1 液基细胞学对宫颈癌前病变的诊断价值 随机对照试验的系统评价.pdf1 液基细胞学对宫颈癌前病变的诊断价值 随机对照试验的系统评价.pdf

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中国循证医学杂志2011,11101133~113911332011中国循证医学杂志编辑部WWWCJEBMORGCNCJEBM论著二次研究液基细胞学对宫颈癌前病变的诊断价值随机对照试验的系统评价李克敏1尹如铁1康德英2伍伟伟3文进21四川大学华西第二医院妇科(成都610041);2四川大学华西医院循证医学与临床流行病学教研室(成都610041);3四川大学华西第二医院病理科(成都610041)摘要目的系统评价液基细胞学与传统细胞学对宫颈癌前病变的诊断价值。方法计算机检索PUBMED、EMBASE、COCHRANELIBRARY、COCHRANE临床对照试验中心注册库、CNKI和CBM,检索时间均从建库至2010年6月,收集比较液基细胞学与传统细胞学诊断宫颈癌前病变的随机对照试验。由2位评价员独立根据纳入排除标准筛选文献、提取资料并评价质量后,采用REVMAN50软件和METADISC14软件进行META分析。结果共纳入5个随机对照试验,合计149287例研究对象。其中液基细胞学组69785例,传统细胞学组79537例。META分析结果显示,以宫颈细胞学提示未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞(ASCUS)为异常临界值时,与传统细胞学相比,液基细胞学在筛查宫颈上皮内瘤变3级及其更高级别病变(CIN3)时的特异度更高,其差异有统计学意义[RR097,95CI(097,097),P000001];在高危人群中,液基细胞学筛查宫颈上皮内瘤变2级及其更高级别病变(CIN2)时的特异度高于传统细胞学,其差异有统计学意义[RR101,95CI(101,101),P000001]。但液基细胞学与传统细胞学在其他各组分析中的差异无统计学意义(P001)。结论现有证据显示,与传统细胞学筛查相比,在常规参加宫颈癌筛查的健康人群中,液基细胞学既不提高其筛查宫颈癌前病变的敏感性,也不提高其特异性;但在高危人群中,似乎可以提高其筛查宫颈癌前病变的特异性。关键词宫颈癌前病变;液基细胞学;传统细胞学;宫颈癌筛查;系统评价DIAGNOSTICACCURACYOFLIQUIDBASEDCYTOLOGYVERSUSCONVENTIONALCYTOLOGYFORCERVICALNEOPLASIAASYSTEMATICREVIEWOFRANDOMIZEDCONTROLLEDTRIALSLIKEMIN1,YINRUTIE1,KANGDEYIN2,WUWEIWEI3,WENJIN21DEPARTMENTOFGYNECOLOGYOFWESTCHINASECONDUNIVERSITYHOSPITALOFSICHUANUNIVERSITY,CHENGDU610041,CHINA;2CHINACOCHRANECENTER,SICHUANUNIVERSITY,CHENGDU610041,CHINA;3DEPARTMENTOFPATHOLOGYOFWESTCHINASECONDUNIVERSITYHOSPITALOFSICHUANUNIVERSITY,CHENGDU610041,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOEVALUATETHEDIAGNOSTICACCURACYOFLIQUIDBASEDCYTOLOGYVERSUSCONVENTIONALCYTOLOGYFORCERVICALNEOPLASIAMETHODSSUCHDATABASESASPUBMED,EMBASE,THECOCHRANELIBRARY,COCHRANECENTRALREGISTEROFCONTROLLEDTRIALS,CNKIANDCBMWERESEARCHEDTOCOLLECTTHERANDOMCONTROLTRIALSRCTSABOUTEVALUATINGTHEDIAGNOSTICACCURACYOFLIQUIDBASEDCYTOLOGYVERSUSCONVENTIONALCYTOLOGYFORCERVICALNEOPLASIAPUBLISHEDBEFOREJUNE,2010ACCORDINGTOTHEINCLUSIVEANDEXCLUSIVECRITERIA,TWOASSESSORSINDEPENDENTLYSCREENEDTHESTUDIES,EXTRACTEDTHEDATA,ASSESSEDTHEQUALITYANDCONDUCTEDMETAANALYSISBYUSINGREVMAN50ANDMETADISC14SOFTWARESRESULTSATOTALOFFIVERCTSWEREELIGIBLEWITHTHEASCUSREGARDEDASTHEABNORMALCRITICALVALUE,THEREWERESIGNIFICANTDIFFERENCESBETWEENLIQUIDBASEDCYTOLOGYANDCONVENTIONALCYTOLOGYINSPECIFICITYFORCIN3RR097,95CI097TO097,P000001ANDCIN2OFHIGHRISKPOPULATIONRR101,95CI101TO101,P000001,BUTNOSIGNIFICANTDIFFERENCESWEREFOUNDINOTHEROUTCOMESCONCLUSIONBASEDONTHECURRENTEVIDENCEOFEVIDENCEBASEDMEDICINE,THELIQUIDBASEDCYTOLOGYISOFNEITHERMORESPECIFICITYNORMORESENSITIVITYFORDETECTINGHIGHGRADECINTHANTHECONVENTIONCYTOLOGYINTHEREGULARSCREENINGPROGRAM,BUTITSEEMSTOBEOFMORESPECIFICITYINHIGHRISKGROUPKEYWORDSCERVICALDYSPLASIA;LIQUIDBASEDCYTOLOGY;CONVENTIONALCYTOLOGY;CERVICALNEOPLASIA;SYSTEMATICREVIEW作者简介李克敏,男(1984年~),医学硕士,医师,主要研究方向妇科肿瘤。EMAILLIKEMIN200409163COM通讯作者,EMAILYINRUTIE2008YAHOOCN尽管生殖道细胞学的临床应用已大大降低了宫颈癌的发病率和死亡率,但传统宫颈刮片的假阴性率仍很高,有待寻找新的、更有诊断价值的宫颈癌筛查方式。液基细胞学可以使宫颈细胞涂片比较均CHINJEVIDBASEDMED2011,1110113311391134CJEBM2011EDITORIALBOARDOFCHINJEVIDBASEDMEDWWWCJEBMORGCNREVIEWARTICLES匀,减少血细胞、宫颈粘液和炎性碎片的影响,从而降低宫颈刮片的假阴性率1。因此,临床上已广泛使用液基细胞学用于宫颈癌前病变的筛查。在一个分样本设计研究中,研究者发现,在宫颈癌高危人群中,液基细胞学可以提高高度鳞状上皮内病变及其更高级病变(HSIL)的筛查率2。来自法国的一个多中心临床研究也显示,与传统细胞学比较,液基细胞学的诊断更加准确,有望成为宫颈癌筛查的首选方案3。然而,1个配对比较研究结果显示,尽管液基细胞学筛查宫颈癌前病变的敏感度和特异度略高于传统细胞学,但是二者间差异无统计学意义4。一个基于前瞻性研究的META分析显示,与传统细胞学比较,液基细胞学可以提高宫颈刷片的质量,进而提高低度鳞状上皮内病变及其更高级病变(LSIL)、高度鳞状上皮内病变及其更高级病变(HSIL)的筛查率,但并不能提高未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞及其更高级病变(ASCUS)的筛查率5。另一个纳入非随机临床对照试验的META分析结果显示,与传统细胞学比较,液基细胞学既不提高筛查高级宫颈上皮内瘤变的敏感性,也不提高其特异性6。