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脑出血某些问题复习,中国人民解放军总医院神经内科 黄旭升,基本概念,脑出血 (intracerebral hemorrhage, ICH; intraparenchymal hemorrhage, IPH) 原发性脑出血 (primary intracerebral hemorrhage, PICH) 自发性脑出血 (spontaneous intracerebral hemorrhage, SICH),定义,一般特指原发性脑出血，由高血压等引起、原发于脑实质 非外伤或非手术情况下脑实质出血 急性非创伤性血液溢出进入脑实质，有时破入脑室，罕见情况下进入蛛网膜下腔,一般情况,死亡率高：1月内约40% (Lancet Neurol 2010) ？ 遗留严重神经功能缺损（20%生活自理） 占所有卒中情况 (Nat Rev Neurosci 2010) 美国、欧洲和澳大利亚：1015% 亚洲：2030% 世界范围：2百万/年 荟萃分析发现1980-2008发病率没有降低 (Lancet Neurol 2010) 治疗手段有限，疗效差,国内,发病率：6080/10万/年 占急性CVD 30%左右 急性期病死率：30%40%，为急性CVD中最高 大脑半球出血：80%；脑干和小脑出血：20%,分类,原发性脑出血 (85%) 慢性高血压 (65%) 脑淀粉样血管病 (CAA) 小动脉损伤 自发破裂,分 类,继发性脑出血病因（N Engl J Med 2001） 创伤 AVM 颅内动脉瘤 凝血紊乱 肿瘤 脑梗死后出血 静脉窦血栓 颅内肿瘤 海绵状血管瘤 硬膜动静脉瘘 静脉瘤 可卡因或服用拟交感药 CNS血管炎 其他：如AMI、PE以及ICVD溶栓并发症,抗凝剂相关脑出血,越来越常见 美国：占脑出血近20% 国内：缺乏相关资料,无症状微出血 (asymptomatic microbleeds),健康成人：约5 % (Brain 2007) 老年人：11.1%23.5% (Lancet Neurol 2009 ) 美国：每年约2百万新发病例 (Cerebrovasc Dis 2003 ) 长期影响不明 潜在脑血管病危险因素 (华法林相关脑出血危险增加80倍以上 (Neurology 2009) 很可能影响脑功能，与VD及AD有关 (Brain 2011; J Neurol Sci 2010 ),脑出血部位,基底节区 壳核、尾状核、丘脑 脑叶 小脑 脑桥,Am J Hypertens (2006),ICH起病：睡眠状态发病危险性低 ？ 129 例：睡眠、觉醒状态起病 结果 睡眠状态起病19例 (14.7%) 出血量大 (平均: 32.6ml v 16.7ml, P=0.0122) 1m后死亡率高(21.1% v 4.9%, P=0.0325) 结论：睡眠状态起病ICH更严重，血肿更大，死亡率更高,病 理 生 理,以往：简单、迅速 目前：动态、复杂，包括几个独立时期 两个最重要概念 早期血肿扩大 血 肿 周 围 脑 损 伤,早期血肿扩大,约73%患者3h内血肿扩大， 其中35%血肿明显扩大 ，绝大多数发生在3h内，可延续到12h 发病3h内，约38%血肿体积增加33%以上；其中2/3首次CT后1h内血肿明显扩大Stroke (1997) 发病6h首次CT，随后CT仅5%血肿扩大 Stroke (2003) 发病到首次CT时间越短，复查CT血肿扩大可能性越大,血肿周围水肿,24h内水肿体积约增加75% 高峰为5-6d；持续到14d 早期水肿体积大影响预后 神经功能缺损加重高峰为病后首天，随后加重幅度逐渐降低 CT：2w内水肿和中线移位程度逐渐加重，但并不提示临床神经功能缺损加重 Stroke (1999),Natural history of perihematomal edema after intracerebral hemorrhage measured by serial magnetic resonance imaging (Stroke. 