课件：肌肉松弛药的临床史国强.ppt

肌肉松弛药的临床应用,汝州市人民医院手术室 史国强,肌肉松弛药（简称肌松药）是全身麻醉中重要的辅助用药，用以在全麻诱导时便于作气管内插管和在术中保持良好的肌松。使用肌松药可避免深度全麻对人体的不良影响。但肌松药没有镇静，麻醉和镇痛作用，也不能再病人清醒时应用，更不能代替麻醉药和镇痛药。使用肌松药必须注意气道管理，根据肌松程度做辅助和控制呼吸，保证病人有效和足够的每分通气量。肌松药还适用于消除危重病人机械通气时的病人与呼吸机对抗，也可用于痉挛性疾病的对症治疗。不同肌松药的药理学特性存在一定差异，临床上应根据药物的作用规律，手术需要，病人的病理生理特点以及药物配伍来确定肌松药的种类和剂量。,第一节 肌松药在麻醉期间的应用,快速静脉注射较大剂量的肌松药虽较快的完全抑制肌颤抽，但常伴有时效的延长和不良反应的增加，尤以长效肌松药更为明显。短时效的去极化肌松药琥珀胆碱可迅速起效，一般不致引起长时间肌松。 （一）用于气管插管 麻醉诱导时要求迅速控制呼吸道，目的是防止反流误吸和缺氧。肌松药的起效快慢直接影响全麻诱导和气管内插管的时间。琥珀胆碱在静注后60秒即可进行气管内插管。非极化肌松药中目前起效最快的是罗库溴铵，但仍慢于琥珀胆碱。因此琥珀胆碱仍然是快速诱导气管内插管时较常用的肌松药，而且其作用时间短，也是困难气道气管内插管时首先考虑应用的肌松药，可以缩短插管失败后发生低氧的时间。而对琥珀胆碱有禁忌证的病人如大面积烧伤，创伤，上下运动神经元损害或有恶性高热家族史等情况的病人，使用琥珀胆碱可引起严重不良反应和并发症，此时只能选用非去极化肌松药。非去极化肌松药气管内插管常用剂量的起效时间较长，增大药量可以缩短起效时间并使肌肉松弛作用维持时间延长，但同时也相应增加心血管不良反应的发生率。一般罗库溴铵，维库溴铵，阿曲库铵，米库氯铵快速诱导气管内插管,时用量为23倍ED95药量。其剂量前三者可维持满意的肌松效应约45-60分钟，95%肌颤抽完全恢复时间约为1.5-2小时，米库氯铵的维持时间约短50%。维库溴胺因其安全系数大，如此大的剂量一般不致引起严重的心血管不良反应，但阿曲库铵和米库氯铵因组胺释放等副作用干扰机体生理功能，故最好不要缩短气管内插管时间而选择大剂量静脉注射。顺式阿曲库铵虽然组胺释放作用明显轻于阿曲库铵，但起效更慢，常规气管内插管剂量需要4-5分钟才能达到肌肉松弛，满足插管要求。静注4-8倍ED95剂量虽然也能在2-3分钟内插管且副作用并不明显，但大剂量应用后其肌松维持和恢复时间显著延长，可达1小时以上。,（二）起效时间与肌松强度 非去极化肌松药的起效时间与强度呈反比。肌松强度弱的肌松药起效时间快，如中时效的罗库溴铵强度低，静注1.5-3.0倍ED95剂量后起效时间比等剂量的维库溴铵快约50%，注药后60-90秒即可进行气管内插管操作;而强效肌松药多库氯铵的起效则较慢，临床常用剂量静脉注射后约需10分钟左右才能获得良好的肌肉松弛效果。两倍ED95量的起效时间可缩短为5分钟，但进一步增加剂量起效时间并不再继续缩短。