课件：帕金森病诊断与治疗指南.ppt

帕金森氏病的治疗进展,帕金森病 -21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病,Goals of Therapy in Parkinsons disease,Neuroprotection: Delay or prevent disease worsening Symptomatic therapy: Stop/decrease symptoms of disease Prevention: Current: Avoid of minimize side effects of treatments Future?: Prevent disease,When Should Treatment Be Started in PD?,1st Goal of treatment: Neuroprotection BUT no known neuroprotective agent 2nd Goal of treatment: Motor benefit BUT not needed if quality of life not impaired 3rd Goal of treatment: Prevention of side effects BUT all symptomatic treatments have risk of side effects,When Should Treatment Be Started in PD?,Reasons for starting symptomatic therapy: Impairment in activities of daily living Impairment in occupational status,帕金森病的治疗,药物治疗：西药、中药 手术治疗：毁损术、刺激术 神经重塑：基因治疗、干细胞移植 康复、心理治疗,帕金森病药物治疗, 多巴替代治疗: Madopar, Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：Tolcapone, Entacapone; Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole，森福罗) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,多巴胺受体激动剂,Stalevo,Carbidopa+ Levodopa+Entacapone Stalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mg Stalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa 100mg + Entacapone 200mg Stalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg + Entacapone 200mg,神经保护治疗,神经保护治疗,单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂 司来吉兰（Selegiline） Zydis Selegiline Rasagiline,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline）,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline） 用量：2.55mg，每日二次（早、中午） 副作用：运动障碍（异动症） 精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg（每日二次） 根据需要再增至5mg,神经保护治疗,Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中,神经保护治疗,潜在的神经保护剂（未经循证医学验证） （1）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑） 谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂 多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂,神经保护治疗,（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 铁螯合剂 （3）钙通道阻滞剂 （4）促线粒体生物能转换剂 肌酸 辅酶Q10 银杏制剂 烟碱 肉毒碱,维生素E,一项规模达800例、历时长10年的治疗临床研究表明维生素E无效。,神经保护治疗,神经保护治疗,（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 铁螯合剂 （3）钙通道阻滞剂 （4）促线粒体生物能转换剂 肌酸 辅酶Q10 银杏制剂 烟碱 肉毒碱,神经保护治疗,（5）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂） （6）类固醇 雌激素 （7）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）,神经保护治疗,（8）移植策略 人胎脑黑质细胞移植 猪胎脑黑质细胞移植 （9）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂 （10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素) （11）防止蛋白积聚和聚合的制剂,何时开始对症治疗,？,早期治疗,首选药物,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,早期治疗,左旋多巴用药原则 剂量滴定 细水长流 不求全效 最小剂量达到满意效果,早期治疗,左旋多巴 常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量） 饭前1小时或饭后1个半小时服用 急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用 运动并发症 (30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现) 非运动症状,早期治疗,复方左旋多巴制剂 美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴 息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴 常用剂型有标准片和控释片,早期治疗,左旋多巴各种剂型的应用,早期治疗,复方左旋多巴 美多芭标准片（50/200） 起效快、半衰期短 从1/4片开始 渐增至最低有效剂量 通常不超过4片/日,息宁控释片（50/200） 相对药效时间较长 多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期” 生物利用度较低，只相当于 美多芭的70%,早期治疗,DA受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,早期治疗,DA受体激动剂 适用于：年轻的早期患者 国内上市的药物 溴隐亭 培高利特（协良行） 吡贝地尔缓释剂（泰舒达） 二氢麦角隐亭（克瑞帕） 普拉克索（森福罗）,早期治疗,DA受体激动剂 急性副作用与左旋多巴类似 易引起精神症状（幻觉和精神病） 红斑性肢痛症 肺或腹膜纤维化 雷诺现象 突发睡眠发作 限制性瓣膜心脏病 (培高利特),少见,麦角类多巴胺受体激动剂DHEC*引起的 胸膜纤维化,治疗前,DHEC治疗1年,DHEC治疗2年,转到普拉克索治疗,普拉克索治疗1年,*Oechsner M et al. Acta Neurol Scand 2000; 101: 283-285,推荐的一线治疗药物选择:,与下列指南一致: The American Academy of Neurology Clinical-practise guideline The Movement Disorder Society Evidence based recommendation for PD therapy,Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*,循证医学推荐,N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17 Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,*no patient preference; 70 years old, cognitive ability