东北地区夏秋花粉症患者ASIT 长期疗效的评价.doc

东北地区夏秋花粉症患者ASIT长期疗效的评价林小平宋薇薇柴若楠仲欢欢吕智慧冯小娟迟秀丽沈阳军区总医院全军呼吸内科及变态反应疾病诊治中心110016摘要目的探讨夏秋花粉症病人变应原特异性免疫治疗(Allergenspecificimmunotherapy,ASIT)的长期临床疗效。方法选择2001夏秋季豚草(Ragweed)和蒿草(AtremisaVulgaris)致敏的花粉症病人n=226（过敏性鼻炎=R，鼻炎伴哮喘=R+A），男n=121、女n=105，年龄24-39岁。其中随机分为ASIT组n=107（R=59，R+A=48），对症治疗组（symptomatictherapy,ST）n=119（R=53，R+A=66）。ASIT疗程3年。在停止ASIT后进行6年的夏秋季节发病期随访，观察其长期疗效。评价疗效指标包括：鼻炎和哮喘症状评分、用药评分、皮肤点刺试验（SPT）、肺功能、血清特异性IgE（sIgE）、外周血嗜酸性粒细胞（Eos）计数、鼻炎发生哮喘和出现新的致敏原的比例。结果ASIT组3年治疗，鼻炎症状评分、哮喘症状评分、肺功能指标、用药评分、血Eos计数和SPT的皮肤指数分别与ASIT前、ST组比较明显改善(均p0.01)，有显著统计学差异；而停止ASIT后6年随访，分别与3年ASIT上述相同参数比较未见无明显差异（均p0.05）。二组sIgE水平比较，均未见明显统计学差异（均p0.05）。停止ASIT后6年期间没有鼻炎患者发展为哮喘，只有8.6%的病人SPT出现新的致敏原；2.43病人（3/81）复发。而ST组85.9%的鼻炎患者发展为哮喘，69.23%（54/78）的SPT出现新的致敏原。结论ASIT使机体对过敏原产生较好的免疫耐受状态，明显地改善花粉症病人的临床症状，具有停药后持续而稳定的长期疗效,可以防止过敏性鼻炎发展为哮喘。关键词变应原特异性免疫治疗；花粉症；过敏性鼻炎/哮喘；免疫耐受；皮肤点刺试验；血清特异性IgE抗体过敏性疾病已成为严重影响人类健康的全球性疾病1,2。花粉症是一种由致敏花粉引起的季节性过敏性性疾病。受累的主要靶器官有眼、鼻与支气管，可引起过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和过敏性哮喘等临床病症。这种过敏反应的发生、发展、消退与致敏花粉的播散季节有密切的自然关系。花粉症发病机制的特点，决定了过敏性鼻炎、哮喘治疗中的特异性，综合性和长期性1,2。ASIT是一种对过敏症的个体逐渐增加其过敏原浸液的摄入,从而改善过敏症状的重要治疗手段3。自1911年，Noon和Freeman首次应用SIT治疗“枯草热”（现称过敏性鼻炎）获得成功以来4，经历了100年的临床实践，证实了ASIT一种是治疗IgE介导的过敏性疾病的有效手段，是唯一可以影响过敏反应性疾病自然进程的治疗方法3。现将我科2001年以来，对226名夏秋花粉症患者随机分组进行ASIT和ST的长期疗效对照研究报告如下。对象与方法一、对象：2001年以来过敏科门诊花粉症患者226例，包括过敏性鼻炎（R）和鼻炎伴哮喘（R+A）患者。1、纳入标准：典型的鼻炎或哮喘的临床症状,与夏秋季节有明显的关系。符合过敏性鼻炎诊断标准5和哮喘诊断标准6。皮肤点刺试验：豚草和蒿草变应原浸出液其中1项或2项为阳性者(SI+)，其它皮肤试验为阴性。血清W1(豚草)，或W6(蒿草)sIgE抗体阳性(2级)。肺功能FEV1.0大于预计值70%。粪便蛔虫卵阴性。两组患者未接受任何免疫治疗。二组治疗前体温、呼吸、心率、血压、鼻炎、哮喘症状评分均无统计学差异。2、病例分组：花粉症病人n=226（年龄24-39岁，男n=121、女n=105）随机分为ASIT组：n107，R组：n=59，男30例，女29例，平均年龄30.69.3岁，病程2-9年；R+A组：n=48，男23例，女25例，平均年龄29.510.3岁，病程3-11年。对症治疗组（ST）：n=119例，R组：n=53，男26例，女27例，平均年龄28.99.5岁，病程3-7年；R+A组：n=66，男31例，女35例，平均年龄30.48.9岁，病程2-14年。二、方法1、皮肤点刺试验（SPT）SPT方法及其阳性判断标准参照参考文献5。对每位患者进行常规14种常见吸入性抗原：屋尘螨（DermatophagoidespteronyssinusDP），粉尘螨（DermatophagoidesfarinaeDF）、豚草(Ragweed)、蒿草(AtremisaVulgaris)、猫、狗、草类花粉、树木、豚草、蒿草、律草、向日葵、玉米、蟑螂、铰链霉、多价霉菌，变应原溶媒和0.1mg/ml磷酸组织胺分别作为阴性和阳性对照。