,（三）预给量 全身麻醉诱导过程中，在给插管剂量的肌松药之前数分钟预先静脉注射小剂量肌松药，可明显缩短随后给予气管内插管剂量肌松药时的起效时间。一般预先给药的剂量为气管插管剂量的11016。其机制是由于预先给予的小剂量药物占据了神经肌肉接头部位的部分乙酰胆碱受体，但是当被阻滞的受体比例在70%以下时，并不产生临床可见的肌松作用，病人也无明显不适。但再次给予气管插管剂量时，余下的受体可被迅速阻滞，起效时间相应缩短。采用这种方法一般可缩短起效时间3060秒。,（四）肌松的维持 肌松效应的强度和维持时间应以满足手术要求为目标，没有必要在整个手术期间均保持深度肌松，所以中长效肌松药一般不主张连续静脉注射，采用分次静脉注射即可。临床上肌颤抽抑制90%即能满足大部分外科手术的要求，肌颤抽抑制在75%以下者腹部手术会发现肌肉紧张。但对于颅脑血管瘤摘除等精细手术，要求病人在手术期间绝对静止不动，必须抑制可能出现的呛咳等异常情况，要求维持深度肌松，应达到肌颤抽100%抑制。即使这样有时还不足以抑制气管隆突受刺激而呛咳，此时要求肌松监测。肌松药追加量一般为首次剂量的1/51/3，中时效的阿曲库铵、维库溴铵和罗库溴铵约20-30分钟左右追加，而长时效肌松药间隔时间在45分钟或更长。实际工作中给药间隔时间应参考肌松药消除半衰期的长短，术中伍用其他麻醉药的情况和病人药效动力学、药代动力学可能变化来综合判断。 术中肌松的维持不能单纯靠肌松药，应根据具体情况灵活掌握，吸入全麻药达一定深度也有肌松作用，并能增强肌松药的作用。因此，适当调整全麻深度也能影响肌松效应。除吸入全麻药外，硫喷妥钠、咪达唑仑等也能在一定程度上增强肌松药的作用。,(五)肌松药的复合应用 1.琥珀胆碱与非去极化肌松药 去极化和非去极化肌松药合用时期作用是相互拮抗的。琥珀胆碱与非去极化肌松药合用在临床上常见于三种情况：全麻诱导过程中为了减轻琥珀胆碱的不良反应，如肌纤维成束收缩，在静注琥珀胆碱前数分钟先静注小量的非去极化肌松药，其后静注琥珀胆碱的作用被减弱，要保持预期的琥珀胆碱的阻滞的深度，必须要增加琥珀胆碱用量。全麻诱导时用琥珀胆碱行气管插管，随后肌松维持用非去极化肌松药。此时琥珀胆碱增强其后的非去极化肌松药作用，可能是琥珀胆碱在去极化肌松消退过程中发生相阻滞所致。同样，在反复间断静注和静脉滴注琥珀胆碱较长时间出现典型的相阻滞时，小剂量的非去极化肌松药可引起异常深的肌松。麻醉诱导和手术过程中用非去极化肌松药，在接近手术结束时为满足短时间肌松要求而静注琥珀胆碱，如腹部手术结束时易于缝合腹膜。此时琥珀胆碱的作用即能拮抗非去极化肌松药的作用，又可产生去极化阻滞，甚至产生相阻滞，以致延长肌松时间，导致恢复状况难以预料，所以在临床上应避免这种用药方法。,2.非去极化肌松药的复合应用 前后复合应用：两种不同时效的肌松药前后复合应用，则前者将影响后者的时效。如长时效肌松药后加用中时效和短时效肌松药，前者使后者的作用时效延长；反之，短时效肌松药后加用长时效和中时效肌松药，前者将使后者的作用时效缩短。这是因为追加肌松药时虽然临床上肌张力已部分恢复，但此时神经肌肉接头部的大部分受体仍为先前应用的肌松药所占据，其阻滞特点仍以先前的肌松药的特点为主。