课件：神经病学帕金森病课件文档.ppt

教学目的与要求,掌握震颤麻痹的临床表现，治疗原则及治疗的中枢性副反应。 P278285,帕金森病的概念,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。 黄帝内经，千金要方 本病由Parkinson(1817)首先描述。 好发于中老年人的中枢神经系统变性疾病,流行病学资料,患病率：15-328/十万；65岁，1700 /十万 发病率：10-21/十万/年 流行特征： 男女； 白种人黄种人黑人 年龄：40-50岁40/十万；50-59岁100/十万；60-69岁250-500/十万；70岁700/十万,病因,本病病因迄今未明，可能与下列因素有关：,病因,1环境因素 （1）除草剂、农药、杀虫剂 （2）80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)易出现PD样症状。给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。 推测：MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一,病因,2遗传因素 （1） PD在一些家族中呈聚集现象：约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 （2）细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一. （3）基因突变：PD患者可检测到多种基因突变，如a-突触核蛋白(a-synuclein)基因等,病因,3年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。 但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。,黑质DA能神经元死亡,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,氧化应激 线粒体功能衰竭 钙超载 免疫反应 细胞凋亡 蛋白酶体功能障碍 兴奋性细胞毒性,病因,4.目前认为PD是多因素交互作用下发病,帕金森病的病理,黑质含黑色素的多巴胺神经元大量丧失（5070）以及胶质细胞增生，残存的神经细胞变性，色素减少。蓝斑核、迷走神经背核、下丘脑、交感神经节也可见类似改变。 路易氏（Lewy）小体：胞桨内圆形嗜酸性致密包含体，周围呈晕轮状。含大量a-突触核蛋白 纹状体多巴胺含量显著减少（8099）。该生化异常与临床症状的严重程度成正比,帕金森病病理,生化改变,瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,ACh,生化改变,生化改变-基底节的神经生化解剖简图,DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用,ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用,生化改变-帕金森病基底节神经生化病理学,DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡 净效应是增加纹状体GABA释放,A. 联结基底神经节与大脑皮层的神经回路； B. 直接通路和间接通路：黑质多巴胺投射系统可作用于新纹状体的 D 1 受体而增强直接通路的活动，也可作用于其D2受体而抑制间接通路的活动，DA：多巴胺，GABA：g - 氨基丁酸，GLU ：谷氨酸，（ + ）：兴奋性作用，（ - ）：抑制性作用，新纹状体内以 g - 氨基丁酸和乙酰胆碱为递质的中间神经元未标出,当黑质致密部的多巴胺能细胞死亡后： 直接通道：纹状体D1 的兴奋减少释放的GABA 减少降低对苍白球内核/黑质网状部的抑制兴奋加强。 间接通道：纹状体D2 较少被抑制（释放的GABA 增加）抑制苍白球外核（释放的GABA 减少）底丘脑核被兴奋（释放的谷氨酸增多）苍白球内核和黑质网状部兴奋加强。 因此黑质致密部多巴胺能细胞的死亡总体上会使苍白球内核和黑质网状部过度兴奋，从而大大抑制了丘脑的活动，使后者减少了对运动皮层的兴奋性输入，从而造成人行动迟缓和肢体僵直。,提高,降低,中脑边缘系统、中脑皮质系统多巴胺水平的显著降低，导致智能、情感障碍。,临床表现- 一般特点,多在60岁后发病，偶有20多岁发病者 主要临床症状：震颤、强直、运动迟缓、姿势障碍 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧,帕金森病的临床表现,主要表现： 运动症状 非运动症状,临床表现,一、运动症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势障碍 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%),运动症状,运动症状的一般特点 症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%) 25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见 下颌、唇、舌及头部最后受累。,运动症状 （一）静止性震颤(static tremor),震颤 为静止性震颤。最多见的初发症状，见于90%的病例。 常从一侧上肢开始，以手为显著，典型者拇指与食指呈规律性的“搓丸”状动作，每秒46次，逐渐波及同侧下肢、对侧肢体、下颌 和颈部。随意运动时减轻或停止，睡眠时消失，情绪紧张时加重。,运动症状 静止性震颤(static tremor),少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤 部分患者可合并姿势性震颤,运动症状 （二）肌强直(rigidity),从一侧开始，逐渐到对侧和全身。 肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直) 若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致,运动症状 肌强直(rigidity),屈曲体姿：全身肌张力增高引起,屈曲体姿,运动症状 （三）运动迟缓(bradykinesia),随意运动减少，动作缓慢、笨拙。,运动症状 运动迟缓(bradykinesia),早期精细动作障碍，如书写不灵，写字过小，逐渐发展成全面性随意运动减少。咀嚼困难、流涎、吞咽呛咳、语速慢、语音低沉等。 晚期起床、翻身困难；,运动症状 运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),运动迟缓(bradykinesia),因面肌强直，缺乏表情，瞬目减少，好似“面具脸”。,运动症状 运动迟缓(bradykinesia),手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住 做序列性动作困难，不能同时做多个动作 随意动作减少，始动困难,运动症状 （四）姿势障碍,早期：行走时患侧上肢摆臂幅度小，下肢拖曳。 进展：步伐变小变慢，启动、转弯困难 冻结现象 慌张步态,运动症状 姿势障碍,早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失 站-屈曲体姿 行-步态异常 转弯-平衡障碍,运动症状 姿势障碍,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动 晚期自坐位、卧位起立困难,非运动症状,感觉障碍：早期嗅觉减退或睡眠障碍；中、晚期常有肢体麻木、疼痛，有时静坐不能,不宁腿综合征 精神障碍：抑郁、焦虑；注意力下降；人格改变（依赖性增加、恐惧、犹豫不决、被动）；认知损害、痴呆；幻觉 自主神经功能异常：皮脂分泌亢进、口干、浮肿、便秘等，后期有性功能减退、尿频、体位性低血压。,Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续),其他体征,睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛: 眼睑不自主闭合,辅助检查,血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见 高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿多巴胺代谢产物高香草酸HVA降低 DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变 PET或SPECT可发现PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低,1. 中老年发病， 2. 单侧起病， 3.缓慢进展性病程， 4.必备运动迟缓，偏侧起病。加以下之一。 静止性震颤 肌强直 姿势平衡障碍 5.结合对左旋多巴治疗敏感， 6.排除其他原因导致的帕金森综合征。,诊断,临床分级,改良Hoehn-Yahr分级量表,必须排除非帕金森病 (1)反复的脑卒中发作史伴帕金森症状的阶梯状进展； (2)反复脑损伤史； (3)明确的脑炎史和（或）非药物所致的动眼危象； (4) 在症状出现时应用抗精神病类药物和（或）多巴胺耗竭药； (5)一个以上的亲属发病； (6) CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水； (7)接触已知的神经毒类药物； (8)病情持续缓解或发展迅速； (9)用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）； (10)发病三年后仍是严格的单侧受累； (11)出现其他神经系统症状体征，如垂直性凝视麻痹、共济失调，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆，病理征等。,鉴别诊断,帕金森病与帕金森综合征分类,鉴别诊断,2019/8/25,47,可编辑,鉴别诊断,帕金森病与帕金森综合征分类,继发性帕金森综合征： 其共同特点是有明确病因可寻，如感染、外伤、脑血管病、药物、中毒等，相关病史是鉴别诊断的关键； 而且帕金森综合征的表现和原发PD不同： 老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍明显，震颤少见，常伴锥体束征、假性球麻痹等。 抗精神病药物、利血平、止吐药及钙拮抗剂等可引起药物性帕金森综合征，患者有明确的服药史，常双侧起病，一般及时停药可逐渐恢复。 脑炎后帕金森综合征发病和进展较原发性PD快，常见动眼危象，目前已罕见。 拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征，有明确的职业特征。,鉴别诊断,其他神经变性疾病导致的帕金森综合征和帕金森叠加综合征： 其共性为除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状体征； 另外，所伴发的帕金森症状，常以强直、少动为主，静止性震颤少见，对左旋多巴治疗反应差。 进行性核上性麻痹轴性肌张力障碍突出，患者倾向于向后跌倒，可出现垂直性眼球运动障碍及锥体束征。 路易体痴呆在疾病早期就出现智力减退，且视幻觉明显。 多系统萎缩症状常双侧对称性发生，早期出现严重的植物神经障碍（Shy-Drager综合征）、共济失调（橄榄脑桥小脑萎缩），可有锥体束征。 肝豆状核变性发病年龄轻，常有角膜色素环、精神症状、肝功能异常。 皮质基底节变性常有明显的失用、皮质复合感觉缺失和锥体束征。,鉴别诊断,肝豆状核变性 家族史 常有其他类型不自主运动 肝脏损害 角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加,鉴别诊断,血管性帕金森综合征 老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起 患者有高血压、动脉硬化及卒中史 步态障碍明显，震颤少见 常伴锥体束征、假性球麻痹等,鉴别诊断,提示帕金森病的临床特征包括： 症状/体征不对称、 静止性震颤、 对多巴胺替代治疗敏感,1. 