观察15-20分钟,根据皮丘和红晕反应的大小，判断皮试反应等级为0+7（SI0.3为0，SI=0.5为+,SI=0.5-1.0为+,SI=1.0-2.0为+，SI2.0为+。）2、抗原与蛋白质含量测定8：花粉抗原由北京协和医院协和新华联药业提供。收集自然的蒿草和豚草花粉，均为未修饰天然变应原浸出液。其原液浓度蒿粉1/25（W/V），豚草1/25（W/V）。蛋白氮含量测定（微量凯氏定氮法）7，蒿草花粉浸出液PNU25200/mL；豚草花粉浸出液PNU28700/mL。3、血清sIgE测定、外周血Eos计数：采用CAPsystem莹光酶联免疫法（RASTFEIA）（瑞典）检测sIgE、具体方法参照说明。sIgE结果分级标准为1-6级(0.35100KUA/L为阳性结果)。外周血Eos计数：瑞氏染色法（本院检验科）。4、肺功能测定：应用MEDIsoft肺功能仪测定肺功能（比利时麦迪公司）。5、ASIT和ST方案：ASIT方案选择季节性发病前半年做为ASIT的开始时间，季节发病期中止SIT治疗(2002年2004年，1月初6月底/年。20052010年发病季节评估疗效)。发病季节，可进行症状性治疗，如吸入或鼻内糖皮质激素、-2激动剂和抗组胺药等。ASIT的起始与维持浓度、剂量：W1和W6初始剂量浓度均为1:107，应用剂量从0.21.0ml递增皮下注射/次，3次/周。依次以10倍浓度逐渐递增到维持浓度1:104，维持剂量为1.0ml，1次/周。每次注射后观察30分钟。疗程为3年。ST方案：病人在季节发病期进行症状性药物治疗。6、症状评分标准；鼻部症状评分8：根据喷嚏、鼻涕、鼻堵和鼻痒症状为03分。0分=无症状，1分=轻微，无恼人症状，2分=中度，有恼人症状，可忍受，3分=重度，症状难以忍受。症状评分改善超过30%以上为治疗有效病例。鼻部用药评分8：1分1粒抗组胺药物，（如氯雷他定10mg/片），0.75分1喷鼻用皮质类固醇，0.25分1喷鼻用抗组胺药哮喘症状评分：参考Hogg等9分别按气促、咳嗽、喘鸣、胸闷症状评估。日间、夜间症状（发作的频率和程度）分别为05分、04分。哮喘用药评分：参考Bousequet10.根据每天用药种类和剂量分别各药剂量换算，每吸入2喷沙丁胺醇为1分，以不同哮喘治疗药物与吸入沙丁胺醇的临床药量比列关系为系数，合计每天用药总分。三、统计学处理：SPSS11.0软件系统进行统计学处理。数据用（SD）表示,并用配对t检验、非配对t及2分析进行比较。结果一、二组病人随访人数：ASIT失访n=26，ST失访n=41（图1）。图1、病人分组及随访结果入选病人n=226ASITn=107ST3年n=1126年随访n=783年随访n=89ASIT3年n=101停药3年n=92停药6年n=81STn=119二、二组皮肤点刺结果及sIgE、Eos变化比较。ASIT组花粉症患者SPT的SI值、血Eos计数与治疗前相比明显下降，差异均有显著性（P0.01）；分别与停止ASIT3年、6年相比无显著性差异（均P0.05）。ST组间各参数比较无明显变化。sIgE水平二组比较、治疗前后、停药3年、6年随访均无明显变化（P0.05）。表1.表1.治疗前后皮肤点刺结果及sIgE、Eos变化比较(xs)组别n皮肤点刺指数sIgE（KUA/L）Eos(x109/L)ASIT组治疗前1071.460.7919.645.280.720.27治疗后1010.090.29a,c16.957.11d0.130.13a,c停ASIT3年920.090.6717.719.320.090.25停ASIT6年811.020.5418.676.830.110.33ST组治疗前1191.450.9121.267.690.970.47治疗后1121.490.87b20.328.11d1.030.82b随访3年891.531.6122.415.290.950.71随访6年781.470.9621.379.831.010.92皮肤点刺指数（SI）=过敏原皮丘最小直径+最大直径/组胺最大直径+最小直径注：（最小直径与最大直径成直角）a与ASIT组治疗前相比t=3.27，P0.05。b与ST组治疗前、随访3年、6年相比，分别t=0.62、0.33、0.49，均P0.05。c分别与ST各组相比，分别t=4.31、3.94、7.12、5.31均P0.05。