2型糖尿病患者血清游离脂肪酸谱测定及吡格列酮的干预研究4P

浙江医学2003年第25卷第5期 2型糖尿病患者血清游离脂肪酸谱测定及 吡格列酮的干预研究 傅莉萍谷卫 259 临床研究 【摘要】 目的探讨2型糖尿病患者的血清游离脂肪酸(FFA)谱的变化及吡格列酮对其影响。方法采用 气相色谱法测定33例2型糖尿病患者和23名健康对照者的盯A谱。对33例2型糖尿病患者进行随机、双盲、安 慰剂对照，比较吡格列酮干预后的血清FFA谱改变。结果2型糖尿病患者血清总FFA和软脂酸浓度高于对照组 【(179455 4-27038)PtmolL与(1622054-23628)PtmolL，P005；(574604-8870)PtmolL与(507174-7143) molLP0O1】，血清总FFA、软脂酸浓度与甘油三酯浓度呈正相关(r=0347，P005；r=0456，P 0O1)。吡格列酮干预治疗l2周后血清总盯A、硬脂酸浓度下降(1833034-29668)P-molL与(1697234- 34244)ttmolLP005；(218474-2656)molL与(201344-2861)-molL，P005】，安慰剂组无明显改变。 吡格列酮干预后血清总F 的下降率与空腹血糖的下降率呈正相关(r：0603，P=001)。结论2型糖尿病患 者存在高总FFA、软脂酸血症，吡格列酮有显著改善高总FFA血症作用。 【关键词】糖尿病 游离脂肪酸 吡格列酮 The pr埔de 0frnln flee fatty acids in patients with type 2 diabetes and the intervention effect of Pi- ogntazoDe FUp ，GU WeiDepartment ofEndocrinology，The Second A1T-did Hospital，Zhejiang Uni- t School ofMedicine，Hangzhou 310009，China 【Abstract】Objective To investigate the profile ofrtlm free fatty acids(FFA)in patients with type 2 diabetes and the intervention effect of Pioglitazone on$el-tlm profile of FFAMethods Thertlm FFAs were measured by gas chromatography in 33 patients with type 2 diabetes mellitus and 23 controlsThe patients were divided into Pioglitazone group and placebo group and each group was administrated with Pioglitazone or placebo f0r 12weeksThe changes ofthe$el-tlm FFA compositionwere observed、Results Serumtotalfreefatty acidsand palmitic acid in patients with type 2 diabetes mellitus were higher than those in controls(179455270、38 tmolL vs 1 62205土23628ttmolL，P005；57460土887O molL vs 50717土7143ttmolL，P 0O1)Spearman correlation analysis demonstrated that the senlm levels oftotal free fatty acids and palmitic acidwere positively correlatedwiththat oftriglycerides(r：0347，P005；r：0456，P0O1)，respec- tivelyAfter 12 weeks of dI1工g administration，the serum levels oftotal free fatty acids and stearic acid in Piogli- ratine group decreased(1833、0329668ttmolL vs 1697、2334244ttmolL，P005；218472656 vs 201342861molL，P0O5)。 对照组23名，为健康体检者，男性1O名，女性 l3名，平均年龄(513994o)岁，体重指数 (2053139)kgrn2，排除糖尿病、冠心病、高血压、 高脂血症、肥胖等。 12方法 浙江医学2003年第25卷第5期 121药物干预在原有治疗药物的基础上，吡格 列酮组和安慰剂组分别加用吡格列酮片30mg或安 慰剂1片，每天给药1次，随访时间为12周。吡格列 酮片和安慰剂均由浙江康恩贝集团提供。 122血清FFA谱分析采用气相色谱法 。FFA 包括十四烷酸、软脂酸、软脂油酸、硬脂酸、油酸、 亚油酸、花生四烯酸，正十七酸作为内标准，标准品 均为色谱纯，购自Sigma公司。 123其他指标测定空腹血糖用乐康全血糖仪 测定，血脂用酶法测定，胰岛素用美国DSL公司放 免试剂盒测定，胰岛素敏感指数(LAI)为空腹血糖与 空腹胰岛素乘积的倒数。 124统计学处理全部数据用SAS 612软件进 行分析。数据用 s表示，组间差异和用药前后分 析用t检验和Wileoxon检验，因素间相关分析用 Pearson相关分析。 2结果 21患者组与对照组糖代谢和脂代谢各参数比较 见表1。患者组的体重指数、空腹血糖、空腹胰岛 素、甘油三酯、胆固醇均高于对照组，同时患者组的 IAI低于对照组。 表1 患者组与对照组糖代谢和脂代谢指标实验室检查结果比较( s) 22患者组血清FFA谱测定及与其他指标的相关 病患者血清总FFA浓度与甘油三酯浓度呈正相关 性患者组血清总FFA和软脂酸浓度高于对照组， (r=0347，P005)，血清软脂酸浓度与甘油三酯 其他组分与对照组差别无显著性意义(表2)。