年MB为所有皮损查菌阳性者 94年加上皮损6块或N损伤2条和有疑问时按MB治疗 单皮损麻风：仅1块皮损，无神经粗大，查菌阴性，WHO认为可用ROM方案1次剂量治疗。,六、麻风联合化疗,3.WHO MDT方案 RFP DDS B663 疗程 成人MB 600mg/m 100mg/d 300mg/m 24月 50mg/d 成人PB 600mg/m 100mg/d - 6月,六、麻风联合化疗,4. 多菌型儿童患者方案，治疗24个月 RFP DDS B663 5岁 150mg/m 25mg/d 50mg/m, 50mg qod 5-9岁 300mg/m 25mg/d 100mg/m, 50mg/d 10-14岁 450mg/m 50mg/d 200mg/m, 50mg/d 少菌型儿童患者治疗时不加B663药物，治疗6个月,PB Adult (Treatment: 6 blister packs) Rifampicin 600 mg once a month Dapsone 100 mg every day MB Adult (Treatment: 12 blister packs) Rifampicin 600 mg once a month Clofazimine 300 mg once a month Clofazimine 50 mg and dapsone 100 mg every day,六、麻风联合化疗,5.推荐特殊情况下MDT方案：根据1998年 “WHO model prescribing information, Drug used in leprosy” 对RFP过敏或肝损害的MB患者（旧方案）: 3个药治疗6个月 B663 50mg/d 氟嗪酸 400毫克/天 美满霉素100毫克/天 再2个药治疗18个月 B663 50毫克/天 加氟嗪酸 400毫克/天 或美满霉素100毫克/天 1994年WHO麻风化疗组推荐克拉霉素500毫克/天可以替代上述的氟嗪酸或美满霉素,拒服B663的MB患者（旧方案）: 方案1：治疗12个月 利福平600毫克/月 DDS 100毫克/天 氟嗪酸 400毫克/天 或美满霉素100毫克/天 方案2：治疗24个月 利福平600毫克/月 氟嗪酸 400毫克/月 美满霉素100毫克/月,对DDS过敏的MB患者 在MB患者中，停用DDS，继续用原来的利福平和B663两个药。 在PB患者中，应该将B663替换过敏的DDS。,怀孕或哺乳期妇女 WHO认为在母亲和婴儿中是安全的，有少量药物从乳汁中分泌，除了婴儿有皮肤色素沉着，没有其他副作用报告。 合并结核病MB患者 应该同时治疗两个病，在适当治疗结核病时，也应该给予MDT，但利福平应该给予抗结核病的剂量。,合并HIV感染的患者 到目前为止，这类病人对MDT的反应与一般患者没有区别。无需改变药物。 完成MDT后发生反应的患者 由于强的松抑制免疫，促进冬眠的麻风菌繁殖，WHO推荐如果强的松治疗超过4个月，应该加B663 50毫克/天作为预防措施，并继续用到停止使用强的松。,六、规则麻风联合化疗,6.MDT 疗程: MB方案24个月,每月服药不少于20d,一年中至少服药8月,连续中断4月重新治疗,可在36月内完成. PB方案6个月,每月服药不少于20d,可在9月内完成,连续中断3月重新治疗.,六、麻风联合化疗,7.MDT其他方面: 原方案疗程高效.目前国外几乎所有MB治疗12月,有关12月方案的复发目前所知与2年方案无差别.应加强复发和RFP耐药监测. 病人第2个月治疗是危险期,第一次发药只能发一板. 