抗生素合理应用上海长海医院葛绳德教授

抗生素的合理应用执业药师的工作参考,第二军医大学长海医院 葛绳德,背景,抗生素学发展半个多世纪 为医学发展和人类健康做出重大贡献抗生素对临床医学感染防治成绩卓著 提高治愈率 保证手术治疗安全药效学和药代动力学不断发展 有待解决问题很多耐药问题发展迅速呈现严峻形势,背景,抗生素的耐药问题 临床使用迟早会耐药 滥用会加速耐药耐药问题形势严峻 临床医护人员如何面对 药学界如何面对 执业药师如何面对和怎样参与,背景,抗生素学发展中呈现出问题 发生新抗生素研制开发滞后的危机临床应用抗生素中存在问题 临床普遍存在滥用抗生素的问题卫生行政要求加强医院管理 学术界制定指导规范用药的法规媒体报道热点 引起社会关注,背景,涉及人民医疗保健 影响防病治病 增加医疗费用开支影响国家医药卫生管理工作 影响医疗行政管理和医疗保险制度 关系医药卫生事业的建设和发展 增加医疗费用总开支关系人民生活和健康水平,目的,针对问题 WHO提示 1/3 死亡病例用药不合理 其中 3/4 属于滥用抗生素 指出抗生素应用中不合理的问题 提示合理应用抗生素理论基础和要求 要求合理应用抗生素的措施执业药师参与合理用药工作,目的,执业药师参与临床救治 为医院和社区临床服务 提供咨询 传递信息 参与诊疗 共谋决策作为医院医疗和感染监控机构组织成员 作为临床合理用药委员会成员 参与会诊抢救共同决策合理用药,目的,考虑社区 以医院为背景借鉴抗生素应用的问题 警示社区抗生素治疗的潜在问题 题示应用抗生素的社区服务 序贯治疗 提供咨询,提要,抗生素的治疗作用抗生素的问世和发展抗生素的历史功绩抗生素应用存在的问题合理应用抗生素的对策医院执业药师在合理应用抗生素中的作用社区药房药师在合理应用抗生素中的作用执业药师向临床药师的方向转化,抗生素在治疗中的作用,对抗病原菌的药物 用于防治感染性疾病和感染性并发症不能替代 增强机体免疫机能的治疗措施和外科手术 消毒隔离制度和无菌技术抗生素的结构决定 药动学药效学 治疗作用 毒副作用不良反应,抗生素的问世和发展,抗生素问世起近七十余年抗生素进入临床已经六十余年抗生素的历史作用改变感染性疾病的状况 增强感染性疾病的防治力量 提高感染性疾病和并发症的防治效果 扩大外科手术治疗的范围 提高治愈率 降低死亡率,抗生素的历史功绩和地位,抗生素的临床疗效历史性的评价成为现代医学领域中的重大发明和进展被确认为 人类在二十世纪中， 现代医学科学发展中的重大突破 建立抗生素学 临床医学领域的重大贡献,抗生素对临床医学的重大贡献,某些早年的严重感染性疾病销声匿迹很多感染性疾病和并发症得到有力控制外科手术领域得到扩大 难度大操作较久的手术得以开展 应用植入物的手术得以能够成功开展 器官移植手术获得成功 组织工程器官移植即将广泛获得成功,抗生素研制开发总动态,从单一品种 发展到形成族类从低效品种 发展到高效从窄谱品种 发展到广谱从低稳定度 发展到高稳定度从高诱导性 发展到低诱导性从抗生素 发展到产酶抑制剂形成抗生素+酶抑制剂复方,抗生素应用中存在的问题,药动学和药效学的研究有待深入用药的针对性不强，疗效不够理想毒副作用时有发生耐药问题越来越严重，难以控制耐药发展速度超过新抗生素上市速度专家呼吁抗生素的后时代已经来临谋求解决抗生素耐药的新策略,抗生素后时代,划分标准 呈现多重耐药问题为界线抗生素时代（1941 - 1975） 从青霉素问世到发现多重耐药现象抗生素后时代（1975 - ） 进入多重耐药阶段之后,抗生素后时代的特点,耐药问题突出多重耐药临床救治难度增大 更多依赖抗生素医院耐药问题 病房到门诊 医院到社区 社区到医院 重点单位 监护病房和烧伤科 带菌者社会因素 家庭病房 畜牧业滥用,抗生素后时代的特点,病原菌变迁 革兰阳性球菌增多 葡萄球菌增多 革兰阴性杆菌减少 铜绿假单胞菌减少 仍居首位动态变化 新病原菌感染出现 老病原菌感染回潮,医院滥用抗生素情况,住院患者应用抗生素 国内医院 90% 国外医院 