2011 Jan;42(1):73-80.),目的： 连续MRI检测血肿周围水肿（ PHE ）时程、预测因子及临床意义 方法：幕上出血量 5 cm(3) ，病初1个月内间断进行MRIs；进行各种神经功能评分 结论：PHE体积起病头2天增加最快，第二周末达最高峰,A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,(A)底节及丘脑小血肿； (B)151分后血肿扩大； (C)另82分后血肿继续扩大； (D)另76分后血肿稳定。下：血肿及血肿周围水肿进展：(E)出血前； (F)起病4h底节小血肿； (G)14h，血肿破入侧脑室、占位效应及中线移位. (H)28h，脑积水及血肿周围水肿； (I)73h,占位效应增加及血肿周围水肿明显； (J)7d，血肿吸收伴血肿周围水肿更明显,治 疗,基本原则 密切观察病情变化及监测生命体征（24h） 合理药物治疗，降低高颅压、控制脑水肿 积极规范护理，预防并发症 与神经外科保持通畅联系，必要时手术治疗 全面、系统和积极的康复治疗,颅内压(intracranial pressure, ICP)增高,成人ICP超过200mmH2O 头痛、呕吐、视乳头水肿，CSF压力增高提示ICP增高 病初几天死亡主要原因 ICP监测：识别意识障碍者病情加重危险；控制5070 mmH2O可改善预后 治疗目的：降低颅内压，防止脑疝形成,ICP增高：一般处理,卧床，避免头颈部过度扭曲 避免引起ICP增高的因素：激动、用力、发热、癫痫、呼吸道不通畅、咳嗽、便秘等 有条件予亚低温治疗,ICP增高：脱水治疗,原则 根据ICP增高程度和心肾功能选用脱水剂种类和剂量,甘露醇：最常用、具体用量目前无统一意见,适应症：大量ICH；症状和体征进行性加重 特点 20min起效，2-3h达高峰，维持6-8h 可降低颅内压40%-60% 用法：20甘露醇125250ml快速静脉滴注，1次/68h，一般用57d ICP增高明显或脑疝形成时，可加大剂量快速静推，使用时间可延长,甘 露 醇【J Neurol Sci. 2005】,128例，病后6h半球ICH，小剂量甘露醇或假治疗随机试验，试验组20%甘露醇，4h一次连续5d，后2d减量；对照组假治疗 结果 1m每组16例(25%)死亡 3m两组预后无明显差异 试验组23例差，18例部分恢复，8例完全恢复 对照组18例差，20例部分恢复，9例完全恢复,其他脱水治疗,呋喃苯胺酸（速尿 2040mg静注，1次/68h 甘油果糖 -七叶皂苷钠 白蛋白 甘 油 盐 水：国内：溶血作用较多，不推荐使用！,颅压处理：其他,急性、持续高颅压 复查CT，确定是否外科处理 CPP低于70 mmHg，用升压药，减轻脑血管扩张降颅压 CPP过高(120 mmHg)且超过脑内自身调节能力时，需使用降压药物,中国CVD指南建议,高颅压：脱水治疗，首选甘露醇 不推荐所有脑卒中者均采用脱水治疗，不伴高颅压者，不宜脱水治疗 脱水治疗无效或出现早期脑疝，可考虑外科治疗,糖 皮 质 激 素,动物试验：小剂量DXM有益 临床试验：无益 目前资料：不支持对缺血性卒中、脑出血和SAH使用糖皮质激素 国内：多不主张使用,急性期血压管理,非常重要 常被忽视,急性高血压反应 ( Acute Hypertensive Response ),定义：出现症状24h内，连续测定5分钟，2次，SBP140 mmHg or DBP 90 (Circulation 2008) 常见、自限性、有预后意义 SBP140 mmHg 75%; 180mmHg 20%（563,704 美国急诊卒中患者中，45330例ICH，Am J Emerg Med 2007）,急性高血压反应 ( Acute Hypertensive Response ),原因 原有慢性高血压加重或控制不良 Cushing-Kocher反应（脑干受压反应） 卒中后应激反应：自主神经活性失衡或单纯血循环中儿茶酚胺和脑利钠肽增加,血压管理原则,个体化 目前指南依据未完成的证据，血压干预试验仍在进行 需考虑因素：慢性高血压、年龄、起病时间、临床表现、维持MAP 90-130mmHg、ICP增高者CPP70 mmHg,美国指南 ( Circulation 