要经过3-5个半衰期之后，方可转换为后用肌松药的作用特点。 同时复合应用：其结果可能是协调作用或相加作用，这取决于肌松药的化学结构。目前使用的非去极化肌松药有两大类，即甾类和苄异喹啉类，化学结构为同一类的两肌松药复合应用其作用相加，不是同一类的两肌松药复合应用其作用协调。其原因可能是：不同药物对神经肌肉接头部位受体离子通道等的亲和力不同；由于前一种药的存在改变了后用药物的药代动力学特性；对血浆假性胆碱酯酶活性影响左右了受体酶分解的肌松药如米库氯铵的药效。,第二节 肌松药的不良反应,肌松药对自主神经系统的兴奋或抑制、组胺释放以及去极化肌松药引起的血钾升高，是肌松药引起心血管不良反应的常见原因。此外组胺释放还可能引起支气管痉挛等类过敏反应。去极化肌松药如琥珀胆碱可能引起术后肌痛以及胃内压、眼压和颅内压增高，还可能引起肌球蛋白尿和恶性高热。 肌松药或多或少的兴奋或组织神经肌肉接头意外的胆碱能受体，如自主神经节的烟碱样受体，胃肠、膀胱、气管、心脏窦房结和瞳孔括约肌等部位副交感神经节后纤维的毒蕈碱样受体，产生迷走阻滞作用。琥珀胆碱可兴奋自主神经节引起心动过缓，尤其见于儿童，特别是在距首次静注琥珀胆碱5分钟后追加给药时更易发生心动过缓，甚至引起心脏停搏。所以小儿麻醉现不用琥珀胆碱。在用琥珀胆碱前先静注阿托品对此有预防作用，非去极化肌松药一般阻滞胆碱能受体，在临床应用剂量范围，氯筒箭毒碱有交感神经节阻滞作用而发生低血压，目前临床所用的肌松药神经节阻滞作用已很弱。 肌松药快速静注可引起组织浆细胞和嗜碱粒细胞释放组胺，使血浆组胺浓度升高。目前常用肌松药米库氯铵和阿曲库铵的组胺释放作用较明显，顺式阿曲库铵的组胺释放已显著较少，所以又取代阿曲库铵的趋势。维库溴胺和罗库溴铵在临床应用剂量范围的组胺释放甚为，极少引起不良反应。控制肌松药的用量和缓慢静注可减少组胺释放，减轻其循环系统不良反应。此外，预先给予组胺受体阻滞剂，可在一定程度上减轻组胺释放引起的不良后果。,第三节 影响肌松药作用的因素,许多生理和病理因素可以影响肌松药在体内的分布、消除、神经肌肉接头对肌松药的敏感性以及药物相互作用，从而影响肌松药的起效、强度和时效。 （一）影响肌松药的药动学 凡影响肌松药在体内分布和消除者均可影响肌松药的作用。肌松药为水溶性药物，主要分布在细胞外液。增加肌松药与蛋白的结合量和增加细胞外液量可增加肌松药的分布容积。肝脏疾病可引起体液潴留，增加肌松药分布容积，降低其血浆浓度，肌松药的初量可能较正常人需求大，但追加量应减少，追加间隔时间也应该适当延长。肝或肾功能损害，使肌松药在体内消除延缓，作用时间相应延长。肾衰竭的病人不宜应有经肾排泄的肌松药如哌库溴铵，而对部分经肾排泄的肌松药时效也延长。琥珀胆碱、阿曲库铵和顺式阿曲库铵在体内消除可不依赖肝肾功能，对肝肾功能不良病人也可安全使用。,（二） 影响肌松药的药效学 1. 