40%不该应用的 50%国际通病 国内情况远比国外严重,国内滥用抗生素的原因,WHO合理用药专家Smith教授 用药立法 中国不健全 欧洲对滥用或错用药物可以上告 保险公司处理问题看临床药师意见 观念问题 中国不到位 政策不到位 措施不完善 临床药师进入临床难度教大,WHO就抗生素的耐药问题呼吁,建议加速新抗生素的研究和开发工作 提倡继续发挥老抗生素的作用严格抗生素临床应用管理制度严格控制新抗生素的临床应用提倡合理使用抗生素制定和改进合理应用抗生素的指南支持药师参与临床合理用药工作,国内卫生行政机构就抗生素合理应用的管理,加强临床抗生素学的学科建设和发展药学会增设临床药物治疗学会组织国家和地方的抗感染化疗学术会议编写国家专业学科抗生素合理应用指南举办抗生素合理应用的学习班建立各级医疗行政和医院感染监控机构建立医院抗生素临床合理应用委员会,卫生部和医学会组织编写抗生素合理应用指南,国家卫生部和中华医学会 组织专家撰写 有关合理应用抗生素的指南 已经出台 要求医院贯彻执行 有关临床专业已经撰写专科指南 陆续在专业期刊上发表,抗菌药物临床应用指导原则,抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的管理各类抗菌药物的适应证和注意事项各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗制定单位 中华医学会 中华医学会医药管理委员会 中华医院管理学会药事管理专业委员会,针对抗生素耐药所采取的措施依然存在的有关问题,发展抗生素的严峻形势 新抗生素研制投入大 约占利润的14% 研制成功周期长 约需10年 药检通过筛选率低 约1/1 000临床治疗存在的严重问题 用药不合理普遍存在 尤以抗生素为甚社会影响 市场经济运转因素 经济促销 医院生存,抗生素耐药机制,阻止抗生素穿透病原菌的细胞壁泵出穿透细胞壁进入胞浆质的抗生素改变抗生素对青霉素结合蛋白的靶位点病原菌产酶 水解抗生素结构 破坏抗生素抗菌活力,抗生素耐药机制,耐药基因 在于编码基因的位置 染色体介导 编码基因位于染色体 按细菌种属传播 质粒介导 编码基因位于质粒 可以在种属之间进行传播,抗生素耐药的条件,使用抗生素为细菌耐药创造基本条件抗生素使用得过多增加细菌耐药的机会滥用抗生素导致细菌严重耐药长期单用某种广谱抗生素加速严重耐药的发展基层社区应用抗生素日渐增多畜牧业应用抗生素过多,畜牧业应用抗生素的影响,畜牧业饲料中大剂量使用抗生素 大量使用氟喹诺酮类抗生素 致使大肠杆菌耐药率增高达90%认识危害性 必须建立制度加强管理国际反响不一 美国立法 严格禁止畜牧业使用抗生素,滥用抗生素的有关因素,抗生素应用程式化替代个体化缺乏抗生素学基础理论和临床应用知识选药、剂量、途径、时间欠妥无指征用药过多 诊断不清，用药目的性不明确 盲目预防，谋求放心用药过多 围手术期用药范围过宽社会因素干预 责任问题，人情处方，经济促销，医院生存,滥用抗生素的严重性,住院患者应用抗生素的占 国内资料 90% 国外资料 40%不该用抗生素的却已应用 国内外资料 50%死亡病例用药不当的 WHO资料 约占1/3的多数,滥用抗生素的严重性,国际通病抗生素新产品的研制开发面临严重危机 上市新产品滞后于老产品耐药的速度临床医疗面临无药可用的严峻局面 天然来源枯竭 人工合成问题很多 资金、技术、周期、验证、审核,细菌耐药当前的主要原因和机制,原因 内酰胺类抗生素应用过多 特别是第三代头孢均素应用过多机制 细菌产内酰胺酶 80% 影响细胞壁穿透和泵出 12% 改变作用靶位点 8%,细菌产酶,青霉素酶内酰胺酶超广谱内酰胺酶 问题严重高产头孢菌素酶 问题严重超超广谱内酰氨酶 二酶重叠更严重氯霉素乙酰转移酶氨基糖苷类钝化酶,内酰胺酶分子结构的分类,丝氨酸酶 A类 质粒介导 C类 染色体介导 D类 染色体介导 还能由质粒介导金属酶 B 类 染色体介导,抗生素耐药的后果,病原菌耐药影响抗生素治疗效果耐药病原菌形成医院感染的基础 