发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓 2. 饮酒&服心得安震颤显著减轻 3.约1/3的患者有家族史,特发性震颤,鉴别诊断,Hoehn-Yahr 分 期,0 期 无症状 1 期 单侧受累 1.5期 单侧躯干受累 2 期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期 轻微双侧受累，后拉试验 可恢复 3 期 轻中度双侧受累，某种姿势不稳，独立生活 4 期 严重残疾，仍可独自行走 或站立 5 期 无帮助时只能坐轮或卧床,抑郁症,1 可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存 2 无肌强直&震颤 3 抗抑郁药试验治疗有效,鉴别诊断,1.综合治疗：对运动症状和非运动症状采取综合治疗，包括药物、手术、康复、心理治疗及护理。药物治疗是首选，且是主要的治疗手段，手术治疗是药物治疗的补充。目前的治疗手段只能改善症状，不能有效的阻止病情发展，更无法治愈。 2.用药原则：以达到有效改善症状，提高生活质量为目标。坚持剂量滴定， 尽量以最小剂量取得较满意疗效，同时考虑患者的年龄、职业状况、经济条件等因素。尽量避免或减少药物的副作用和并发症。,治疗原则,症状性治疗何时开始治疗,早期如不影响患者的生活和工作能力，暂缓症状性治疗药物。 疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。 一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。 一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。,症状性治疗首选药物原则,1早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：非麦角类DR激动剂；MAO-B抑制剂；金刚烷胺；复方左旋多巴；复方左旋多巴+儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT) 抑制剂。 首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案,2晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。,一、保护性治疗 目的：延缓疾病进展，改善症状 一旦确诊及早使用。 单胺氧化酶B型抑制剂、多巴胺受体激动剂、辅酶Q10,药物治疗,原理： 恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。 增加多巴胺或减少乙酰胆碱,帕金森症状药物治疗,左旋多巴代谢,多巴脱羧酶,司来吉兰,脱羧酶抑制剂,3，4-双羟苯乙酸,高香草酸,司来吉兰,儿茶酚胺氧位甲基移位酶抑制剂,3- 甲氧酪胺,药物治疗策略,多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少,神经保护等,外源性补充 内源性增多,外源性受体激动剂,阻滞乙酰胆碱受体和突触对DA的再摄取。 适用于震颤明显、年龄较轻患者，对震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。（70岁以下无认知障碍的患者），对无震颤的患者一般不用。 安坦(artane)：12mg，3次/d口服，老年人不宜超过4mg/d。缓慢停药。 副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用,抗胆碱能药物,可加强突触前膜合成和释放多巴胺，减轻症状如强直、震颤、少动。 50-100mg，2次/d口服，最后一次应在下午4时前，避免失眠。缓慢停药。 副作用：失眠、意识模糊、幻觉、下肢出现网状红斑和踝部水肿。 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用；老年患者慎用。,金刚烷胺,机制：补充外源性多巴胺前体 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物“金标准” 流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值，自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年)。,左旋多巴制剂,作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤稍差。 药物： 左旋多巴+苄丝肼 = 美多芭、HBS控释剂 左旋多巴+卡比多巴 = 帕金宁、息宁 饭前或后1小时服用 原则是先使用标准片，在出现运动波动副作用时再改用控释片。水溶剂起效快，适用于晨僵、餐后“关闭”状态、吞咽困难患者。 标准片有效剂量为300600mg/日（指左旋多巴量），使用控释片时要达到同样效果需增加30%的左旋多巴量。 应从小剂量开始（1/4片，1天3次），尽量以最小的剂量达最佳疗效，并长期维持。,左旋多巴制剂,副作用： 周围性 1.胃肠道症状 如恶心、呕吐、纳差； 2.心血管系统 位置性低血压、心律失常 中枢性副作用 1.幻觉、焦虑、错乱 2.运动波动（剂末现象、开关现象）、异动症等）、睡眠障碍和精神症状。一般用药25年后出现运动波动。,左旋多巴制剂,药效,并发症,病程,5年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,左旋多巴远期运动并发症,左旋多巴远期运动并发症,PD患者脑中残存的多巴胺(DA)能神经元越来越少，对DA的存贮能力不断下降，使脑内的DA浓度完全和外周左旋多巴的血浆浓度波动一致，导致对突触后的DA受体的脉冲式刺激，从而导致PD患者出现疗效减退、运动波动、剂末现象、异动症等“长期左旋多巴衰竭综合征”。