乳腺癌诊治新进展(2009年).ppt

乳腺癌诊治新进展（2009年）,关于乳癌几个关键问题的探讨,乳腺癌诊断方面,应当在临床诊断的第一时间尽可能掌握相关指标的信息（如ER、PR、HER2），为制订治疗策略提供充足的依据。,如果能用超声发现,尽可能用超声诊断 考虑用介入方式（FNA)诊断,一定要行标本钼钯检查,诊断非触及性钙化,钼钯筛查,不能漏掉微小浸润性乳腺癌,微小扭曲 微小病灶非均匀密度 应重视,如果超声检查不出,钼钯或 立体定位辅助活检（钼钯下麦默通） 即使是恶性，也可能是原位癌,诊断非触及性钙化,一定要给病人一个立体定位辅助活检的选择 在一些病例中MRI可能有帮助,超声引导小细针穿刺,早期乳腺癌 有乳头溢液，肿物不能触及,诊断过程 和 乳腺导管镜,操作,表面病变,小乳头型原位癌 感染,乳头溢液的诊断过程,临床表现 /症状 体格检查 乳腺超声/诊断性钼钯 细胞学涂片/ CEA 检测 乳腺导管造影 / 乳腺导管镜 冲洗液细胞学 /导管内活检 乳腺增强 MRI/CT,成像诊断的基本点,乳头下有无任何异常？ 分泌物区段有无异常?,乳头状瘤多在乳头下存在 原位癌可向区段蔓延,不能触及肿物乳头溢液的诊断,乳腺癌治疗方面,辅助治疗多学科协作综合,乳腺癌术后是否需要辅助治疗要根据患者身体、肿瘤及拟用药物等情况综合考虑。 首先，要考虑患者年龄、月经状况、血常规、重要器官功能、有无其他疾病等。 其次，要考虑到肿瘤病理类型、分化程度、淋巴结状态、HER2及激素受体状况、有无脉管瘤栓等。 根据以上情况进行判断，初步选择治疗手段（如化疗、内分泌治疗、靶向药物治疗），并要考虑到这些药物或治疗手段给患者带来的受益及风险，尽量使受益大于风险。,化疗剂量尽量遵照实践证实是安全的、同时又是目前国际上标准的用药剂量。 不应随意替换指南中的标准药物和剂量。因为临床研究已经证实了方案的有效性和耐受性，随意替换后将很难保证应有的疗效.,专家共识,早期乳腺癌辅助治疗的原则和策略 激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌的辅助治疗,HER2阳性指FISH或CISH检测阳性或IHC检测HER2（）；IHC检测HER2（）的患者应由FISH或CISH证实。pTI、pT2、pT3和pN0或PN1mi（腋窝淋巴结转移2mm）： 对肿瘤 0.5cm，或微浸润（或肿瘤0.61.0 cm）但分化好者如果没有淋巴结转移，一般不考虑辅助治疗，但如果病理报告为PNlmi者，则可考虑内分泌治疗； 对肿瘤061.0cm，中低分化浸润性癌或有血管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级等不良预后回素的患者，应予辅助内分泌治疗土辅助化疗（一类证据）； 肿瘤1cm，辅助内分泌治疗辅助化疗曲妥珠单抗治疗（一类证据）淋巴结阳性（指1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移社），辅助内分泌冶疗辅助化疗曲妥珠单抗治疗（一类证据）,三阴性乳腺癌 (triple negative breast cancer, TNBC),三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的乳腺癌。 这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%-20.8%,具有特殊的生物学行为、病理特征及临床病程,其CK5/6、17等基底细胞标志物阳性,EGFR等表达多为阳性,具有高增殖比例、分化差等特点,与基底样乳腺癌和BRCA1相关性乳腺癌有较多相似特征。预后较其他类型差,是近几年研究的热点之一。 此亚型乳腺癌对放疗尚比较敏感,但常规标准治疗后其预后较差。,What is a triple-negative breast cancer? 三阴性乳腺癌,三阴性乳腺癌 ER、PR、HER2 阴性 基底标志物 (细胞角蛋白5/6/ 14/15/17) 和/或 EGFR阳性 肌上皮标志物阳性 wnt-通路基因、抗凋亡基因,为什么三阴性乳腺癌如此重要？,好发于40岁以下的妇女 预后极差,5年生存率15% 病理学特征:导管癌,高组织学分级 易发生局部复发和远处转移 预后与肿瘤大小和淋巴结状况无关 与基底样乳腺癌极相似 内分泌和抗HER-2治疗无效，化疗是唯一选择 目前尚没有标准方案,铂类和一些新药正在试验,三阴性乳腺癌的发病机制尚不清楚 三阴性乳腺癌更易早期复发和内脏转移 三阴性乳腺癌目前尚无有效化疗方案 对蒽环和紫杉类耐药者治疗更为困难 乳腺癌的基因分型也难以广泛应用 靶向药物正在研究中，前途未卜,Challenges in triple negative breast cancer 三阴性乳腺癌面临的挑战？