治愈率下降 死亡率增高 医院感染的比较集中的要害部门主要有 危重监护病房 烧伤科病房医院感染的发展 形成耐药病原菌感染的流行,合理应用抗生素的原则要求,用药的目的性明确临床应用的针对性较强抗生素治疗要及时、有力、保证抗生素临床治疗安全、可靠、有效用药的顺从性好，符合患者利益价格合理，适应患者，符合社会需要提倡和要求科学用药,抗生素的合理应用,提倡根据病原菌微生物学诊断的科学用药主张根据病原菌药敏试验的流行病学调查的 经验用药提倡有针对性地采用单一窄谱抗生素不排除必要时采用广谱抗生素或联合用药注意避免和预防抗生素的毒副作用肾毒性抗生素不得联合应用不宜联合应用同类的抗生素,抗生素的合理应用,重视微生物学检测关键在于 重视采集标本送检 项目包括涂片、培养、药敏、产酶 规范标本采集技术条件和操作 及时送检标本 标本处理和操作符合常规要求 及时提供检测结果报告,围手术期预防应用抗生素,一类 无菌手术无使用抗生素的指征 二类 沾染手术有指征使用抗生素三类 感染手术必须使用抗生素骨科手术可以放宽指征植入物手术应该使用抗生素器官移植手术必须使用抗生素免疫机能低下患者手术应该使用抗生素,围手术期预防应用抗生素,手术前在麻醉诱导时使用抗生素手术中追加使用抗生素 手术操作时间超过3小时 手术中失血和失液过多手术后继续用抗生素一或两个剂量 最多不超过两天继续用抗生素必须有明确的指征,金黄色葡萄球菌耐药发展过程,青霉素问世（1928）进入临床（1943）发现耐药（1950s初）发展半合成青霉素（1950s末）甲氧西林进入临床（1961）发现耐甲氧西林（1963） 发现多重耐药（1975 ）,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,MRSA双重意义 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 多重耐药金黄色葡萄球菌临床意义 对所有的内酰胺类抗生素均耐药 大环内酯 四环素 氯霉素 氟喹诺酮 大部分均耐药,NCCLS建议,MRSA检测报告 甲氧西林耐药 实验室实测苯唑西林 实际报告MRSA MRSE意义 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 单酰胺菌素类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 都耐药,敏感的金黄色葡萄球菌,敏感的金黄色葡萄球菌 （MSSA） 青霉素不仅敏感 而且效果最好 青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类,万古霉素抗菌作用机制,抑制细菌细胞壁糖基粘肽类的合成影响形成防御屏障 容易被杀灭增加细胞膜的通透性 影响细胞完整性无法阻止细胞内RNA的合成 影响遗传信息复制 阻碍个体形成,万古霉素耐药问题,警惕万古霉素中介耐药（VISA） 首先 日本报道 进而 世界各地21国家都有报道 近期 美国也报道VISA 来自肠球菌的VanA基因,万古霉素药敏监测,监测单位 上海复旦大学华山医院 北京协和医院 国家细菌耐药监测中心监测结果 万古霉素对金黄色葡萄球菌 敏感度高达 100%,链球菌感染和耐药,链球菌长期保持敏感肺炎链球菌发生耐药 初次发现（1967） 广泛传播（1980s） 南非 西班牙 越南 韩国 香港 耐药率 70%耐药 青霉素 大环内酯 氯霉素,肠球菌耐药,属于天然耐药万古霉素耐药（1987） 逐步加重耐药率逐年上升 20% （2002）耐药差别 屎肠球菌耐药程度比粪肠球菌严重 屎肠球菌耐药机制涉及9个基因位点,针对革兰阳性病原菌对内酰胺类抗生素耐药问题的抗生素应用原则,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为多重耐药 可用于治疗的抗生素 糖肽类 万古霉素 去甲万古霉素 壁霉素 异恶烷酮类 