为给液基细胞学的临床应用提供更高、更可靠的临床证据,我们对比较液基细胞学与传统细胞学诊断宫颈癌前病变价值的随机对照试验进行了META分析。1资料与方法11研究类型随机对照试验(RCT),语种限定为中英文。12研究对象纳入标准做宫颈癌筛查的健康妇女或者宫颈细胞学检查提示未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞(ASCUS)或低度鳞状上皮内瘤变(LSIL),要求复查阴道镜的宫颈癌高危妇女;排除标准无子宫、有宫颈切除术史及5年内曾因宫颈上皮内瘤变(CIN)行宫颈治疗者。13筛查试验流程对所有筛查试验阳性的妇女行阴道镜检查,阴道镜显示异常,则阴道镜下取活检;如果筛查试验阴性或者阴道镜未见异常,则研究对象进入常规的宫颈癌筛查程序。所有纳入的研究均以敏感度和特异度评价筛查试验的诊断价值。14宫颈细胞学及组织活检临界值标准金标准对筛查试验阳性的研究对象行阴道镜检查和活体组织检查,所有研究对象均行阴道镜检查和活体组织检查,对筛查试验阳性、阴道镜检查异常者行宫颈活体组织检查。141宫颈细胞学临界值根据2001年的最新TBS系统(THEBETHESDAREPORTINGSYSTEM2001)7,本系统评价以如下细胞学结果为异常结果未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞及其更高级病变(ASCUS);低度鳞状上皮内病变及其更高级病变(LSIL);高度鳞状上皮内病变及其更高级病变(HSIL)。142宫颈组织活检的临界值宫颈上皮内瘤变1级及其更高级病变(CIN1);宫颈上皮内瘤变2级及其更高级病变(CIN2),宫颈上皮内瘤变3级及其更高级病变(CIN3)8。15文献检索根据COCHRANE图书馆提供的诊断性研究系统评价指导手册9制定检索策略。由两位研究者独立检索文献,检索时间均从建库至2010年6月。计算机检索PUBMED、EMBASE、COCHRANELIBRARY、COCHRANE临床对照试验中心注册库。检索策略如下(((CERVIAND(NEOPLASMORDYSPLASORCANCERORCARCINOMA))ORCERVIXNEOPLASIAORCERVIXINTRAEPITHELIALNEOPLASIAORCERVIXDYSPLASIA)AND(LIQUIDBASEDORTHINPREPORAUTOCYTEORSUREPATHORTHINLAYERORCYTORICHORCYTOLOGY)。以液基细胞学、宫颈癌、宫颈上皮内瘤变、宫颈癌前病变为关键词检索CNKI和CBM。同时追索纳入文献的参考文献;并手工检索外文期刊GYNECOLOGICONCOLOGY、INTERNATIONALJOURNALOFGYNECOLOGICALCANCER、BRITISHJOURNALOFCANCER、CLINICALONCOLOGY、LANCET、EUROPEANJOURNALOFCANCER、CANADIANMEDICALASSOCIATIONJOURNAL、AMERICANJOURNALOFOBSTETRICSANDGYNECOLOGY、JOURNALOFREPRODUCTIVEMEDICINE、JOURNALOFLOWERGENITALTRACTDISEASE、OBSTETRICSGYNECOLOGY、ACTACYTOLOGICA、CANCERCYTOPATHOLOGY、CYTOPATHOLOGYANDDIAGNOSTICCYTOPATHOLOGY、LANCETONCOLOGY、JOURNALOFTHENATIONALCANCERINSTITUTEANDTHENEWENGLANDJOURNALOFMEDICINE;中文期刊实用妇产科杂志、现代妇产科进展、中国实用妇科与产科杂志、中华妇产科杂志和中华医学杂志。16资料提取由两位研究者按纳入排除标准独立筛选文献,并按照设计好的资料提取表分别提取资料,最后交叉核对资料提取情况,如遇分歧,通过讨论协商解决。