2007),SBP200mmHg或MAP150mmHg，持续静脉给药，积极降压，每5分钟测一次血压 SBP180mmHg或MAP130mmHg，怀疑ICP增高，监测ICP，间断或持续静脉用药降压，保证CPP60-80mmHg SBP180mmHg或MAP130mmHg，ICP不高，间断或持续静脉用药适度降压 （ MAP 110mmHg或血压160/90mmHg ），每15分钟进行一次体格检查,美国指南 ( Circulation 2007),用于ICH患者降压的静脉药物,Lower treatment blood pressure is associated with greatest reduction in hematoma growth after acute ICH (Hypertension 2010),SBP：130-140 mmHg可能最大限度控制血肿扩大,ICH （中国CVD指南）,个体化；根据血压升高程度相应处理 BP200/110mmHg：脱水治疗同时慎重平稳降压，血压控制在略高于发病前水平或180/105mmHg左右 SBP 170200mmHg或DBP 100110mmHg：先不降血压，脱水降颅压使血压降低；密切观察血压，如继续升高，按前者处理 SBP 165mmHg或DBP 95mmHg：不需降血压治疗，通过降颅压可达到降血压效果,Ongoing Clinical Trials,止 血 治 疗,6-氨基已酸无效 Neurocrit Care (2004) 依他凝血素 (重组活化因子VIIa rFVIIa) (recombinant activated factor VII) 强力止血启动因子 治疗血友病出血 也可用于凝血功能正常的止血治疗,止 血 治 疗（N Engl J Med 2005）,方法：随机、双盲、安慰剂对照 资料：399 例，发病4h内治疗 治疗：rFVIIa：40g/kg、80g/kg、160g/kg 结果 限制血肿扩大程度50%左右 对照组血肿增加29%；实验组：16%、14%和11%（ 40g/kg、80g/kg和160g/kg） 90d死亡率：对照组29%；治疗组18% 动脉血栓拴塞增加5%,Phase III FAST (N Engl J Med 2008),目的：安全性、剂量 方法： 随机试验，821例起病3h内，对照组（263）；rFVIIa：20 g/kg（265）或80 g/kg（293） 结果 稳定血肿和安全性与Phase IIB一致 3m后，死亡或残疾率分别为24%、26%、29%，死亡率无差别 动脉血栓形成：5%、6%、10% FAST study未证实起病3小时内使用rFVIIa可改善ICH预后， FDA没批准rFVIIa作为治疗ICH的适应症,Phase III FAST,以下情况有潜在获益 70岁以下 基础血肿小于60 ml 基础脑室出血小于5 ml 病后2.5h以内 Subgroup analysis in the FAST trial: a subset of intracerebral hemorrhage patients that benefit from recombinant activated factor VII. Stroke 2008 rFVIIa产家放弃申请成为ICH治疗用药,止血药物：中国CVD指南,一般不用 凝血功能障碍者可用，时间不超过1w,亚低温治疗：中国CVD指南,辅助治疗的一种方法 初步研究认为是一有前途的治疗，且越早用越好 有条件单位可试用并总结经验,血 糖,50%急性期血糖升高。高血糖见于各种类型急性CVD。预后较血糖正常者差 原因 DM史 原有潜在DM或低葡萄糖耐受 应激或反应性高血糖 促肾上腺皮质系统激活（ACTH，皮质醇） 交感神经系统激活,血 糖,多在病后12h内升高，血糖升高水平与卒中严重程度有关。1w内死亡者血糖最高，ICH血糖改变高于脑梗死 建 议（中国CVD指南） 急性卒中者常规测血糖，血糖升高者应监测 血糖升高时用胰岛素控制血糖：8.3mmol/L以下 急性卒中者有低血糖时及时纠正,血糖 (J Clin Neurosci 2008),原发基底节出血 (PBGH) 传统方法（皮下注射胰岛素）控制血糖7例：8.1-10.0 mmol/L ；持续静脉滴注胰岛素5例：4-8 mmol/L 结果：持续静脉滴注胰岛素将血糖控制在4-8mmol/L可改善出血周围半影区血流动力学、氧供以及生化平衡,深静脉血栓形成(DVT)与肺栓塞(PE),危险因素：静脉血流淤滞、静脉系统内皮损伤和血液高凝状态 DVT可出现于病后第2d，高峰47d 仅2% DVT有症状。