药品发放应灵活,令病人满意,医生与病人应保持联系,从第三个月起特殊情况可发1月以上药物 医生应积极追踪失访病人,鼓励其完成治疗,六、麻风联合化疗,8.MDT疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发 MB:结节斑块治疗10天开始消退.6-12月消退,红斑浸润1-2年消退.BI每年降1+左右,初始快,以后慢,不比DDS单疗快.瘤型BI4-5年才阴转.,六、麻风联合化疗,8.MDT疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发 PB:治疗6个月仍有30-70%患者皮损活动,可自行消退,要注意I型反应.用激素抗反应时加MDT.,七、麻风联合化疗方案改变,WHO于1998年推荐，MB麻风患者可以用12月的MB-MDT方案治疗。目前世界上大多数国家采用了12个月MDT方案。包括病人最多的印度、巴西、缅甸和多菌型病人占多数的菲律宾、越南、老挝、柬埔寨等国家。目前没有高复发率的报告。,ROM方案： 1998年WHO推荐对于单皮损的麻风患者可以用ROM方案一次性治疗。方案如下： 成人 RFP600mg OFLO400mg MINO100mg 儿童 RFP300mg OFLO200mg MINO50mg （5-14岁） 对妊娠妇女和5岁以下儿童不推荐此方案,目前是开展麻风新化疗的机会,2008年9月17-18日在印度新德里举行应用新方法进一步减少麻风负担的非正式咨询会议。 会议提出在未来10年左右，麻风治疗方案不可能有大的改变，但是这一方案面对2个威胁。1、氯苯吩嗪生产企业的压力；2、利福平耐药的可能性。 因此制定不含氯苯吩嗪的治疗方案以及不含利福平的治疗方案成为迫切的任务。,目前是开展麻风新化疗的机会,由于新的化疗方案需要10-15年的观察复发率来评价，因此试验费用将十分昂贵。但是WHO总部麻风科主任提出如果我们认识到这个需要和机会来保卫现在取得的成果和未来的麻风防治，我们必须制定一个安全和有效的替代方案，否则我们就耽误了时间。,八、抗麻风治疗新药,1.氧氟沙星（OFLO）： 杀菌仅次RFP，裸鼠试验每日喂0.1%药饲料88天无菌生长，正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管饲5次60天，无菌生长。类似RFP杀菌。临床400mg/d治1月，细菌灭活，国外报告22次剂量杀菌99.99%。副作用；恶心、胃肠不适、失眠、头痛、眩晕等。儿童不推荐使用。,八、抗麻风治疗新药,2.米诺环素（MINO）： 杀菌活性在OFLO后，25 mg/kg每周5次，60天给药推迟生长144天。不完全杀菌。临床100mg/d峰浓度MIC10-20倍，治1个月，病人体内麻风菌灭活。副作用：色沉、消化道、神经系统症状，孕妇和小于8岁的婴幼儿不用,八、抗麻风治疗新药,3.克拉霉素（CLARI)： 大环内酯类，500mg/d治疗1月杀灭99%活菌，次于MINO，副作用：胃肠不适，恶心呕吐，与剂量有关。,八、抗麻风治疗新药,4、利福喷丁（Refapentine(RPT)： 和利福平为同一类衍生物， 1次剂量10mg/kg杀灭99.6%活菌，比RFP强。,八、抗麻风治疗新药,5、司泊沙星(sparfloxacin): 和氧氟沙星同为喹诺酮类药，但杀麻风菌活性比氧氟沙星强。,八、抗麻风治疗新药,6、 莫西杀星(moxifloxacin,MXFX): 1次剂量150mg/kg杀灭92.1%活菌，比OFLO强 10例未治BL或LL病人给予1次剂量莫西沙星400mg，7天后每天给予400mg，直到 56天。 疗前，治疗7，14，28天取材接种小鼠足垫观察麻风菌活力，发现治疗2，3周时麻风失去活力。 发现莫西沙星杀菌力达82-99%， 和RFP 相似。