水、电解质和酸碱平衡 血浆和细胞外液pH改变对肌松药作用的影响十分复杂，呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒延长和增强肌松药的作用，且使其作用不宜被新斯的明拮抗；低钾血症和高钠血症可增强非去极化肌松药的作用；低钙血症和高镁血症则减少乙酰胆碱释放，增强非去极化肌松药的作用；钙剂可用来拮抗肌松药与镁的协调作用。 2. 低温 体温降低使肌松药的作用增强和时间延长，其影响的强度与低温程度相关。低温减少肌肉的学流量，使药物不易从神经肌肉接头部位转移至肝、肾等器官代谢和排泄；低温降低血浆蛋白结合肌肉松弛姚的能力；也影响肝脏和肾的血流量，降低代谢酶的活性，从而延长肌松药的作用时间；还可影响乙酰胆碱的合成、释放，并能影响神经肌肉接头部位的敏感性。,2019/8/20,13,可编辑,3. 年龄 小儿对去极化肌松药不敏感而对非去极化肌松药敏感。但小儿细胞外液量相对较大，分布容积增加，因此按体重计算非去极化肌松药的剂量与成人相似，而且其消除半衰期延长，因此追加次数应减少。老年人因体液量和肌肉量均减少，肾排泄减慢，肌松药用量应减少，但对肝、肾功能正常或应有不依赖肾功能消除的非去极化肌松药，其用量与年轻人相似。 4. 神经肌肉疾病 重症肌无力病人对非去极化药非常敏感，而对去极化肌松药相对不敏感，但后者易发生相阻滞。此外这类病人术前常应用抗胆碱酯酶药治疗，病人在术后可能对肌松药敏感性发生改变，因此，肌松药使用应十分谨慎，并在肌松检测指导下用药。肌无力综合症病人对去极化肌松药和非去极化肌松药都很敏感。肌强直综合症病人对非去极化肌松药反应虽基本正常，但较正常人更易发生术后呼吸抑制；而对去极化肌松药，可能引起全身肌肉痉挛性收缩而影响呼吸道通畅和通气。家族性周期性瘫痪病人应根据其血钾水平选择肌松药，有高钾血症的病人应避免使用琥珀胆碱。,5. 假性胆碱酯酶异常 该酶的质和量的改变可影响琥珀胆碱和米库氯铵的分解而影响其时效。 （三） 药物相互作用 1. 吸入全麻药 吸入全麻药作用达一定深度即能产生肌松，恩氟烷、异氟烷、七氟烷和地氟烷与非去极化肌松药合用时，后者时效延长且其间存在着量效关系，随着吸入浓度的增加和时间的延长，增强肌松药的作用逐渐加大。0.5小时以内的吸入麻醉一般不影响肌松药的在作用，2小时以上的吸入麻醉明显加强肌松药的作用，此时非去极化肌松药的用量应减少，给要间隔要延长。吸入麻醉药增强长时效非去极化肌松药如泮库溴铵和派库溴铵等的作用比较明显。临床吸入浓度下，常用挥发性吸入麻醉药可减少肌松药药量的1312。而吸入麻醉药对中时效非去极化肌松药如维库溴胺和阿曲库铵的增强作用较弱，仅减少其药量的14。吸入全麻药对去极化肌松药的影响相对较弱，恩氟烷和异氟烷可促使琥珀胆碱较早演变为相阻滞。吸入全麻药,增强肌松药的机制比较复杂，可能通过中枢神经的抑制作用，降低接头后膜对去极化作用的敏感性以及作用于受体和接头后膜意外的肌纤维膜而起作用。吸入麻醉药对乙酰胆碱受体通道海有特殊作用，减少通道平均开放时间，影响神经肌肉兴奋传递。氧化亚氮对肌松药效应的影响较不明显。 2. 局麻药和 抗心律失常药 大剂量局麻药可阻滞神经肌肉接头，较小剂量的局麻药能增强非去极化肌松药和去极化肌松药的作用。