三、二组病人鼻部症状评分和用药评分比较。见表2.在ASIT全程中，鼻部症状评分呈明显下降趋势。其中，症状评分减少30以上的患者96例（89.7）。表2.二组治疗前、后鼻炎症状和用药评分比较(xs)组别n鼻部症状评分用药评分ASIT组治疗前10710.731.891.980.84治疗后1012.311.43a,c0.210.15a,c停ASIT3年922.090.670.190.61停ASIT6年811.980.540.230.73ST组治疗前11910.451.131.760.69治疗后1129.471.03b0.730.27b随访3年899.550.611.160.51随访6年7810.290.960.930.83a与ASIT组治疗前相比t=4.02，P0.05。b与ST组治疗前、随访3年、6年相比分别t=0.32、0.29、0.51，均P0.05。c分别与ST各组相比分别t=5.03、4.17、5.94，7.23均P0.01。四、二组病人鼻部症状评分和用药评分比较。见表3表3.二组治疗前、后哮喘症状、用药评分和肺功指标比较(xs)组别n日均哮喘症状评分用药评分FEV1(L)FEV1(%)PEF(L/s)ASIT组治疗前483.931.340.970.712.370.4767.226.374.282.49治疗后440.710.23ac0.210.16ac5.010.36ac95.216.33ac7.931.98ac停SIT3年400.690.570.290.214.890.1694.637.317.041.63停SIT6年340.770.460.250.124.920.7693.285.837.571.29ST组治疗前663.621.720.890.932.230.3963.927.393.974.19治疗后622.982.57b0.820.79b2.910.61b71.738.05b4.133.77b随访3年503.061.390.790.882.490.6369.919.273.723.25随访6年413.772.050.850.732.820.7270.748.293.265.03a与ASIT组治疗前相比t=5.07，P0.05。b与ST组治疗前、随访3年、6年相比t=0.63、0.37、0.59P均0.05。c分别与ST各组相比分别t=7.16、5.13、3.89，6.31均P0.01。五、二组鼻炎发展哮喘和出现新的皮肤SPT阳性的比例比较。ASIT组没有鼻炎患者发展为哮喘。3例病人在停药6年随访中鼻炎症状复发，占2.43（3/81），症状轻微，用2周抗组胺药治疗症状缓解。7例病人SPT出现新的过敏原，占8.6%（7/81）。ST组，6年随访中有85.9%（67/78）的鼻炎患者发展为哮喘，69.23%（54/78）病人出现新的SPT阳性反应，二组相比，232.47（P0.01）。讨论经过了一个世纪的国内外基础与临床研究，有力地证明了ASIT在治疗IgE介导的敏性疾病的主要地位，是唯一可以影响过敏反应性疾病自然进程的治疗方法3。自1998年WHO制定了特异性免疫治疗的指导性文件3，充分肯定了ASIT在临床的应有价值和广泛的应用前景。本研究对东北地区主要夏秋花粉（豚草、蒿草）致敏的花粉症病人，进行3年的ASIT治疗和停止ASIT后的6年长期随访。通过临床症状和实验室各种参数的变化分析，3年的ASIT对花粉症患者不仅有十分明显的临床疗效，而且在停止ASIT6年的随访中仍然具有稳定而持久的疗效。本研究中，ASIT组3年治疗，及停止ASIT3年、6年的临床观察显示鼻炎、哮喘的症状评分和用药评分明显下降，肺功能得到显著改善，血Eos水平恢复正常，SPT的SI值减少、增强了个体对致敏原耐受性。与ST组相比，在花粉季节期，呈现症状逐年逐年加重、上述指标差异均有显著的统计学意义。本研究结果与近期国外研究报道花粉症患者ASIT的5年、10年长期疗效一致13，14。本研究显示，ASIT组没有鼻炎患者发展为哮喘，8.6%患者在停ASIT6年发现新的过敏原，2.43病人鼻炎症状复发；ST组，85.9%的鼻炎患者发展为哮喘，69.23%病人出现新的SPT阳性反应。本研究结果更进一步证明了ASIT具有降低靶器官的敏感性，防止新的过敏症状发生,尤其能有效地阻止过敏性鼻炎发展为哮喘的预防性作用。本研究二组患者sIgE水平治疗前后比较差异均无统计学意义。提示sIgE代表过敏病人的特异质状况，临床症状的控制与sIgE的水平无线性关系，因此应充分认识ASIT的