课件：卵巢癌的靶向治疗新进展.pptx

卵巢癌的靶向研究新进展,目,录,卵巢癌的全球流行病学状况,http:/globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx,数据来源：globocan 2012,卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤,CA CANCER J CLIN 2015;65:529,美国2015年统计学数据显示， 卵巢癌并不是女性发病率最高的前10位癌种，但是死亡率却位居第5位。,CA CANCER J CLIN 2015;65:529,卵巢癌的恶性程度高，死亡率高,美国2015年卵巢癌预计死亡与预计新发病例数之比高达66.6%,中国卵巢癌的流行病学最新数据,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,中国的卵巢癌新发病率为52.1/10万人， 死亡率高达22.5/10万人。 每年新增3.6万患者，死亡1.6万患者,卵巢癌治疗的标准治疗流程,/美国NCCN指南2016版,手术,新辅助,术后辅助,一线：化疗为主,二线：化疗为主,标准治疗方法： 初始治疗以手术分期、细胞减灭术为主 大部分患者接受术后化疗 化疗药物：卡铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等 内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等 靶向治疗：贝伐单抗、奥拉帕尼、帕唑帕尼,卵巢癌治疗面临的困境,J Int Obstet Gynecol，August 2014，Vol. 41，No. 4,目,录,卵巢癌治疗的热门靶点,卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态,Olaparib 为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等） 抑制剂，PARP酶与肿瘤细胞的自动调节有关，如DNA 转运、细胞周期调控及DNA 修复。 2014年底FDA批准上市，用于治疗经3种及以上化疗失败的乳腺癌，及BRCA突变的晚期卵巢癌患者。,PARP酶的作用机制,奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌,Lancet Oncology 2015 年发表,Lancet Oncology 2015,16:87-97.,总入组人数：162 主要终点：PFS,奥拉帕尼维持 （400mg Bid）,Lancet Oncology 2015,16:87-97.,奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究,一项随机对照、开放标签、多中心的2期临床研究,次要研究终点：OS、ORR、CA-125,全部患者的PFS结果,主要研究结果：全部患者的PFS,主要研究结果：BRCA突变患者（41例）的PFS,与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS 这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。,研究结论,奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展,2016年9月8日 Lancet Oncology 在线发表,总入组人数：265 主要终点：PFS,一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究,本篇文章报告的主要结果为OS,Lancet Oncology 2016.,奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计,主要研究结果：OS,2019/8/25,21,可编辑,主要研究结果：BRCA突变患者的生存获益更加显著,Lancet Oncology 2016.,血管生成是肿瘤生长的关键机制， 抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点,Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续 血管生成,贝伐单抗III期研究-AURELIA研究,多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究,组织学确诊的表皮卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者 完成4个周期及以上含铂化疗后6个月内出现进展 18岁以上，ECOG2 肝、肾、骨髓功能正常 N=361,R,单药化疗组 （n=182),1:1,单药化疗+ 贝伐珠单抗 （n=179),J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.,主要终点：PFS 次要终点：ORR、OS、安全性、耐受性、生活质量,随机分组前为每位患者选择了首选化疗方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)或拓扑替康,J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.,贝伐单抗AURELIA研究：PFS显著延长3.3月,含贝伐组的中位PFS较不含贝伐组可延长3.3个月（P0.001）,贝伐单抗AURELIA研究：OS未获得显著延长,J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.,含贝伐组的中位OS较不含贝伐组可延长3.3个月（无统计学意义）,贝伐单抗AURELIA研究：ORR得到显著提高,J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.,FDA据此研究批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、PEG化多柔比星脂质体或拓扑替康用于治疗耐铂的、复发性表皮卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌,研究结论：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的PFS及ORR，对OS无显著影响.,贝伐单抗AURELIA研究结论,西地尼布在复发型铂敏感型卵巢癌的3期临床研究,2016年4月21日 Lancet 在线发表,Lancet 2016,387:1066-74.,西地尼布III期研究-ICON6研究,一线接受铂类为基础的化疗的复发卵巢癌患者,随机分组2:3:3,对照组,同步用药组,维持用药组,共有来自63个中心的456例患者入组， 所有患者都是化疗和手术后首次复发,6周期的铂类为基础的化疗+安慰剂,6周期的铂类为基础的化疗+西地尼布20mg/d,6周期的铂类为基础的化疗+西地尼布20mg/d,安慰剂维持,安慰剂维持,西地尼布维持 20mg/d,随访 每3个月进行随访直至疾病进展， 随后-5年内每6个月进行随访， 5年后每年随访,主要终点是无进展生存期 次要终点包括总生存期、毒性反应和生活质量。,国际多中心、随机、双盲、 三组对照研究,Lancet 2016,387:1066-74.,主要研究终点:PFS,Lancet 2016,387:1066-74.,次要研究终点:OS,Lancet 2016,387:1066-74.,西地尼布III期研究-ICON6研究,安全性：维持组中更为常见的副反应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退、嘶哑、出血、蛋白尿和疲劳。,Lancet 2016,387:1066-74.,研究结论：西地尼布能显著提高卵巢癌二线治疗的PFS，对OS无显著影响.,首个在卵巢癌中应用口服VEGF酪氨酸激酶抑制剂后明显提高无进展生存的临床试验。,帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗,J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82,主要终点：PFS 次要终点：OS、安全性、生活质量,治疗直至PD 或不可耐受 的毒性,组织学确诊为卵巢，输卵管或腹膜癌症 国际妇产科联合会（FIGO）II-IV期 首次接受外科手术和至少五个疗程的铂-紫杉醇化疗之后无进展 N=940,R,帕唑帕尼: 800mg/d N=472,1:1,安慰剂 N=468,多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究,主要终点：无进展生存期mPFS为5.6个月（17.9m vs 12.3m），显著提高 次要终点：总生存期无显著差异,J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82,帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗,GSK撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申请,1./article/2014/03/31/us-glaxosmithkline-brief-idUSBREA2U0PB20140331 2. /article/71680,尼达尼布III期研究：AGO-OVAR 12研究,国际性随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,Lancet Oncol 2015 Published Online November 15, 2015,主要终点：PFS 次要终点：OS、CA-125进展时间、生活质量,尼达尼布III期研究：AGO-OVAR 12研究,研究结果： mPFS：17.2 vs 16.6 m （HR 0.84 (95% CI 0.72, 0.98; p=0.0239）,Lancet Oncol 2015 Published Online November 15, 2015,小结,卵巢癌治疗目前的热门研