肝癌的筛查和诊断

1 / 5 肝癌的筛查和诊断 张照杰 杨长青 同济大学附属同济医院 （上海 200065） 关键词 ： 肝硬化、 CT、 MRI、筛查、腹部超声 摘 要 ： 肝癌的早期诊断是可行的， 因为肝癌的 发生 发展背景 是 众所周知的 、易识别 的 和 可 避免 的 潜在环境危险因素 。根据美国肝脏病研究协会 (AASLD)和欧洲肝脏研究协会 (EASL)的指南，肝硬化患者和慢性病毒性肝炎患者为主要的监测对象，每 6 月或 12 月复查一次腹部超声。监测期间如发现肝硬化患者 2cm 的肝内 结节， 结合增强超声、增强 CT、钆对比 增强 -MRI 任何一项影像学检查阳性，诊断肝癌 的可 能性很大。肝癌表现为增强的动脉血管化，随后表现为显象末期的增强低密度 (冲洗征 ) 。 如肝内结节 2cm，联合 2 种影像学检查也可以确定肝癌的诊断，但是其 敏感性不高 (33%)。 对于影像学检查阴性的肝内结节则需要进一步行超声引导下的 肝穿刺或每 3 个月的增强影像学随访，直到最终 明确 诊断。监测的成本效益取决于很多因素，如肝癌的发病率、诊断试验的 成本 和 准确性 、治疗措施的成本和效果。 肝癌是一类特殊的疾病，因为其发生发展中的背景是可识别的和可潜在预防的环境危险因素。监测可以提高小肝癌的检出及治疗， 随着诊断试验和回馈 制度的标准化，它们已经成为肝癌患者的护理 标准。 EASL 专家组在 2001 年制订的指南已经被 AASLD 在 2005 年制订的新指南所取代。 肝癌的监测是可行的，因为目标人群是易于识别的，所采用的检测方法 (腹部超声 )使用方便，易于被人们接受，且有较高的诊断准确率 。诊断试验和回馈制度已经标准化， 而 且 早期癌症的定义 也 包 含 其 适合 于 根治 的含义 。 在过去的几十年里，关于早期 肝 癌的定义 ， 包含极早期肿瘤的 概念，它是指 2cm 边缘模糊的结节，增强对比影像表现为血管减少。这种肿瘤比小肝癌预后好，后者边界清晰， 增强 显象示血管增多 ，病理示组织浸润。 监测人群 肝硬化患者和乙肝病毒携带者为主要监测的目标人群 (如表 1)。全世界范围内，肝硬化 是肝癌的首要病因，且疾病的严重程度与癌变风险呈平行相关。病毒相关肝硬化进展为肝癌的年癌 变率约为 3%，然而不同的区域有一定的差异，如在欧洲为 1.5%-2%，而在亚洲为 3%-8%。 如 HBV 携带 者合并 黄曲霉素 B1 感染 、HCV 携带者合并 饮酒、铁 、超重 等致癌因素时会加速肝癌的进展。 在许多发达国 2 / 5 家，糖尿病和非酒精性脂肪肝已经成为非 HBV、 HCV 患者发生隐源性肝硬化 及肝癌的重要危险因素。尽量在 表达细胞增殖或细胞发 育不良的组织病理学标志物 增加 的肝脏 ，肝硬化到肝癌的转变加速， 但 对于风险增加的组织标志物阳性患者，筛查不应该受到限制，直到这项策略的成本效益被证明 。 表 1. AASLD、 EASL、 JSH 推荐的监测人群 目标人群 指南 HBV or HCV 肝硬化 EASL2001 HBV:未指定 Child-Pugh A and B HCV:向肝硬化组 织学转变 Child-Pugh C 且肝移植可行 AASLD2005 HBV:所有肝硬化患者 各种病因 无肝硬化者： A 1AT、 AIH、 NASH ALT+DNA+特殊种族 特殊人群 JSH2008 高危 极高危 ： HBV/HCV 增加危险：性别、年龄、饮酒 注： AASLD,美国肝 脏病研究协会； A 1AT， 1-抗胰蛋白酶； AIH，自身 免疫性肝炎； LT，肝移植； ALT，谷丙转氨酶； NASH，非酒精性脂肪肝 在非洲和亚洲人群中， 年龄 分层 后的特殊人群也应开始监测 ， 因为这些人群过早的家族内感染 HBV， 使他们比其它人群发生肝癌风险的年龄更早。 理 论上，通过患者分层、临床和组织学评分，监测程序能够得到改善，但 这项策略的成本效益还未知。 结合患者年龄、性别、 AFP 水平，根据发生肿瘤危险程度可将代偿期肝硬化患者分为几类。