,Current treatment Options ? 三阴性乳腺癌的化疗,DNA-damaging Agents 微管蛋白抑制剂 ： 紫杉类 铂类 ：顺铂 拓扑酶抑制剂 ：蒽环类，CPT-11,贝伐单抗( Avastin)联合辅助化疗用于EBC的III期临床实验(BEATRICE),主要终点: 无侵袭性疾病的生存期 次要终点: OS, DFS, 无远处转移的生存期, 耐受性和安全性 在全球进行入组,定义标准化疗,定义标准化疗 + Avastin,PI: David Cameron,单用 Avastin 1 年,三阴 EBC (n=2,530),R,浸润性乳腺癌 局部晚期浸润性乳腺癌随访,每46个月随访1次，持续5年，此后每12个月1次 每12个月进行乳腺摄片(保乳者放疗后每612个月1次)(2B类) 接受他莫昔芬治疗者，如子宫保留，每12个月行盆腔检查 接受芳香化酶抑制剂治疗，或因治疗继发卵巢功能减退者，应监测骨密度,监测/随访,复发的检查或IV期乳腺癌的初次检查,病史和体检 全血细胞计数(包括血小板计数) 肝功能检查 胸部影像检查（X线和/或CT） 骨扫描 对有症状骨及骨扫描异常的长骨、承重骨进行X线检查,考虑胸腹部CT或MRI 如有可能，对首次复发病灶活检 如肿瘤ERPR和HER-2状况未知、初检阴性或低表达，考虑再次检查确定 可选择PET检查 (2B类),浸润性乳腺癌 常用的术后辅助化疗方案,低危的腋淋巴结阴性： CMF6 (环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶) AC 46 (多柔比星/环磷酰胺) 或EC 46 (表柔比星/环磷酰胺) 有高危复发因素的腋淋巴结阴性： CAF6 (环磷酰胺/多柔比星/氟尿嘧啶) 或CEF6 (环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶),腋淋巴结阳性： AC 4 T4 (AC序贯紫杉醇) FEC 3 T 3 (FEC序贯多西他赛) TAC 6 (多西他赛/多柔比星/环磷酰胺) 密集化疗(每两周方案，同时非格司亭支持) dd AC4 dd T4，每两周方案 ATC (多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)，每两周方案,HER-2过表达的患者，考虑采用含曲妥珠单抗的辅助化疗方案： ACT曲妥珠单抗 (多柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇曲妥珠单抗),晚期转移性乳腺癌 常用药物及选择原则,（1）化疗药物及选择原则：优先考虑使用的药物：蒽环类，包括多柔比星、表柔比星、脂质体多柔比星；紫杉类，包括紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合的紫杉醇；卡培他滨；长春瑞滨；吉西他滨。优先考虑与贝伐单抗联合使用的药物为紫杉醇。 （2）对HER2阳性转移性乳腺癌，优先考虑与曲妥珠单抗联合使用的方案包括紫杉醇卡铂、多西他赛、长春瑞滨，优先考虑与拉帕替尼联合使用的化疗药物为卡培他滨。 （3）优先考虑使用的联合方案：CAF/FAC（氟尿唆暖多柔比星环磷酚胺）、FECCEF（环磷酞胺表柔比星氟尿唆咛）、AC（多柔比星环磷酞胺）、EC（表柔比星环磷酚胺）；AT（多柔比星多西他赛，多柔比星紫杉醇）；CMF（环磷酚胺甲氨蝶吟氟尿唤院）；XT（多西他赛卡培他滨）；GT（吉西他滨紫杉醇）。,药物选用原则,辅助治疗仅用内分泌治疗而未用过化疗的患者可以选择CMF / TXMTX5FU）或CAF（CTX/ADM）AC（ADMCTX）方案，不过临床上很少见到； 辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案（蒽环类联合紫杉类），如CMF辅助治疗失败的患者，部分辅助治疗用过蒽环类和（或）紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案 葱环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有XT（卡培他滨联合多西他赛）和GT（吉西他滨联合紫杉醇）方案，紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐；可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。