利奈唑胺对青霉素耐药的肺炎链球菌,对抗革兰阳性球菌抗生素,糖肽类 万古霉素 稳可信纯度95% 仿制品90% （药典标准93%） 去甲万古霉素 国内产品 价格优势 壁霉素 同类产品 增多选择恶唑烷酮类 利奈唑胺,万古霉素血清浓度,静脉滴注分布较广血清峰值无意义 30 40mg/L 只供掌握给药时间间隔谷值有意义 5 10mg/L Rice TL,et al，Michigan University HC,利奈唑胺,利奈唑胺（Linezolid PNU 100766 ） 问世 (1987) 进入临床（1980s） 作用机制 抑制50S核糖体的亚单位结合 阻止蛋白合成 无交叉耐药,美国感染性疾病学会建议,凡属感染高热抗生素治疗无效 属于MRSA高危条件 长期住院治疗 老年疾病患者 使用导管治疗 免疫机能低下 均应该预防性使用万古霉素若有真菌感染可能 需用抗真菌药物,革兰阴性杆菌变迁,肠杆菌科增多 艾希大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌非发酵革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌减少 仍居首位 嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不动杆菌第三代头孢菌素严重耐药,优化抗生素应用策略,停用第三代头孢菌素研制新抗生素采用老抗生素采用 第四代头孢菌素 碳晴霉烯类 内酰胺类和内酰胺酶抑制剂复方 头霉素,针对革兰阴性病原菌对第三代头孢菌素耐药的问题抗生素应用的策略换药,针对一般轮换用药效果不明显的情况 提出策略性换药针对危重患者用药逐步升级的效果不佳 提出降阶梯疗法 针对病原菌产酶 对酶的干预疗法 使用内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂的复方,针对病原菌产酶的抗生素应用原则,超广谱内酰胺酶 碳青霉烯类 第四代头孢菌素 内酰胺类和内酰胺酶抑制剂复方 喹诺酮类高产头孢菌素酶 碳青霉烯类 第四代头孢菌素金属酶 所有内酰胺类抗生素均无效,策略性换药,针对一般轮换效果不明显停用第三代头孢菌素换用第四代头孢菌素(头孢吡肟) 抗菌谱近似头孢他定 抗菌作用强 对铜绿假单胞菌有效 低诱导 高稳定 耐药慢 抵御AmpC 对ESBLs略差,策略性换药作用,提高敏感度 增强疗效摆脱第三代头孢菌素的困境能够恢复敏感度 三个月见初效 半年有明显效果 一年可能恢复敏感度,降阶梯疗法,应用碳青霉烯类 抗菌谱广 抗菌力强 对铜绿假单胞菌较差 低诱导 高稳定 抵御AmpC和ESBLs 容易诱发铜绿假单胞菌感染 引发二重感染,降阶梯疗法,条件曾用过抗生素 病情不稳定或恶化缺乏微生物学检测结果措施 送检标本 采用广谱抗生素用药四天 根据微生物学检测结果 换用敏感窄谱抗生素,干预疗法,针对产酶 选用内酰胺类和内酰胺酶抑制剂 复方 哌拉西林和他唑巴坦 头孢哌酮和舒巴坦 对铜绿假单胞菌有效,抗生素应用策略相关疗法,重锤猛击 针对性 窄谱 大剂量 静脉途径 广覆盖 联合 属于明确诊断 确定性治疗 短程突击 目的明确 果断用药 主动撤出 属于有指征 有目的 预防性主动治疗,社区病原菌耐药的问题,医院耐药病原菌向社区扩散 主要来自出院时尚未治愈的患者发展社区医疗形成病原菌耐要的新来源 基层门诊部、社区诊疗所、 敬老院、养老院、福利院、家庭病房社区耐药病原菌的传播 社区范围内 向医院扩散,社区病原菌耐药问题的实例,国际范围肺炎链球菌耐药严峻问题 二十世纪末最早在非洲发现 源于青霉素作为非处方药在市场出售 仅数年已经扩散到世界五大洲国内结核杆菌耐药的新动向 在结核病回潮中成为全国好发地区 作为高危区在WHO榜上有名,社区抗生素耐药问题发展趋势,医疗保险体制改革中设置发展社区医疗 私营诊所和个体医生增多 家庭保健医疗增多 