文献提取的内容包括研究对象、研究地点、样中国循证医学杂志2011,11101133~113911352011中国循证医学杂志编辑部WWWCJEBMORGCNCJEBM论著二次研究本量、年龄等。17文献质量评价两位研究者采用COCHRANE协作网提供的诊断性研究系统评价纳入研究质量评价工具QUADAS1012对纳入研究进行评价(根据COCHRANE协作网的筛查和诊断性试验方法学组意见,修订的评价标准为11条)。18资料分析根据纳入研究的原始数据,分别计算真阳性值(TP)、假阳性值(FP)、真阴性值(TN)、假阴性值(FN),并计算每个试验的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值。采用软件METADISC14进行META分析,用REVMAN50软件绘制森林图和SROC曲线。采用Χ2检验和I2对纳入研究进行异质性分析,I225时为低度异质性,25I250时为中度异质性,I250为高度异质性。无异质性或异质性不大的研究结果使用固定效应模型进行合并分析;对异质性较大的研究,首先寻找其原因,如无明显临床异质性,可采用随机效应模型对数据进行合并分析13,14。计数资料采用相对危险度(RR)及其95CI表示。2结果21文献检索结果初检出文献6548篇,其中中文719篇,英文5829篇。通过层层筛选后纳入8篇1522英文文献。鉴于4篇文献16,2022报道的数据均为一项来自意大利的研究结果16的一部分,而该研究16完整地报道了所有数据,所以本系统评价最后纳入5个随机对照试验1519。文献筛选流程图见图1。22纳入研究特征及方法学质量评价5个纳入研究的基本特征见表1。纳入的5个随机对照试验来自4个不同的研究中心,共纳入研究对象149287例,其中液基细胞学组69785例,传统细胞学组79537例。研究对象年龄在16~75岁之间。其中2个研究15,16明确地给出了研究对象的纳入标准参加常规宫颈癌筛查的健康女性或者细胞学提示ASCUS或LSIL回诊复查的要求行阴道镜检查的宫颈癌高危人群。3个研究11,17,19使用了盲法,并且具体解说了盲法的实施过程。4个研究1517,19使用THINPREP液基细胞学系统,1个研究18应用AUTOCYTOPREP液基细胞学系统。3个研究16,17,19对筛查试验阳性的研究对象行阴道镜检查和宫颈活组织检查,1个研究16对所有研究对象行阴道镜检查和宫颈活组织检查,1个研究15对所有研究对象行阴道镜检查,异常者再行宫颈活组织检查。另外有3个研究15,18,19报道了以ASCUS为阳性临界值筛查CIN1,2个研究15,19报道了以LSIL为阳性临界值筛查CIN1;5个研究1519报道了以ASCUS为阳性临界值筛查CIN2,2个研究15,19报道了以LSIL为阳性临界值筛查CIN2,1个研究19报道了以HSIL为阳性临界值筛查CIN2;1个研究16报道了以ASCUS为阳性临界值筛查CIN3。23纳入研究的方法学质量评价两位研究者采用COCHRANE协作网提供的诊纳入定量合成(META分析)的文献(N5)通过数据库检索获得相关文献(N6548)通过其他资源补充获得相关文献(N0)剔重后获得文献(N6532)阅读文题和摘要初筛(N58)排除(N50)阅读全文复筛(N8)排除(N3)纳入定性合成的文献(N5)图1文献筛选流程及结果表1纳入研究的基本特点纳入研究研究所在国家研究对象年龄(岁)例数金标准取样方式TCTCTAYLOR200615美国参加常规宫颈癌筛查的健康女性35~6531142444宫颈活检THINPREP艾尔铲和细胞刷RONCO200716意大利参加常规宫颈癌筛查的健康女性25~602270822466宫颈活检THINPREP艾尔铲和细胞刷MACCALLINI200817意大利参加常规宫颈癌筛查的健康女性26~6443184336宫颈活检THINPREP艾尔铲和细胞刷SYKES200818新西兰细胞学提示ASCUS或LSIL,要求行阴道镜检查的高危人群16~75456457宫颈活检AUTOCYTEPREP艾尔铲和细胞刷ALBERTUS200919荷兰参加常规宫颈癌筛查的健康女性30~