最低危组： (年发生率为 1.5%)包括 AFP 正常，年龄小于53 岁的女性年轻患 者，区别于高 AFP 水平、高癌变风险 (10%)且 年龄 大于 53 岁的年老男性患者。 在西班牙， 按疾病病因和严重程度 (细胞发育不良队外 )相似的标准监测 4 年，识别出具有高风险的患者 (30.1%)和低风险患者 (2.3%)。 那些有严重合并病的患者和进展期肝脏 (Child-Pugh C 级 )患者不符合根治标准，不属于监测范围。此外，那些年龄小于 30 岁或 大于 70 岁的患者也不在 此监测范围，因为年轻人群患癌风险 较 低， 而年纪大患者 诊断为肝癌 后 无显著的受益。然而这些选择标准并不是基于证据的，不能适用于所有的地理区域。 更重要的是，根据危险 度的患者分层并不能决定他们是否进入监测人群，因为肿瘤生长 速 率是 唯一 影响筛查结果的 可变 因素。 监测策略 超声是筛查的首先检查，因 为它有足够的敏感性、特异性、阳性及阴性预测价值。基于肿瘤体积倍长 时间的研究，西方多数专家认为 6 个月是超声筛查的最佳 理想间隔，而在远东，则主要采用 3 个月 的 筛查间隔。在法国，一项在酒精性肝硬化和 HCV 肝硬化患者中进行的多中心研究表明，增加每 3 个月 1 次的超声检查频率，并不能增加筛查的准确率， 相反 会增加假阳性患者的治疗费用。 血清 AFP 不再被 AASLD 和 EASL 推荐作为筛 查的指标，因为其在慢性肝脏疾 3 / 5 病中有很高的假阳性和假阴性。其它血清标志物如 脱羧基凝血酶原 、 糖 基 化 AFP能否作为肝癌的监测指标仍有争议。 反馈制度 监测 中发现肝内结节的肝硬化患者，可以通过影像学技术诊断肝癌，而不必需要 组织病理学检查 (如表 2)。 CT、 MRI、增强对比超声可以实现些 这个 目的，表现为结节在动脉期增强，随后的静脉晚期出现冲洗现象。然而放射诊断的准确 性与肿瘤大小相关，对于大于 2 cm 的肝内结节， 三者任一阳性即可诊断肝癌，而5-20mm 结节即使联合 2 种影像学检查仍 约 有 2/3 的患者会漏诊。 表 2. EASL、 AASLD 指南中肝癌的放射学诊断 影像学技术 增强超声、增强螺旋 CT 、钆对比增强 MRI 1-2cm 结节 二种影像学技术表现为结节在动脉期增强，门脉期冲洗现象 2cm 结节 任一影像学 检查阳性 预期结果验证 89 名有 5-20mm 结节的患者 敏感性 33% 特异性 100% 阳性预测价值 100% 阴性预测价值 42% 影像学 检查不能明确诊断的肝内 结节需要进一步行肝穿刺组织病理学检查或者每 3 个月 1 次的增强超声密切 随访 监测。当出现动 -静脉分流、混合型肝细胞巨大再生结节时，肝癌的影像学诊断会出现假阳性结果。目前，混合型巨大结节可以通过显微镜下是否有间质浸润的形态学标准与早期肿瘤鉴别。结节的基因档案如 磷脂酰肌醇聚糖 -3 的免疫染色及结构、功能分析也可以区别巨大结节和肿瘤。监测极早期肿瘤时， 影像学 检查 阴性 的肝内 结节也是一个问题， 大约占所有1-2cm 肝癌结节 中 20%的。 筛查可以减少肝脏 疾病 相关的死亡率么？ 和 20 世纪 80 年代 极 少数患者能诊断 为 小肝癌 相比， 过去的 5 年期间约 2/3的患者被诊断为 TNMI/II 期肿瘤。在一项 554 名 AASLD 成员的全国性调查中，应答者中的绝大多数表示，他们常规筛查肝硬化患者使用超声检查。 在阿拉斯加州 HBV 携带者中进行的半年一次的 AFP 监测 研究中， 发现了这些人群中 40%可根治的肝癌。这证明监测是有益的，因为在未监测 AFP 前这个州 4 / 5 的肝癌死亡率为 100%，平均生存期为 3 个月。在上海对慢性肝炎及其它有肝癌风险的患者中进行的一项随机对照试验 中 ，每隔 6 个月监测一次腹部超声和 AFP，结果发现， 与对照组相比 监测可以减少死亡率 (131.5/83.2 每 100000 人 )。