,八、抗麻风治疗新药 7、二芳基喹啉(R217910, diarylquinoline): 美国强生公司研究人员在寻找新的光谱抗生素时偶然发现,为新型强力抗菌药.与现有的抗结核药对细菌是完全不同的作用方式,因此能够杀死对多种抗结核杆菌药物耐药的菌株. 作用机理为中和细菌的能量合成的酶,阻止细菌利用能量,与其他药合用,在2个月内清除小鼠体内结核菌.在小鼠体内存留更长时间,单药治疗会产生耐药.,各种新药对杀灭麻风菌的活性比较,联合化疗替代方案 （不含氯苯吩嗪方案） 利福平600mg+莫西沙星400mg+克拉霉素1000mg或米诺环素200mg，每月1次监服，治疗多菌型麻风12月。,联合化疗替代方案 （不含利福平方案） 对RFP耐药或不能耐受者，建议给予2个治疗期， 强化期： 莫西沙400mg+氯苯吩嗪50mg+克拉霉素500mg+米诺环素100mg，多菌型麻风每天治疗6个月。 维持期： 莫西沙星400mg+克拉霉素1000mg+米诺环素200mg，每月1次， 多菌型麻风治疗18月。,前述方案是建立在鼠足垫或短期临床试验基础上的，并且常常是药物单用。需要在MB病人中开展仔细的研究。 先在少数病人或正常人中测试药物联合用药的副作用，再设WHO/MDT治疗病人阳性对照，比较疗效。由于有强杀菌药物治疗后的复发都在完成治疗5年以后，因此试验需要7年左右才能得出结论。,世界卫生组织麻风治愈标准 病人完成治疗就是治愈。这是从传染病控制角度考虑的，即将麻风病作为一个传染病看待。通过半年或1年治疗，不再具有传染性了，体内死菌通过机体免疫功能排出。 实际上麻风病还是 一个免疫性疾病和周围神经病。病人完成治疗后还会有麻风反应的痛苦，还有畸残、溃疡的痛苦。因此反应和复发在传染病上是 2个 概念，在传染病上复发是没有治愈，而反应是治愈后的合并症。如果按照 广义的治愈标准，麻风是不治之症（如畸残和溃疡需要终身治疗）。,中国麻风治愈标准 完成MDT的病例在监测期间活动性症状完全消失（无麻风反应，无神经痛），皮肤查菌原来阳性者出现阴转后，每3个月查菌1次，连续2次持续为阴性，为治愈。（连续3次阴性） 原来皮肤查菌阴性者在活动性症状完全消失（无麻风反应，无神经痛），皮肤查菌仍然阴性为治愈。,中国治愈标准充分考虑了疾病给病人带来明显的损伤和痛苦，即直到细菌阴转，没有麻风反应和神经痛。真正将疾病治愈的后遗症及其带来的痛苦和疾病的活动性带来的痛苦区分开来，是比较接近伦理和易受人们认同的。,麻风有关药物毒副作用处理,氨本砜毒副作用: 贫血：见于早期，为轻度，可以自行纠正，与铁结合，干扰菌群，促红血球老化溶血，伴G-6-P脱氢酶缺陷者有关，后者可发生严重溶血贫血。 处理：排除其他贫血原因，加铁剂，B12。对酶缺陷者，小剂量DDS25mg 每周两次，如无问题，在一个月内加到50-100mg/d.RBC低于300万/mm3或HB低于8.0克/100ml时慎用或停用。 2。药疹：2-4%发生率，首次服药后4-5周发生。再次服药在36小时内发生。轻者表现为躯干部荨麻疹样、猩红热样、麻疹样皮疹，有痒感。如继续服药可出现剥脱性皮炎。此时有发热、肝脾肿大、黄疸、淋巴结肿大、单核细胞增多，严重者死亡。（氨本砜综合症） 处理：停用药物，轻者在3-7天恢复。重者同时用氢化可的松300毫克/天，加维生素C,能量合剂输液、护肝。同时皮损用氧化锌油保护，防止脱水。,氨苯砜过敏与麻风反应的区别,麻风有关药物毒副作用处理,氨本砜毒副作用: 3.粒细胞缺乏症：有发热，咽喉炎，发生率为1/240-10000。在WBC低于4000/mm3 不用。 4.肝炎：DDS引起贫血时，使肝细胞缺氧而损伤。表现为食欲减退、恶心、呕吐、黄疸，反复发作致肝硬化腹水。处理：停药，护肝，肝功能恢复后在用药。 5.精神障碍：发生率1-2%在治疗6-10个月时发生。