SAPHO综合征

SAPHO综合征,中国医科大学附属第一医院风湿免疫科 王嘉凯,1986年Chamot等总结了85例病例后首次提出SAPHO（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎）综合征(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome)的概念。SAPHO综合征是一种少见的累及皮肤和骨关节的慢性无菌性炎症。主要表现为滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎。,概述,多为青年或中年发病。男女比例接近，女性略多于男性患者。大部分病例为自限性，疾病平均持续约4-5年。本病国外报道较多，国内报道少见。确切发病率不详，约为1/10000。,流行病学,SAPHO综合征的皮肤病变发病率为20%-60%主要表现为银屑病、重度痤疮及化脓性汗腺炎。特征性的病变是掌跖脓疱病、爆发性痤疮和脓疱性银屑病等。,临床表现-皮肤病变,银屑病：脓疱性银屑病及掌跖脓疱病痤疮：聚合性痤疮、爆发性痤疮及毛囊闭塞三联征。化脓性汗腺炎。,临床表现,临床表现,男性患者中痤疮发生率高，而女性患者以掌跖脓疱病较为常见。儿童的皮肤病较成年人少见。不到1/4的病例骨关节病变与皮肤病变同时发生，约60%的病例骨关节病变早于皮肤病变，时限一般2年，甚至相差20-38年。,掌跖脓疱病,掌跖脓疱病,临床表现-骨关节病变,90%的SAPHO综合征患者出现骨关节病，多表现为肌肉和骨骼疼痛及活动受限，可累及中轴骨及外周骨，主要表现为滑膜炎、骨肥厚和骨炎。骨炎常累及骨皮质、骨髓腔或者同时累及两者，但是典型病变是累及胸骨上端，锁骨内端及第一对肋软骨的骨质硬化和骨肥厚。,临床表现,成人受累骨主要是肋胸锁骨，其次是脊柱、骨盆、长骨，骼骨和下颌骨少见。儿童最易累及长骨干髓端，其次是前上胸壁和脊柱。有的患者会出现骶髂关节炎，但与血清性脊椎关节病不同的是，患者常单侧发病。,（1）慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)该类型约占50%，好转和恶化交替而无缓解，病程在2.520年。特征性病变部位包括锁骨、胸骨、层状骨、盆骨、脊柱。尤以锁骨的原发性慢性骨髓炎具其特征性，通常为单灶性损害。一半以上的患者表现为前胸壁(ACW)综合征，即胸骨和周围关节炎症。骨盆病变可导致髋关节疼痛和活动障碍。中轴型CRMO为累及一个或多个椎体无菌性脊柱炎，其次是椎间盘炎。骨旁和椎骨周围软组织炎症水肿可引起并发症。脊柱炎可引起骨折。下颌骨也可能受累，表现为损毁性面容伴肿胀，可为单灶性。,临床亚型,（1）慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)皮肤病变可表现为掌跖脓疱病、痤疮。前者在成年人较为多见，儿童、少年少见;后者绝大多数出现在青少年。,临床亚型,（2）脓疱性骨肥厚脊柱关节病(PPHS)该类型约占25%，多发生于成人人群，HLA-B27阳性率不高。以骨质附近结缔组织炎症为特征。该病病程持久、慢性化，青春期后疾病可能明显活动、进展，活动期可持续数十年，活动期过后可能自愈。可遗有畸形及功能障碍。鉴于存在中轴关节、骶髂关节受累，与血清阴件脊柱关节病有类似之处。但其病变特点仍在于胸骨、锁骨、肋骨的改变及皮肤脓疱疮。,临床亚型,（2）脓疱性骨肥厚脊柱关节病(PPHS)骨关节病变主要累及胸骨、锁骨、肋骨、脊柱、骶髂关节。皮肤脓疱病主要表现在掌跖部，可能与骶髂关节炎相关。胸肋锁骨：局部疼痛、软组织肿胀，锁骨增大，肋锁韧带的骨化，渐出现锁骨、胸骨各关节间隙变窄乃至骨性融合。上部肋软骨明显骨化，病变的范围逐渐扩大。可压迫周围神经、锁骨下静脉。脊柱及骶髂关节：主要表现为脊柱韧带或脊柱旁韧带骨化，椎体终板侵蚀、硬化，椎间隙变窄，椎体楔形变。骶髂关节多为单侧受累，表现为关节破坏，关节间隙变窄、消失，邻近的髂骨有硬化，影响关节功能，造成疼痛、步态异常、步行困难等。