瘫痪重、年老及房颤者发生DVT比例更高 DVT最严重并发症PE，约25%急性期死亡由PE引起,中国CVD指南建议,瘫痪重、长期卧床者预防；早期做D-二聚体检查，升高者行多普勒超声、MRA等 鼓励患者尽早活动、腿抬高、穿弹性长统袜；尽量避免下肢静脉输液，特别是瘫痪侧肢体 有DVT及PE风险者预防性使用低分子肝素 已发生DVT及PE者，应行生命体征及血气监测，给予呼吸循环支持及镇静止痛等治疗；绝对卧床、避免用力；同时用低分子肝素治疗。症状无缓解、近端DVT或有PE可能者予溶栓治疗 ICH或有出血倾向者避免用抗凝与溶栓治疗,预 防 深 静 脉 血 栓（ICH）,小规模前瞻性研究，病后第2天小剂量肝素(5000单位，2次/日)皮下注射明显降低深静脉血栓形成及肺栓塞发生，不增加颅内出血机会 J Neurol Neurosurg Psychiatry (1991) 使用低分子肝素,静脉血栓栓塞 （Venous Thromboembolism, VTE）,VTE包括DVT或PE 有症状VTE发生率：3% - 7% (Thromb Res 2008；Neurocrit Care 2009) 无症状VTE发生率：约17% (Neurology 2005),静脉血栓栓塞预防,近期两个指南建议：首先使用间歇气动压迫装置 (IPC)；证实出血停止或病情稳定后使用 低剂量普通肝素或低分子肝素 Chest guidelines：ICH次日开始预防用药（Chest 2008） AHA/ASA guidelines：起病后3-4天开始预防用药(J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991),癫 痫,临床癫痫发作：8%；亚临床癫痫发作：30% (Lancet Neurol 2012) 脑电图：多形电活动明显；节律紊乱、慢波增多、不对称性 （Stroke 1992） 28%致癫痫电活动可能发展为强直或非强直性癫痫发作，加重神经元损害及病情 癫痫持续状态1-2%； 癫痫危险性为5-20%；脑叶出血为早期癫痫独立危险因素 （Epilepsia 2002） NICU内非痉挛性癫痫持续状态10% (Stroke 2007),抗癫痫治疗,不必预防性使用抗癫痫药物：无随机试验证实 (Clin Electroencephalogr 2002) AHA建议某些患者预防性使用抗癫痫药物1个月，无发作停用 Stroke (1999) 脑叶出血：预防性抗癫痫治疗，降低癫痫发作,抗 癫 痫 治 疗,起病时有癫痫发作 抗癫痫治疗 药物：苯妥因或苯巴比妥 疗程 30d后再无发作 停药 2w后再次发作 长期治疗,单次癫痫发作,不必立即使用抗惊厥药物! 观察 ! 保护性措施：防止误吸及碰撞伤 !,癫痫持续状态治疗：迅速控制发作,10分钟内完成急诊处理 首选静脉用地西泮（安定） 成人首剂20mg入5%葡萄糖510mg/分静推 约1/3在3分钟内停止发作，4/5在5分钟内停止发作，作用时间仅维持1030分钟，需同时给其他抗惊厥药物，或60100mg加入5%葡萄糖溶液中静点 静脉注射有明显的呼吸抑制作用，注射过快可发生呼吸骤停,治疗原则,30分钟之内完成后续治疗和处理 苯巴比妥钠肌肉注射 丙戊酸钠（德巴金）静脉注射 足量上述药物仍不能控制，考虑气管插管，由麻醉师实施全身麻醉，应用肌肉松弛剂，麻醉深度可达3期4级,中国CVD指南,SAH、脑栓塞、分水岭脑梗死、脑叶出血是脑卒中后癫痫发作主要原因 病后23m发生的癫痫诊断为继发性癫痫，发生率7%14% 急性期癫痫发作称为痫性发作,中国CVD指南：建 议,有痫性发作危险性者应保持气道通畅、持续吸氧、维持体温正常、纠正电解质紊乱及酸碱失衡、减轻脑水肿；但不推荐使用预防性抗痫治疗 急性期痫性发作可用抗痉治疗，单次痫性发作或急性期痫性发作控制后，可不长期用抗痉药 