自我保健和医疗增多非处方药物公开销售家庭备用药物储备品种数量和使用增多饮食导致细菌耐药,社区抗生素耐药问题的特点,缺乏社区医疗保健机构缺乏社区医药卫生保健知识培训缺乏民间自我保健治疗的咨询机构适应基层需要追求廉价治疗适应生活提高的要求盲目使用高价新药家庭备用药物增多，社区自选购药方便 盲目滥用,社区药房的作用,积极作用 担负医院医疗的辅助和外围工作 负责常用、自备、家庭保健药品供应 提供药品、服务大众 便民医疗、座堂服务 提供咨询、指导用药,社区药房的作用,消极作用 超越国家规定销售药品 违反医疗护理常规引导用药 临床基本知识不够扎实判断失误 未能驾驭临床问题，引导方向错误 未能严格把关，导致指导用药失误,社区药房药师可能误区,商业观点统领医疗道德规范 追求商业销售利润 忽视医疗效果盲目过份自信超越知识范围和工作能力 超越知识限度和工作能力 错误把握引导方向,系统掌握感染性疾病防治的原则方法,学习和掌握临床医学各专业学科的知识 了解和掌握临床通科知识和本领学习了解临床医学总论有关专题内容 便于指导和推荐相关和辅助治疗措施深入学习和切实掌握临床抗生素学 熟悉分类族别和常用药品的有关知识熟悉掌握抗生素临床应用的原则和方法,抗生素的合理应用,明确定位抗生素的性质、作用崇尚有指征应用抗生素的观点和原则防治兼顾突出治疗治疗用药必须基于正确的临床诊断提倡科学用药讲究经验用药认识抗生素的双面刃作用主张扬长避短,医院合理应用抗生素的要点,及时提出临床诊断尽早开始经验用药争取尽快明确微生物学诊断重视收集微生物学检测标本及时送检细菌培养阳性结果检测药敏和细菌产酶根据报告及时调用抗菌活性强敏感度高抗生素,医院合理应用抗生素的要点,经验用药应以流行病学调查资料为依据根据检测报告选用敏感度高、和抗菌活性强的窄谱抗生素不排除用广谱抗生素或联合应用抗生素二线药物应该控制，三线药物严格控制肾毒性药物不得联合应用新药应该控制 老药应该继续发挥作用,社区应用抗生素的要点,诊断依据不够全面，缺乏微生物学依据主要是经验用药，难以做到科学用药应该经常了解流行病学调查资料及时掌握感染性疾病的发病和流行动态尽量遵守医院治疗的原则要求争取全面了解病情，建议必要医院治疗,提请社区销售对象注意,对抗病原菌是感染防治的重点措施不能代替其他重要防治措施不得忽略外科手术治疗申明任何抗生素都有毒副作用提示任何抗生素都有可能发生过敏反应对抗生素警示要求皮肤试验严格遵守药品销售规范要求,社区呼吸系统感染,上呼吸道感染通常由病毒引起 不得滥用抗生素免疫系统机能低下患者 有防治呼吸系统感染的用药指征老人和小儿病情多变 可建议送医疗单位诊治,社区获得性肺炎病原体调查 244例患者病原体的调查结果,送检标本培养的阳性率 49% 病原体所占比重 细菌 22% 非典型 34% 细菌和非典型混合 6%,社区获得性肺炎病原体调查244例患者病原体调查结果,细菌（株） 嗜血杆菌属 26 肺炎克雷伯菌 10 肺炎链球菌属 6 其他链球菌书 6 革兰阴性菌 8非典型病原体（例） 肺炎支原体 65 肺炎衣原体 17 肺炎军团菌 7,社区获得性肺炎抗生素应用,主要病原菌 嗜血杆菌属重要病原菌 肺炎克雷伯菌选用抗生素 可覆盖嗜 血杆菌属和肺炎克雷伯菌,小儿肺炎病原菌调查113例患者调查结果,病毒 占 40%其中 呼吸道合胞病毒 45% 克萨奇病毒B1病毒 28% 副流感病毒II 25%, 副流感病毒III 23% 嗜血流感杆菌 8% 支原体 4% 肺炎克雷伯菌 2% 军团菌肺炎 逐渐减少,上海社区小儿呼吸道 卡他莫拉菌感染,主要病原菌 嗜血流感杆菌 卡他莫拉菌 肺炎链球菌卡他莫拉菌为3岁以下冬季主要病原菌宜选用 阿莫西林-克拉胃酸复方合剂 环丙沙星 氨苄西林和头孢克罗耐药相仿,老年呼吸系统感染相关原因,1 765例分析发病率 60岁 8.6% 60岁 1.7%相关疾病 慢性呼吸道疾患 50% 呼吸道癌 24% 心肺功能不全 13%,社区抗生素销售提示,拟定简要共同性质问题和注意事项书面表达清楚，警示患者和家属等人员提示原则要求，表明可能发生意外提请注意和重视反映和毒副作用