如普鲁卡因增强琥珀胆碱的效应。局麻药增强肌松药效应的机制是作用于街头前膜，减少乙酰胆碱囊泡的含量；也可直接作用于接头后膜阻滞钠通道，从而降低接头后膜对乙酰胆碱的敏感性；局麻药还可以直接作用于肌纤维膜的离子通道，降低肌肉的兴奋性和收缩能力。此外，普鲁卡因可取代肌浆中的钙离子，从而抑制咖啡因引起的骨骼肌收缩，也可抑制血浆假性胆碱酯酶的活性，使琥珀胆碱和米库氯铵的分解减慢，时效延长。抗心律失常药奎尼丁具有局部麻醉作用，可与非去极化肌松药和去极化肌松药产生协同作用，增强肌松药的强度和作用时效。因此，术后恢复室中如用利多卡因或奎尼丁治疗心律失常时应,警惕残余肌松作用被增强而发生呼吸抑制。抗心律失常药中，凡影响心脏传导和电活动的药物均有可能影响神经肌肉接头的离子传导而增强肌松作用，如受体阻滞药、钙通道阻滞药等，临床应用时均予以注意。 3. 抗生素 许多抗生素能增强肌松药的作用。但不同药物的作用机制有所不同。氨基甙类抗生素中以新霉素和链霉素抑制神经肌肉传递的功能增强，这类药物中还有妥布霉素、庆大霉素和阿米卡星均可增强非去极化肌松药和去极化肌松药作用。其机制有接头前和接头后双重效应。作用于前膜右类似镁离子作用，影响乙酰胆碱的释放；作用于接头后膜有膜稳定作用。该类药物的神经肌肉接头阻滞作用可钙离子和抗胆碱酯酶药部分拮抗。多黏菌素的神经肌肉接头阻滞作用是所有抗生素中最强的，钙离子和新斯的明对其拮抗的药效均很差。林可霉素和氯霉素增强非去极化肌松药的肌松效应，而对去极化肌松药的药效影响很小。其作用机制同样涉及接头前和接头后双重作用，并可部分被钙离子和新斯的明拮抗。由于抗生素引起的肌松药效应增强的机制复杂，所以正确的处理措施是积极维持人工气道，待其自然恢复，而不是盲目使用拮抗剂，以免产生其他难以预料的药理学效应。而且，在多数情况下，当抗生素的神经肌肉接头阻滞效应被拮抗时，其抗菌效果也可能被削弱,青霉素和头孢类在临床剂量范围内没有明显的增强肌松药作用。 4. 抗惊厥药及精神类药 凡作用于中枢神经系统的药物均有可能作用于气体神经组织，包括影响神经肌肉接头功能。已证实苯妥英钠与泮库溴铵和维库溴胺合用时，可影响肌肉松弛效应，但对阿曲库铵无影响。锂离子可取代体内的锂离子和钠离子，产生低钾血症和增强非去极化肌松药的作用。对用锂离子的躁狂抑郁症病人，泮库溴铵和琥珀胆碱的效应增强。 5. 其他 试验证明硝酸甘油可延长泮库溴铵和维库溴胺的作用时间，但无临床重要性。茶碱增强细胞内环磷酰苷，使接头前乙酰胆碱的释放增强，促进神经肌肉兴奋传递，应用茶碱及其衍生物的病人非去极化肌松药的剂量应增加。呋塞米增强非去极化肌松药的作用，其机制涉及增加尿钾排泄，产生代谢碱血症，抑制环磷酸腺苷，减少接头前膜乙酰胆碱释放。,第四节 肌松药的拮抗,肌松药在体内不断消除或被特异性结合，游离血药浓度逐步降低，药物依浓度梯度差由神经肌肉接头部位向血液转移，更多的胆碱受体从与肌松药结合状态中解离出来，乙酰胆碱在接头部位的浓度相对提高，而使神经肌肉接头恢复正常。 增加乙酰胆碱浓度或延长乙酰胆碱作用时间，均能拮抗非去极化肌松药的作用。