,2009 ASCO 辅助化疗领域报告了很有临床意义的阴性结果,（研究1） CALGB/CTSU49907研究针对老年早期乳腺癌，比较了卡培他滨单药与标准辅助化疗方案（CMF或AC）的疗效。 研究纳入全球127个中心的3152例患者，术后随机分入EC-T组（表柔比星90mg/m2，环磷酰胺600mg/m2，每3周1次，共4个周期，序贯紫杉醇175mg/m2，每3周1次，共4个周期）与EC-GT组（序贯方案为紫杉醇175mg/m2第1天，吉西他滨1250mg/m2第1、8天，每3周1次，共4个周期。中位随访35个月的结果显示，两组的DFS（P=0.96）和OS（P=0.35）均无显著性差异。亚组分析中也未见EC-GT组有优势 因此，中位随访2年的结果显示，无论是无复发生存率（RFS）还是OS，卡培他滨组均劣于标准化疗组。对于激素受体（HR）阴性的患者，卡培他滨治疗同样劣于标准化疗。 因此，对于老年乳腺癌患者，尽管卡培他滨的不良反应较轻，但单用其作为辅助治疗是不合适的。吉西他滨以上述剂量和方式加入EC-T辅助化疗方案中，并不能给患者增加益处。,（研究2） 腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌疗程问题,有研究的中位随访期长达8.2年。 CEF组和ET组的5年无事件生存率分别为71%和70%，10年无事件生存率均为46%，5年OS率分别为89%和88%，10年OS率分别为72%和76%，均无显著性差异。 对于腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，4个周期ET方案和6个周期CEF方案是等效的。,紫杉类药物对腋窝淋巴结阴性者的意义 （研究3 ）,（1）紫杉类药物对于腋窝淋巴结阳性乳腺癌的作用比较明确，但是鲜有研究探讨其在腋窝淋巴结阴性患者辅助治疗中的地位。本届年会中报告的一项期研究GEICAM9805研究证实了紫杉类药物对腋窝淋巴结阴性患者的作用。 （2）研究纳入的1059例患者均为腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，并且至少存在一个StGallen共识标准的高危因素（分级为/，肿瘤2cm，年龄35岁，HR阴性）。患者被随机分入TAC组（多西他赛75mg/m2，多柔比星50mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，每3周1次，共6个周期）和FAC组（氟尿嘧啶500mg/m2，多柔比星50mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，每3周1次，共6个周期）。中位随访6年后，TAC组的5年DFS优于FAC组（91%对86%，P=0.0202），但TAC组的血液学毒性发生率高于FAC组，通过预防性给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），不良反应是可控的。 该研究提示，在我们今后的临床实践中，不再单以腋窝淋巴结阳性与否来决定是否给予紫杉类药物治疗。,第31届圣安东尼奥会议乳腺癌内分泌治疗最新临床试验解读,乳腺癌内分泌治疗的发展趋势： 其一是AI联合靶向治疗药物，通过阻断乳腺癌的不同信号传导途径，提高乳腺癌对激素治疗的敏感性，进而提高疗效； 其二是通过对三苯氧胺的代谢产物以及耐药机制的研究，也可进一步提高三苯氧胺治疗中的个体化选择，从而提高疗效。,绝经的定义,目前乳腺癌临床试验对绝经的定义各异。绝经一般是指月经永久性终止，也用于描述乳腺癌治疗过程中卯巢合成的雌激素持续性减少，关于绝经有几条明确的定义： 双侧卵巢切除术后；年龄60岁； 年龄60岁，停经12个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗，且卵泡刺激素（FSH）及雌二醇水平在绝经后范围内； 年龄60岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内； 正在接受黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂或桔抗剂治疗的患者无法判定是否绝经； 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据； 尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和（或）雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态。