糖尿 浓度呈正相关(r=0456，P005 o05 o05 oo5 23吡格列酮治疗后糖代谢变化吡格列酮组服 药12周后空腹血糖下降(825165)mmolL与 (914093)retoolL，P005】，空腹胰岛素下降 【(1175674)mUL与(1661793)mUL，P 005】，IAI增高【(一444061)与(一488 059)，P005】，但与安慰剂组比较无差别。体重 指数略有增高(2424302) 与(2367-4- 339)kgm2，P005】，增高率与安慰剂组比较差 别有显著性意义(259与009，P0O5)。 24吡格列酮组与安慰剂组用药后血清FFA谱的 变化见表3。吡格列酮组用药l2周后血清总FFA、 硬脂酸浓度下降，安慰剂组无明显改变，但用药后吡 格列酮组与安慰剂组间差别无显著性意义。吡格列 酮组血清总FFA的下降率与空腹血糖的下降率呈 浙江医学2003年第25卷第5期 表3吡格列酮组与安慰剂组用药后血清FFA谱的变化( s，btmolL) 26l 组别 十四烷酸 软脂酸 软脂油酸 硬脂酸 油酸 亚油酸 花生四烯酸 总FFA 吡格列酮组 用药前2323551 576591991 2807987 218472656 32097951 519242366 146475770用药后2375691 54117263o214J6644 201342861 298651077 485721648 125144004 16972334244 安慰剂组 用药前2412582 572729888 20701430 207522677 用药后2345676 5382412422 1467665 196014297 3o77l8276 5o62O860l ll934456l l7583224660 297727107 49409l089l l460l6738 l7108631874 注：与用药前比较 P005 正相关(r：0603，P：0O1)。 3讨论 由于2型糖尿病患者存在胰岛功能紊乱，因此， 胰岛素对FleA代谢的调节作用受损，出现高FFA血 症。本文资料2型糖尿病患者血清总FleA、软脂酸浓 度高于对照组，与国内外文献的报道一致b 1。在胰 岛素不足的情况下激素敏感性脂肪酶活性增加，脂 肪动员加强，产生过多的FleA。高FleA血症的另一个 原因是由于肌肉组织脂解加强，肌肉与血浆FFA浓 度梯度下降，同时由于FleA结合蛋白含量降低引起 的FleA转运能力下降，从而使肌肉组织对血浆来源 的FleA的摄取与氧化发生障碍b 1。这不仅在2型 糖尿病患者中存在，甚至在糖耐量减退患者就已存 在【71。长期高FleA血症使胰岛素对肝糖输出的抑制 作用减弱，肌肉组织中甘油三酯堆积，降低了对葡萄 糖的摄取与利用，同时FleA对胰岛p细胞产生直接 的毒性作用，通过一氧化氮、神经酰胺等多种途径诱 导p细胞凋亡，加重2型糖尿病病理改变。 笔者在对血清FleA进行成分分析时发现2型 糖尿病患者软脂酸的含量极为丰富。有研究表明高 比例的软脂酸与胰岛素敏感性的下降有关 1。本文 资料糖尿病患者空腹胰岛素水平升高，IAI降低，具 有胰岛素抵抗的特征。因此，其高软脂酸血症可能 与胰岛素抵抗有关。同时胰岛素抵抗影响去饱和酶 活性改变也是导致软脂酸浓度增加的原因【8 1。 本文资料表明血清总FleA、软脂酸浓度与甘油 三酯浓度呈正相关。血清FleA主要来源于脂肪组织 的脂解。由于高FleA血症，脂肪组织运送至肝脏合 成甘油三酯的原料增多，形成高甘油三酯血症(这是 2型糖尿病常见的脂代谢紊乱)。高甘油三酯血症引 起脂质在非脂肪细胞内的异位沉积，如p细胞、骨 骼、肝脏、心肌等，诱发2型糖尿病、脂肪肝、冠心病 等多种疾病。 吡格列酮属噻唑烷二酮类，通过作用于特异性 的核受体PPAR7，调控一系列与糖脂代谢相关基因 的表达，增加组织对胰岛素的敏感性，同时降低 FleA。使用噻唑烷二酮类治疗，患者尽管体重指数增 加，但胰岛素抵抗改善 1。这与本文资料一致。吡格 列酮组服用吡格列酮12周后，体重指数略有增加 (259)，这与PPAR7参与脂肪组织的重构，增加 水钠储留有关。本文资料吡格列酮组治疗后血清总 FleA、空腹血糖、空腹胰岛素浓度下降与安慰剂组无 差别，可能由于样本量不够大之故。吡格列酮引起 FFA下降，可能是吡格列酮重构脂肪组织，改变脂肪 在体内的分布，使内脏脂肪组织减少，皮下脂肪组织 增加，且以小细胞为主，而皮下脂肪组织的脂解活性 明显低于内脏脂肪组织，因而增加了脂肪组织存储 FleA的能力。另外噻唑烷二酮类能调节参与FleA转 运与代谢的酶基因表达，如脂肪酸转运蛋白、脂肪 酸转位酶、CoA合成酶等，使其在脂肪组织中表达 上调【l。吡格列酮改善血糖的作用机制目前尚不十 分清楚。本文资料表明，总Flea下降与空腹血糖下 降呈正相关。结合吡格列酮组在干预治疗后总FleA 下降和IAI的增高，提示吡格列酮可能通过抑制脂 肪组织脂解，使血清FleA水平下降，增加胰岛素敏 感性，从而使血糖下降。 硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCO)是合成不饱和脂 肪酸的限速酶，分为SCD1和SCD2两个亚型。SCD1 非选择性地作用于硬脂酸和软脂酸，SCD2主要作用 于硬脂酸，后者发挥主要生理活性。当前脂肪细胞 分化为成熟脂肪细胞时，SCD mRNA水平上升【l。噻 唑烷二酮类是否通过促进脂肪细胞分化过程中影响 SCD mRNA的表达而改变硬脂酸含量，尚需进一步 研究证实。 4 参考文献 1McGarry JDBanting 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促红细胞生成紊170UL；血小板抗体 液科 作者单位：312000绍兴市人民医院血 正常；糖水试验、Rous试验、Hams试验 及co01bs试验均阴性；凝血酶原时间、 鱼精蛋白副凝试验、D一二聚体、纤维 蛋白原均正常。肝功能中丙氨酸氨基 转移酶、门冬氨酸氨基转移酶及谷氨 酰转肽酶正常范围，碱性磷酸酶 3100IUL，乳酸脱氢酶1000IUL