,运动症状波动的机制,处理 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药,疗效减退(wearing-off) 或剂末恶化（end of dose deterioration）,1 症状波动(motor fluctuation),表现 每次用药有效时间 运动功能下降随血药浓度降低而发生规律波动 用药后又改善,左旋多巴远期运动并发症, “开-关 ” (on-off)现象,表现: 突发的运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间血药浓度无关,机制不明，处理困难，可试用 DA受体激动剂 控释型息宁,1) 症状波动(motor fluctuation),左旋多巴远期运动并发症,表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动 增多 与用药过量&DA受 体超敏有关,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),处理: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂,2异动症(dyskinesia),左旋多巴远期运动并发症,表现：头面部、肢体类舞蹈症、手足徐动等不自主运动或肌张力障碍,表现: 剂初&剂末期出现运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),处理: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂,2 异动症(dyskinesia),左旋多巴远期运动并发症,表现: 足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia),肌张力障碍(dystonia),2) 异动症(dyskinesia),处理: 睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量,左旋多巴远期运动并发症,胃肠道反应：左旋多巴及多巴胺受体激动剂等常引起胃肠道不适，可加用多潘立酮。 植物神经功能障碍： 对伴有直立性低血压者，应查明其原因，是否与左旋多巴等有关，可给予-肾上腺素能激动剂米多君。 便秘：停用抗胆碱能药，加用缓泻剂。,非运动症状治疗,睡眠障碍： 失眠若与夜间的帕金森病运动症状相关，睡前加用复方左旋多巴控释片或多巴胺受体激动剂或COMT-I。 若伴有不安腿综合征者，睡前加用多巴胺受体激动剂，或复方左旋多巴控释片。 如睡眠障碍是异动症引起的，需将睡前服用的抗帕金森病药物减量； 如正在服用思来吉兰或金刚烷胺，考虑减量或停用； 如无原因，可选用短小的镇静安眠药。,非运动症状治疗,精神症状 若出现严重精神症状并认为与服药有关，撤药原则是：抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、多巴胺受体激动剂，最后为COMT-I。 若采取以上措施后症状仍存在，则将复方左旋多巴逐步减量。 如上述调药效果不理想或必须以加重帕金森症状为代价，可给予对症药物： 抑郁：可给予SSRI。 易激惹：可加用安定类。 认知障碍和痴呆：可应用胆碱酯酶抑制剂。 幻觉、谵妄：非典型抗精神病药如奥氮平、奎硫平等。,非运动症状治疗,麦角类 溴隐亭(bromocriptin) 培高利特(pergolide) -二氢麦角隐亭(Cripar) 麦角乙脲(lisuride) 卡麦角林(cabergoline),非麦角类 吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达） 普拉克索 (pramipexole，森福罗） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂,多巴胺受体激动剂,作用特点：直接激动多巴胺D1或D2受体，在纹状体的半衰期左旋多巴，神经元保护,多巴胺受体激动剂,目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物。 因为这类长半衰期制剂能够避免对纹状体突触后膜产生“脉冲”样刺激，从而减少运动并发症的发生。 激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。 不良反应：与复方左旋多巴类似，但波动症状和运动障碍发生率低，直立性低血压和精神症状发生率较高 常用药：溴隐亭、吡贝地尔缓释片、普拉克索,麦角类 溴隐亭：初始剂量0.625mg,每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效剂量3.75-15.00mg/d,分3次口服 -二氢麦角隐亭：初始剂量2.5mg,每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效剂量30-50mg/d,分3次口服,非麦角类 普拉克索 (森福罗）： 初始剂量0.125mg，每日3次，（个别 易产生不良反应患者可改为1-2次）； 每周增加0.125mg，每日3次； 一般有效剂量0.50-0.75mg/d，分3次 口服，最大剂量4.5mg/d。 吡贝地尔缓释剂(泰舒达）： 初始剂量50mg，每日1次，(易产生副 反应患者可改为25mg，每日2次)； 第2周增至50mg，每日2次； 有效剂量150mg/d，分3次口服，最大 剂量250mg/d。,作用 延缓左旋多巴在外周的降解，使血浆左旋多巴浓度相对稳定，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象（症状波动）。随左旋多巴服用，单独使用无效。 药物： 恩托卡朋（Entacapone，珂丹），每次服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂时给予珂丹200mg（1片），最大剂量1600mg/d。可从半片用起，为防止多巴胺剂量过高导致的副反应，开始使用时多巴胺可适当减量（10%-30%）。 副作用： 常见的不良反应有腹泻、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、运动功能亢进、