,内分泌药物及选择原则,（1） 常用药物有 芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦；氟维司群；雌激素受体桔抗剂，包括他莫昔芬或托瑞米芬；孕激素，包括醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮。 （2）药物选择原则 一般不重复使用辅助冶疗或一线治疗用过的药物；他莫昔芬辅助治疗失败的患者首选芳香化酶抑制剂；芳香化酶抑制剂治疗失败可选孕激素（醋酸甲地孕酮甲羟孕酮）或氟维司群；既往未用抗雌激素治疗者，仍可使用他莫昔芬或托瑞米芬；ER阳性的绝经前患者可采取卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。,乳腺癌分子分型与个体化治疗 正在改变我们的临床实践,分子分型是手段，个体化治疗是趋势,现有技术与趋势,单一或有限标志物 指标：ER/PR、HER2/neu、TOP2A等 缺点：敏感性、特异性、准确性不高 基因表达谱分析 目前主要手段，准确性80%左右，多种不同芯片 问题：现有芯片多数筛选策略是预后判断 单核苷酸多态性（SNPs） 蛋白质组,以EGFR为靶标的抗癌药物,目前针对EGFR为靶点治疗途径主要有5种： (1)针对EGFR细胞外区部分的单克隆抗体，如西妥昔等，可阻断体内外产生的EGF与EGFR结合，从而阻断EGF促肿瘤生长的作用，同时也有促进肿瘤细胞凋亡的作用； (2)针对EGFR激酶区的小分子激酶活性抑制剂，如吉非替尼等，能抑制EGFR激酶活性，使其失去活性； (3)利用RNAi作用机理，特异性降解EGFR； (4)能识别EGFR的细胞毒素、细胞杀伤因子、放射性粒子等，选择性杀死富含EGFR肿瘤细胞； (5)重组EGF疫苗，使机体产生抗EGF抗体，减少体内EGF含量，从而降低EGFR被激活的几率-突触核蛋白基因(V-synuclein，SNCG) SNCG作为参与组成热休克蛋白ERd复合物，可能通过影响ER。 伴侣分子复合物的转录调节途径而导致肿瘤细胞耐药。其功能和临床应用前景值得进一步深入研究。,Iressa是一种苯胺奎哪唑啉化合物，是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。ressa的抗增殖作用表现在选择性抑制HERerbB受体，包括EGFR。 Lapatinib是对HER一2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物，它与曲妥珠单抗无交叉耐药，且能通过血脑屏障，对曲妥珠单抗耐药及脑转移的患者是又一新的选择。,爱必妥(cetuximab）：针对EGFR受体胞外区的单克隆抗体表皮生长因子受体(EGFR)在头颈部鳞癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌以及膀胱癌等有过量表达，为肿瘤治疗提供了一个理想靶点。单克隆抗体技术的出现是生物医学科学领域的一个里程碑。,中国患者HER2检测阳性率情况,3+,0/1+,2+,IHC,CISH 重新检测,-,+,24,20,CISH 重新检测,+,38,19.5,复旦大学附属肿瘤医院、中山医大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院、 苏州大学第一附属医院、307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总,赫赛汀,用于治疗HER2阳性乳腺癌 MBC：生存率提高达45% EBC：复发风险降低52,95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性，显著降低免疫原性(HAMA),MBC, 转移性乳腺癌; EBC, 早期乳腺癌; HAMA:human anti-murine antibody 人抗鼠抗体,HER2 过度表达细胞,赫赛汀与HER2受体结合,生长信号 被阻断,抑制肿瘤 细胞生长,赫赛汀作用机制,赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗,1st line,HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA,Relapse,2nd+ lines,GBG-26 BO17929 EGF104900 Numerous Phase II