有头昏、头痛、失眠、健忘、胃肠激惹，检出限忧郁或狂躁，并有视听幻觉、欣快冲动、妄想自杀倾向。处理停用药物2-3个月恢复，加氯丙嗪。 6.急性中毒：1次口服大剂量药物形成不能与氧结合的高铁血红蛋白引起。有头昏、胸闷、呼吸短促、青紫。以指尖。唇耳垂鼻尖明显。烦躁不安，重者昏迷死亡。可出现急性肝炎，肝大胀痛转氨酶升高。处理：洗胃、催吐、腹腔透析，1%美兰按1-2mg/kg静注，1次注射后半小时可好转，必要时1h后重复注射。维生素C可促进变性HB还原，有效。怀孕妇女可用DDS。,麻风有关药物毒副作用处理,DDS禁忌症： 1、对磺胺或本药过敏者； 2、严重肝肾功能障碍者； 3、全身情况衰弱者； 4、严重贫血HB低于8.0g/100ml者； 5、有精神病者。,麻风有关药物毒副作用处理,利福平毒副作用： 1、流感综合症：多在治疗3个月后出现，有发热、寒战、不适、头晕、肌肉酸痛和骨痛，于每次服药后1-2小时发生，持续8小时。 2、休克：罕见，禁用本药 3、呼吸困难：少见，禁用本药 4、溶血性贫血：罕见。急性发作，伴寒战、发热、恶心、头痛、黄疸、尿褐色或休克。重者发生肾功能衰竭。禁用本药 5、肾功能衰竭：休克或急性溶血诱发，早期处理可恢复，以后禁用本药。 WHO认为本药对妊娠安全，但建议妊娠初3个月不用本药。本药影响其他药物代谢，降低DS和激素水平，在有反应时，需加大激素剂量。,麻风有关药物毒副作用处理,氯苯吩嗪毒副作用： 1、皮肤色素沉着：治疗2-4周出现。6-12月最明显。初为淡红色，后棕褐色。以暴露部位明显或仅限于麻风浸润、结节、斑块处，与疗期正比。停药后2-3月明显消退，6-12月完全消退。少数持续1年以后。 2、鱼鳞病样改变：70%患者皮肤干燥、鳞屑、瘙痒，冬天明显。处理：尿素膏外用。 3、消化道反应：剂量大时恶心、呕吐、厌食、便秘、重者肠部分梗阻，体重下降，用药后数天-数周出现，与药物刺激胃肠道有关。处理：减少剂量，或进食同服药。腹痛严重者，多在用药数月后发生，要停药。与药物结晶沉积在肠粘膜引起异物肉芽肿所致。停药8-10周腹痛可消失。,麻风有关药物毒副作用处理,氯苯吩嗪毒副作用： 4.眼视力模糊：用药后6个月左右发生，为药物结晶沉积在虹膜，巩膜、玻璃体内，导致视力模糊。处理：停药，6-12月恢复。 5、其他：个别患者空腹服药时有头晕恶心。另有汗液、泪液减少，皮肤干燥加重，偶有光毒性，痤疮疹等。有报道发生罕见的心脏毒性。 禁忌症：1、妊娠初3个月；2、反复发生腹痛腹泻者，3、肝肾损伤者。,麻风有关药物毒副作用处理,皮质激素毒副作用： 消化道出血，水肿，低钾血症，高血压，糖尿病，骨质疏松，满月脸，激素性紫癜。副作用常在长期用药后发生。每日剂量在40mg以上时不可突然停药。,麻风有关药物毒副作用处理,雷公藤毒副作用： 1、消化道副作用：常见，口服本药1-3天出现，可有恶心、腹泻、呕吐，与剂量和个体耐受性有关。餐后服用可减少此副作用。 2、心血管毒性：少见。少数患者有心悸，心律不齐，高血压或低血压，停止治疗后很快消失。 3、皮肤粘膜毒性：在开始治疗1-2周时，少数病人出现皮疹和口腔黏膜溃疡，皮肤色素沉着，皮肤干燥瘙痒。毛囊炎和疖肿。,麻风有关药物毒副作用处理,雷公藤毒副作用： 4、肝肾毒性：治疗后1-2月出现转氨酶升高。在常规剂量时， 肾功能损伤少见，少数病人有面部水肿、蛋白尿、血中非蛋白氮和肌酐升高。应立即停药。 5、血液毒性：通常在服药6个月以上出现。有白细胞减少和血小板减少。停药后1周可恢复。 6、生殖系统毒性：在治疗2周以上时，精子活力受损，数量减少。停药后3个月可恢复 。服药超过6个月的女性，可出现月经稀少，月经停止。停药后3个月可恢复。,麻风有关药物毒副作用处理,氟嗪酸毒副作用： 1、胃肠不适：恶心、呕吐、腹泻、厌食等。 2、中枢神经