intact. Nutt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27,早期治疗,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,单纯左旋多巴治疗,正常,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,持续性DA受体刺激,早期治疗,早期治疗,复方左旋多巴COMT抑制剂 症状波动的PD患者 增加“开期” 减少“关期” 对稳定的PD患者 进一步改善症状 预防或延迟运动并发症的发生 持续性纹状体DA能刺激,早期治疗,恩他卡朋(Entacapone), 珂丹(Comtan) 托卡朋(Tolcapone), 答是美(Tasmar) 需与左旋多巴合用 单用无效 每次给药100-200 mg 主要副作用运动障碍 降低左旋多巴剂量可避免,早期治疗,Stalevo 左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）复方制剂 极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式,早期治疗,其他对症治疗药物 抗胆碱能药 安坦 东莨菪碱 开马君 苯甲托品 金刚烷胺,腺苷A2A受体拮抗剂,双盲、安慰剂对照，观察时间为6周，所有患者头两周均 给予安慰剂，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW- 6002胶囊。 15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年龄6312岁， 平均病程8.16.2年。在研究前均稳定单用左旋多巴或短 时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上。 所有患者均有症状波动，6名有剂峰异动症。 于第2、4、6周进行疗效评定。,结果：试验组12例，安慰剂组3例。服用KW- 6002 40mg和80mg时的血浆浓度分别为323 35ng/mL和66854ng/mL。 左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW-6002血浆浓 度（40mg时为34324ng/mL，80mg时为725 65ng/mL）。,唑尼沙胺（Zonisamide）,抗癫痫药 增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释放 1例癫痫伴PD患者应用有效 9例开放性观察，50-200mg/日治疗12周 观察指标：UPDRS(,), Yahr, off time,运动波动 关期显著，开期改善，但无统计学差异,早期治疗,安坦（Artane） 适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 起始用量为1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 撤药效应（withdrawal effects） PD症状的急性恶化（acute exacerbation）,早期治疗,金刚烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限） 可能有神经保护作用 初始用量为50mg，BidTid 必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊 撤药效应,早期治疗,晚期治疗,晚期PD的各种表现 （1）运动并发症 症状波动 运动障碍 （2）神经精神障碍 （3）自主神经功能紊乱 （4）摔跤 （5）睡眠障碍,运动并发症治疗,剂末现象 左旋多巴与DA受体激动剂合用 加用COMT抑制剂或MAO-B抑制剂 增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量 改用控释片（剂量增加20%30% ） 减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食 严重“关期”皮下注射阿朴吗啡（Apomorphine） 手术治疗,运动并发症治疗,延迟“开”或无“开”反应 加用COMT抑制剂 增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍） 空腹服用、减少蛋白摄入 提前半小时服用吗丁啉或西沙必利,运动并发症治疗,不可预测的“关期”发作 处理原则基本同剂末现象,运动并发症治疗,冻结 大部分情况与给药无关 非药物技巧可能有所帮助 抗焦虑治疗,运动并发症治疗,症状波动 处理原则,手术治疗,药物调整,调整蛋白饮食,运动并发症治疗,异动症 处理原则,复方左旋多巴减量，增加次数,复方左旋多巴减量，加用DR激动剂,复左旋多巴减量，加用COMT抑制剂,改用复方左旋多巴控释片,金刚烷胺,药物调整,手术治疗,运动并发症治疗,剂峰异动症 首先考虑减少左旋多巴剂量 合用DA受体激动剂 加用COMT抑制剂 应用左旋多巴水溶性制剂 停用控释片，避免累积效应,运动并发症治疗,双向异动症 增加左旋多巴的服药次数或剂量 (发病之初可能有效 ） 最好停用控释片 左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症） 手术治疗,运动并发症治疗,肌张力障碍 晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效DA受体激动剂 起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂 左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”,运动并发症治疗,药物治疗无效时可考虑手术治疗,运动并发症治疗,手术方法与治疗目标 （1）损毁术 丘脑切开 主要治疗震颤 苍白球切开 对震颤、强直、运动不能、步态异常、 姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效 丘脑底核切开 同苍白球切开术,运动并发症治疗,（2）深部高频脑刺激 丘脑DBS 同丘脑切开术 苍白球内侧部DBS 同苍白球切开术 丘脑底核DBS 同苍白球切开术 （3）移植 人胎脑黑质移植 猪胎脑黑质移植 功能重塑 神经营养因子移植（如GDNF） 干细胞,不同手术的优缺点,+ 轻度改善；+ 中度改善；+ 显著改善 *双侧手术的危险性：1 最小；2 较大；3 最大,其它症状的治疗,神经精神症状 依次减少或停用 抗胆碱能药 金刚烷胺 司来吉兰 DA受体激动剂,其它症状的治疗,认知障碍和痴呆 纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常等 回顾用药史，停用不必要的药物 如有可能，停止镇静药和抗焦虑药的应用 若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量 还可以考虑应用胆碱酯酶抑制剂 安理申（aricept）或艾斯能（exelon）等,其它症状的治疗,幻觉和谵妄 药物调整 神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪 （阻滞纹状体D2受体而加重PD症状） 适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平 （选择性阻断边缘和皮质的D3、D4和D5受体）,其它症状的治疗,行为和情绪障碍 抑郁 更好地抗PD治疗 心理治疗 抗抑郁治疗 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）,其它症状的治疗,行为和情绪障碍 易激惹 更好地控制症状波动 抗焦虑治疗 阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮 焦虑和惊恐发作 更好地抗PD治疗 抗抑郁治疗 抗焦虑治疗,其它症状的治疗,自主神经功能障碍 （1）便秘 饮食调整 增加运动 停用抗胆碱能药 大便软化剂多库酯钠或乳果糖 番泻叶，龙荟丸 西沙必利,其它症状的治疗,（2）泌尿障碍 减少晚餐后的摄水量 外周抗胆碱能药物 奥昔布宁 溴丙胺太林 托特罗定 莨菪碱 泌尿道功能评估以寻找病因,其它症状的治疗,（3）位置性低血压 确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或利尿剂） 缓慢加药（左旋多巴、DA受体激动剂） 健康宣教（增加盐和水的摄入量睡眠时应抬高头位等） 药物治疗 肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的松 ） -肾上腺素能激动剂（米多君 ） 促红细胞生成素,其它症状的治疗,摔跤 姿势反射障碍 冻结和慌张步态,目前缺乏有效的措施,其它症状的治疗,睡眠障碍 （1）失眠 a)与夜间的PD症状相关 加用左旋多巴控释片 长效DA受体激动剂 COMT抑制剂 若由运动障碍引起的，睡前服用的抗帕金森药 司来