抗胆碱酯酶药新斯的明，溴吡新斯的明和依酚氯胺抑制乙酰胆碱酯酶，使较多的乙酰胆碱在神经肌肉接头部位聚集，与非去极化肌松药竞争受体。此外，新斯的明还可以作用于街头前膜乙酰胆碱释放量，且可直接兴奋胆碱受体。 应用抗胆碱酯酶药拮抗残余药，用量取决于肌松深度。依酚氯胺虽然起效快，但不适用于拮抗深度肌松。抗胆碱酯酶药作用有一极限药量，如新斯的明、溴吡斯的明和依酚氯胺的药量分别达0.07mg/kg、0.28mg/kg和1mg/kg时拮抗效果仍不明显，必须要考虑是否有其他影响抗胆碱酯酶药作用的因素存在。继续加大拮抗药的药量不仅不能取得进一步拮抗效果，相反可能增加不良反应，因为神经肌肉接头部位的胆碱酯酶此时已经基本被完全抑制。,酸碱和电解质失衡对抗胆碱酯酶的作用有影响，如呼吸性酸中毒不仅加强非去极化肌松药的阻滞作用，且影响抗但胆碱酯酶药的作用。当动脉血二氧化碳分压超过50mmHg时，抗胆碱酯酶药几乎不能拮抗残余肌松。合并代谢性碱中毒、低钾血症和高镁血症时，残余肌松同样也难以被抗胆碱酯酶完全逆转。 低温致外周血管收缩影响肌松药在体内的再分布和血流灌注。肌松药难以从肌肉接头部位移出，抗胆碱酯酶药也难以进入神经肌肉接头，同样影响拮抗效果。 对用抗胆碱酯酶药难以逆转残余肌松的病人，应考虑其他可能影响肌松药效应的药物相互作用，以及是否存在影响肌松药在体内消除的因素。 为消除抗胆碱酯酶药所引起的毒蕈碱样不良反应，常伍用抗胆碱药，如阿托品或格隆溴铵。新斯的明和溴吡斯旳明的起效和时效在时间上与格隆溴铵相一致，所以拮抗上述两药的副作用时，主张合用格隆溴铵来替代起效快和时效短的阿托品。格隆溴铵7ug/kg与新斯的明0.035-0.07mg/kg合用可减少心率变化所引起的危险，这适用于心肌缺血和心脏瓣膜疾病病人。阿托品起效快，与起效快的依酚氯胺合用较好（阿托品7ug/kg与依酚氯胺0.5-1.0mg/kg），且依酚氯胺的毒蕈碱样不良反应较新斯的明和溴吡斯旳明轻。,为避免引起心脏停搏或心动过缓的危险，阿托品应先于依酚氯胺静注。老年人应用抗胆碱酯酶药应谨慎，尤其是对应用了心血管系统药物的病人，如洋地黄、受体阻滞药和三环类抗抑郁药的病人，抗胆碱酯酶药易引起心动过缓和心律失常。 最近用于临床的肌松药拮抗药舒更葡糖是一种经修饰的-环糊精。通过亲脂内心环糊精能够包裹外来分子如维库溴胺和罗库溴铵，并形成宿主-外来分子螯合物，又被称为化学包裹。它直接去除体内琉璃的肌松药，而不是简介地提高胆碱能系统的活性。,第五节 神经肌松传递功能监测,监测肌松药的起效、维持和消退，目的是科学合理地使用肌松药，减少不良反应的发生，以及在手术结束时及时正确地使用拮抗药，逆转肌松药的残余作用。目前，临床上监测肌松药的最佳方法是使用肌松监测仪。它可以根据电刺激引起的肌松收缩评价肌松药作用程度、时效与阻滞性质。 除用肌松监测仪外，还可靠直接测定随意肌的肌力，如抬头、握力、睁眼、伸舌，以及通过测定呼吸运动如潮气量、肺活量、分钟通气量和呼气产生的最大负压来监测肌松药的作用。临床上要求病人抬头、举腿和握拳能维持5秒而没有肌力下降，也是肌张力恢复的指标。但这