然而此项研究设计和操作上有一定的局限 性 ，如：肝硬化患者所占 全部 人群的比例未知、移植未包括在基本治疗措施中、调查人群的顺应性非最佳 (如表 3)。 表 3. 基于人群进行的肝癌监查：肝癌早期诊断的重要性 结果 筛查组 (pp*yr=38444) 对照组 (pp*yr=41077) 发生肝癌 例数 86 67 早期癌 39 0 总发生率 (每 100000) 比率 (95% CI) 223.7 1.37(0.99,1.89) 163.1 肝癌死 亡 死亡数 总死亡率 (每 100000) 比率 (95% CI) 32 83.0 54 131.5 CI：可信区间 通过监测，肝硬化发生肝癌的肝脏特异性死亡率降低，可能是由于检测和治疗措施都提高的结果。在对监测发现的 112 名肝癌患者再分析发现，那些被当做肝癌治疗的患者 在随后 5 年监测中较前生存率更高 (90 vs55%， P=0.0009)(如表 4)。 表 4. 基于临床的 447 名肝硬化患者的肝癌监测： 精选治疗对改善肝病死亡率的重要性 结 果 1987-1991 1992-1996 1997-2001 P 无肝癌 52 37 23 肝癌大小 (cm) 3.7(1.5-8) 3.0(1.5-6.0) 2.2(1.4-3.1) 0.02 根治率 (%) 28 38 43 0.02 治疗后死亡率 34 28 5 0.024 未治疗死亡率 总死亡率 69 45 100 37 92 10 NS 0.0009 生存期的延长主要归功于治疗病人死亡率的显著下降，这得益于根治治疗和选择性实施外科手术或消融治疗的更广泛应用。 从 1989 年到 1998 年 期 间，在台湾对 3345 名肝癌患者最后 5 年的研究发现，生存期显著 延长，仅小部分 (34%)归功于医疗处理的提高，而大部分 (66%)则归功于早期监测。 对肝硬化患者的监测是否合算？ 影响治疗结果的因素，如患者的依从性、异质性、肝病的病因及治疗有效性等对监测的成本效益 都 有一定影响。患者的依从性是影响监测的一个重要因素， 5 / 5 在欧洲和日本约 1-15%的患者不能完全遵循监测计划，而在上海进行的研究中高达 58%。 肿瘤自然史的异质性也是影响成本效益的一个重要因素， 发生肝癌的年风险率从 HBV 患者的 1%到 HCV 代偿期肝硬化的 5%-8%不等 。肝癌筛查的成本与其发病率成反比，当肝癌发病率 1.5%时筛查是有价值的。然而， 基于人群的筛查对年发病率 1.5%的人群进行研究发现， 较低的 监测的 效价比 与大量肝功能正常的目标人群相抵触。 与基于临床的监测研究相比，这些人群有更多机会接受根治治疗。 最后，一项监测的成本效益主要取决于治疗的 结果，像上海研究缺乏肝移植治疗，故不能预测西方监测 的 成本效益。因为 在西方 ，肝移植作为小肝癌和有条件的肝硬化患者的首 选治疗。缺少随机试验，决策分析 (Markov 模型 )可以提供评估这些人群中肝癌监测 成本效益 的最好方法 。 成本效益比代表挽救的生命年成本，与成本效用比不同，后者指的是 每个生命质量调整年 (QALY)的成本。当成本效用比小于 50000 美元 *QALY 时，监测的 成本效益 才认为 是值得的 (表 5)。 表 5. Markov 决策分析模型刺激监测的成本效用比 研究 肝硬化病因 增加的成本效用比 (US /QALY) 前提条件 Sarasin et al. 1996 混合型 48239 60% 手术切除后 3年生存期 Everson et al.2000 混合型 35000 2.5% HCC X 年 Saab et al. 2003 等待表 74000 Argudas et al. 2003 HCV 26689 50 岁等待原位肝移植 Lin et al. 2004 Patel et al. 2005 Thompson Coon et al. Anderson et al. HCV HCV 混合型 73789 26100 46700 50400