604894140047宫颈活检THINPREP艾尔铲和细胞刷T液基细胞学组;C传统细胞学组;ASCUS未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞;LSIL低度鳞状上皮内病变CHINJEVIDBASEDMED2011,1110113311391136CJEBM2011EDITORIALBOARDOFCHINJEVIDBASEDMEDWWWCJEBMORGCNREVIEWARTICLES断性研究系统评价纳入研究质量评价工具QUADAS1012对所纳入研究进行评价。所有研究所纳入的研究对象均具有疾病谱代表意义,方法学质量均较高,见表2。24META分析结果241液基细胞学和传统细胞学筛查宫颈癌前病变的敏感度和特异度2411总敏感度合并、特异度合并和诊断优势比合并液基细胞学和传统细胞学筛查宫颈癌前病变的总敏感度合并、特异度合并和诊断优势比合并见表3。2412不同宫颈上皮内瘤变级别的敏感度和特异度液基细胞学与传统细胞学在不同宫颈上皮内瘤变级别上诊断宫颈癌前病变敏感度和特异度的RR值及其95CI见表4。CIN1液基细胞学筛查宫颈CIN1的敏感度与传统细胞学之间无统计学差异,以ASCUS为阳性临界值时,二者敏感度的RR值是099[95CI(097,101)],P值为042;以LSIL为阳性临界值时,二者敏感度的RR值是093[95CI(056,153)],P值为077。液基细胞学筛查宫颈CIN1的特异度与传统细胞学之间也无统计学差异,以ASCUS为阳性临界值时,二者特异度的RR值是099[95CI(097,101)],P值为033;以LSIL为阳性临界值时,二者特异度的RR值是表2纳入研究质量评价结果评价条目纳入研究TAYLOR200615RONCO200716MACCALLINI200817SYKES200818ALBERTUS2009191病例谱是否包含了各种病例及易混淆的疾病病例是是是是是2研究对象的选择标准是否明确是是否是不清楚3金标准和诊断性试验检测的间隔时间是否足够短,以避免出现疾病病情的变化是是是是是4是否所有样本或随机选择的样本均接受了金标准试验是否是是否5是否所有病例无论诊断性试验结果如何,都接受了相同的金标准试验是是是是是6金标准试验是否独立于诊断性试验是是是是是7诊断性试验的结果解释是否是在不知晓金标准试验结果的情况下进行的是不清楚不清楚不清楚是8金标准试验的结果解释是否是在不知晓诊断性试验结果的情况下进行的是不清楚是不清楚是9当解释试验结果时,可获得的临床资料是否与实际应用中可获得的临床资料一致是是是是是10是否报道了难以解释、中间试验结果不清楚否不清楚不清楚是11对退出研究的病例是否进行解释不清楚是不清楚是是表3液基细胞学和传统细胞学筛查宫颈癌前病变的总敏感度、特异度和诊断优势比[RR(95CI)]项目液基细胞学传统细胞学敏感度特异度诊断优势比敏感度特异度诊断优势比CIN1ASCUS0912(0895,0927)0970(0969,0971)26157(15490,44169)0913(0894,0930)0976(0975,0977)44940(33647,60025)LSIL0855(0821,0884)0955(0994,0995)23447(0,12210592)0878(0841,0908)0995(0994,0995)90174(1253,6487665)CIN2ASCUS0946(0927,0962)0964(0963,0965)26435(19235,36323)0964(0946,0977)0970(0969,0972)43307(38367,48883)LSIL0942(0913,0964)0993(0992,0994)21999(0006,8123960)0943(0910,0966)0994(0993,0994)21500(0024,19013186)HSIL1000(0985,1000)0999(0999,0999)–1000(0982,1000)0999(0998,0999)–CIN3ASCUS1000(0920,1