studies,MBC,Progression,HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006,Adjuvant,NOAH MDACC GeparQuattro Numerous Phase II studies,Neo,EBC,HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer,无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,2-5 cm,BCIRG 006,2-5 cm,5 cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2 cm,N9831 / B-31,0-2 cm,5 cm,ACDH,2 cm,DCarboH,2 cm,2 cm,2 cm,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,HERA,DFS, disease-free survival,无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益,N, node,1-3+ nodes,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,1-3+ nodes,4+ nodes,Not assessed,N9831 / B-31,N-,4-9+ nodes,10+ nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG 006,N-,ACDH,N-,HERA,HR,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益,35-49 years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35 years,50-59 years,60 years,N9831 / B-31,40 years,60 years,40-49 years,50-59 years,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,Perez et al 2007; Smith et al 2007,St. Gallen赫赛汀使用指南,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007;18:113344,高度危险 化疗 + 赫赛汀,中度危险 化疗 + 赫赛汀,高度危险 化疗+激素治疗* 赫赛汀,中度危险 化疗 + 激素治疗* +赫赛汀,高度危险 化疗+激素治疗* +赫赛汀,中度危险 化疗+ 激素治疗* +赫赛汀,HER2阳性,内分泌治疗 高度反应型,内分泌治疗 部分反应型,内分泌治疗 无反应型,M77001：赫赛汀一线联合多西紫杉醇的长期生存获益,长期生存 (年),Marty M, et al. Poster presentation at SABCS 2006 (Abstract 2067),病人数 (n),赫赛汀 + 多西紫杉醇 (n=92),多西紫杉醇 (n=94),全脑放疗后继续赫赛汀治疗: 延长总生存,生存率(%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,Bartsch et al SABCS2007,abs.4061,回顾性分析HER2+ MBC 在赫赛汀 治疗中出现脑转移. n =56,继续赫赛汀,继续化疗,不治疗,月,时间( 从诊断脑转移开始 ),常用的单基因预测指标,总结：,早用还是晚用好？ - N9831 2804例患者结果倾向赫赛汀尽早联合化疗获益更大 - 药物经济学数据支持赫赛汀辅助治疗获益更大 单用还是联合？ - 根据风险获益可帮助选择个体化的赫赛汀辅助方案 - BCIRG 006 数据支持对65%Topo2无扩赠的患者采用TCH方案 最佳周期是多少？ -目前批准为1年。 HERA 赫赛汀2年治疗组数据结果将解答辅助治疗1年是否必要 是否确切改善患者的预后 ？ -多项大型临床试验，术后加用赫赛汀明显改善DFS（无病生存）和OS（总生存）,赫赛汀联合化疗是HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案,基因表达谱还能预测患者的化疗敏感性。 例如： 在高危组中，预后较好者对氟尿嘧啶和紫杉醇耐药；预后中等者对环磷酰胺、多西他赛和氟尿嘧啶耐药；预后较差者则对多西他赛、依托泊苷和托泊替康耐药。,乳腺癌分子病理学,STA