病后23m后再次痫性发作长期服药治疗,发 热,40%，与预后不良及死亡率增加独立相关 体温38.3C：基底节、脑叶，尤其是脑室出血或出血破入脑室发生率高 处理 中枢性发热：物理降温为主，可用冰帽或冰毯等，也可酒精擦浴，必要时予人工亚冬眠 感染：合理使用抗生素 AHA 急性期保持体温正常 （Stroke 1999）,营 养,重症：尽早给予EN 48h内开始肠内喂养 营养不良减少 小孔径经鼻十二指肠管 误吸减少 吞咽困难者，与第1w没有行肠内进食比较，尽早开始肠内进食者死亡率下降6% PEG早晚无区别 Lancet (2005),重症CVD CSPEN推荐意见,急性期合并吞咽困难，7d内开始EN (A)，推荐NGT (A) 短期吞咽困难NGT；长期吞咽困难 (超过1m) PEG (A) 昏迷：短期 (1m以内) NGT； 长期 (超过1m) (如PVS) PEG (D),中国CVD指南推荐意见,吞咽异常者入院48h内由专业人员行营养评价 营养障碍者由营养专家制定食谱 营养不良者予营养支持，尽可能经口进食 经口进食不能维持营养，采用PEG或NGT 无营养障碍危险，病初57d内不必管饲。有营 养障碍者，可较早给予鼻饲 轻和中度吞咽困难一般可用鼻饲过渡。长期不能吞咽者应选用PEG，多在病后24w后进行,神经疾病营养支持适应症共识,CVD伴吞咽障碍推荐EN支持 发病48h内开始喂养 急性期 (4w) ：PEG （A） 昏迷：短期 (4w) (如PVS)：PEG (D),康复治疗,早期将患肢置于功能位 病情允许，危险期过后，应及早进行肢体功能、言语障碍及心理康复治疗,抗血小板及华法林相关ICH (J Neurol 2008),253例，7、14、28d死亡率 28d总死亡率：43%，华法林：53%；阿司匹林：43% 服华法林7、14、28d死亡率明显高 服阿司匹林与早期死亡无关 服用抗血小板制剂(aspirin) ICH危险性增加40%,华法林相关ICH (Warfarin-related ICH, WICH),定义：华法林抗凝；ICH；INR 1.4 非瓣膜病房颤卒中预防：抗凝治疗相对危险性降低60%，抗血小板治疗降低20% (Ann Intern Med 2007) ICH危险性增加5-10倍 5-17%ICH与服华法林有关 (Neurology 2007) 服华法林ICH，死亡率加倍，进行性出血 50% (Stroke 2006)，病情加重危险性增加，致残率更高；出血量45毫升预示死亡 1m死亡率至少50%,WICH处理,入住NICU (neuroscience-specific ICU, Neuro-ICU) 华 法 林 抗 凝逆 转：迅速将INR降到1.4以下 目的：减少血肿扩大，为外科干预提供条件 方法：Vit-K、新鲜冰冻血浆、rFVIIa及凝血酶原复合体浓缩剂 以上方法各有利弊 目前无WICH 治疗的专家共识,逆 转 华 法 林 抗 凝 治 疗 方 法,新鲜冰冻血浆 与Vit-K 一起使用，目前最常用方法 主要缺陷：时间过长（8-24小时），包括 配型 输入量过大（每 单位FFP 250毫升，平均4-6单位） INR恢复正常的时间（需几小时） 耗时长，疗效差（延误外科干预时间以及导致血肿扩大）,逆转华法林抗凝治疗方法,凝血酶原复合体浓缩剂 约15.5%NICU使用（Neurocrit Care 2007） Vit-K依赖性凝血因子II, VII, IX和 X（不同产家产品含凝血因子量不同） INR恢复正常明显快于FFP加Vit-K，但有血栓栓塞并发症 使用液体量少，费用略多于FFP加Vit-K,逆转华法林抗凝治疗方法,rFVIIa 加速逆转速度 Blood Coagul Fibrinolysis (2003) 单次静脉注射INR几分钟恢复正常，大剂量效果持续时间更长 Blood Coagul Fibrinolysis (1998) 10g/kg-90g/kg疗效明显 Mayo Clin Proc (2004) 疗效短，仅持续几小时（半衰期2.5小时），需同时使用Vit-K加FFP,Optimal timing of resumption of warfarin after intracran