000)0943(0941,0945)–1000(0930,1000)0973(0971,0974)–ASCUS未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞及其更高级病变;LSIL低度鳞状上皮内病变及其更高级病变;HSIL高度鳞状上皮内病变及其更高级病变;CIN1宫颈上皮内瘤变1级及其更高级病变;CIN2宫颈上皮内瘤变2级及其更高级病变;CIN3宫颈上皮内瘤变3级及其更高级病变中国循证医学杂志2011,11101133~113911372011中国循证医学杂志编辑部WWWCJEBMORGCNCJEBM论著二次研究100[95CI(099,101)],P值为078。CIN2液基细胞学筛查宫颈CIN2的敏感度与传统细胞学之间无统计学差异,以ASCUS为阳性临界值时,二者敏感度的RR值是098[95CI(096,100)],P值是010;以LSIL为阳性临界值时,二者敏感度的RR值是099[95CI(083,117)],P值是089;以HSIL为阳性临界值时,二者敏感度的RR值是099[95CI(079,124)],P值是091。液基细胞学筛查宫颈CIN2的特异度与传统细胞学之间也没有统计学差异,以ASCUS为阳性临界值时,二者特异度的RR值是100[95CI(099,101)],P值是085;以LSIL为阳性临界值时,二者特异度的RR值是100[95CI(100,100)],P值是074;以HSIL为阳性临界值时,二者特异度的RR值是100[95CI(100,100)]。CIN31个研究报道了以ASCUS为阳性临界值筛查宫颈CIN3,二者的敏感度之间无统计学差异,但二者特异度之间有统计学差异,详见表4。2413不同临界值筛查宫颈CIN2的敏感度和特异度见表5。在宫颈癌高危人群为研究对象的3个研究中,以ASCUS为阳性临界值,液基细胞学筛查CIN2的特异度与传统细胞学之间有统计学差异,二者特异度的RR值为101[95CI(101,101)],P值为000001;在其他亚组分析中未见统计学差异。242以ASCUS为阳性临界值筛查宫颈CIN2的SROC曲线液基细胞学与传统细胞学以ASCUS为阳性临界值筛查宫颈CIN2的SROC曲线见图2。3讨论宫颈传统细胞学兴起于上世纪40年代,该技术的成功应用大大降低了宫颈癌的发病率和死亡率。目前,作为宫颈癌筛查新技术,液基细胞学广泛应用于临床。2010年的NCCN指南23提出宫颈细胞学结果的报道应该以TBS2001版为准,并且应该包括异常鳞状细胞(ATYPICALSQUAMOUSCELLS,ASC)、低级鳞状上皮内瘤变(LOWGRADESQUAMOUSINTRAEPITHELIALLESIONS,LSIL)和高级鳞状上皮内瘤变(HIGHGRADESQUAMOUSINTRAEPITHELIALLESIONS,HSIL);细胞学提示高级别病变的女性应该行阴道镜检查,并取活组织检查。我们检索了所有2010年6月之前发表的符合纳入标准的随机对照试验,评价液基细胞学对宫颈癌前病变的诊断价值。尽管我们也计算了筛查试验的诊断优势比,但本研究的数据分析依然基于筛查试验的敏感度和特异度。因研究之间的异质性不能用研究对象不同及其他因素解释,所以研究之间有明显异质性的,数据分析用随机效应模型,否则用固定效应模型。该系统评价结果显示,以ASCUS为阳性临界值,液基细胞学筛查宫颈CIN3的特异度明显不优于传统细学,二者有统计学差异;在亚组分析中,以ASCUS为阳性临界值,液基细胞学筛查宫颈癌高危人群的宫颈CIN2病变的特异度与传统细胞学之间有明显统计学差异。在其他各组分析中未见有统计学差异。由此可见液基细胞学用于宫颈癌前病变筛查的价值并不优于传统细胞学。并且液基细胞学的价格明显高于传统细胞学,故目前临床应用时仍需慎重考虑。本系统评价也有自身的局限性。有些研究24,25因为无法提取出真阳性值、假阳性值、真阴性值、假阴性值而无法纳入分析。不是所有的研究均报道了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