皮肤病变以脓疱疮为主。可见巨大的水疱样皮损。内充满液体，以手掌、足底最具特征性，病变部位伴表皮脱落和脱屑。,临床亚型,（3）CRMO和PPHS不完全型约占SAPHO综合征的20%，具有CRMO、PPHS的部分表现，但变现不如前二者典型，可能处于疾病的早期，或属于疾病的顿挫型。a）前胸壁综合征(ACW)是CRMO的未分化型。b）胸肋锁骨肥厚症(SCCH)综合征是PPHS的未分化型。c）痤疮-脊柱关节炎。d）痤疮-CRMO。,临床亚型,（4）肠病变异型与慢性炎症性肠病(Crohn病或溃疡性结肠炎)同时存在，表现与炎症肠病性脊柱关节病相似。,临床亚型,发病机制,遗传学感染免疫学,遗传学,HLA-B27：既往研究提示SAPHO中HLA-B27阳性率略高，但因与SPA诊断标准重叠，因此也有些研究提示与HLA-B27无相关性。HLA-39/HLA-61有报道可能相关易感基因位于18号染色体（LPIN2及NOD2）： LPIN2编码脂质2，参与调控多形核白细胞凋亡。 NOD2基因突变导致促炎性核转录因子-B对于细菌肽聚糖通路活性的异常免疫反应。,从病变骨骼样本及脓疱疹中可分离低致病性病原微生物，例如：金黄色葡萄球菌、副流感嗜血杆菌、苍白螺旋体，特别是痤疮丙酸杆菌，常被文献提及，但阳性率不高。细菌培养阳性患者血清IgA升高亦支持感染存在。细菌培养阳性者抗生素治疗有效。,感染,体液免疫反应亢进或低下细胞免疫功能正常或亢进IL-8及IL-18水平升高尚未发现自身抗体包括RF,CCP及ANA痤疮丙酸杆菌感染影响体内促炎症反应，导致单核细胞、角化细胞、皮脂腺细胞及树突细胞分泌IL-1、IL-8、IL-18、TNF-增多。,免疫学,实验室检查,尚无具有诊断意义的实验室检查指标。ESR、CRP、补体C3C4正常或升高。碱性磷酸酶正常或升高。可出现血白细胞升高及贫血。免疫球蛋白正常或升高（IgA）。尚未找到特异性抗体。30%抗核抗体轻度升高，RF多阴性。4%-30%HLA-B27阳性（混入 SPA）。,病理检查显示，在急性期，病变以中性粒细胞浸润为主，骨和皮肤呈非特异性炎症，随着病情发展，病变表现为淋巴细胞为主的炎症，而疾病中后期时，病变则表现出明显的骨髓纤维化。,病理,影像学表现,SAHPO综合征的影像学表现主要包括溶骨性骨炎、骨质增生、骨硬化。溶骨性骨炎通常表现为伴有纤维化的骨硬化。骨质增生是本病的特征性变化，特点是慢性骨膜反应和皮质增厚，最终导致骨性肥大。原发性骨关节炎或相邻骨的骨关节炎常常导致关节侵蚀性改变。脊柱、骶髂关节等部位可出现关节破坏，关节间隙变狭窄。,X线片（颈胸腰DR正侧位、骨盆DR）CT平扫（颈胸腰椎体CT、骶髂关节CT）3D-CT（胸锁关节、下颌3D-CT）核磁共振（骶髂关节MRI）同位素骨扫描（骨ECT）18F-FDG PET/CT,影像学检查,早期病变，X线片可仅表现为正常或肋锁韧带骨化或其附着点处骨破坏及软组织肿胀；疾病晚期，X线片可出现肋软骨骨化，肋锁骨骨肥厚等。CT及磁共振检查对本病滑膜炎和骨炎的早期诊断优于X线片检查，有助于定位病灶及早期发现周围软组织病变，却不能将SAPHO综合征与骨髓炎及恶性肿瘤骨病变相鉴别。,影像学检查,同位素骨扫描对SAPHO综合征诊断尤为重要，可以早期探测受累骨组织,“飞燕征”或“牛头征”（同位素示踪剂在胸肋锁骨双侧较对称区域放射性浓聚）可提示胸肋锁骨骨代谢活跃，是本病影像学特征性改变。（敏感性高，特异性低）,影像学检查,氟代脱氧葡萄糖正电子发射型计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）全身显像同样显示胸肋锁骨区域或骶骼关节部位放射性浓聚，提示病变区域葡萄糖代谢亦增高。,影像学检查,骨显像因其高灵敏度的特点，易于发现其他影像学检查，包括PET-CT检查阴性的病灶。PET-CT有助于半定量分析炎症反应的程度。检测ESR及CRP水平可对病灶进行动态监测。因此认为，PET-CT联合骨显像可作为SAPHO综合征的可靠、无创的诊断方法，并可监测疾病的活度及早期疗效评。,PET-CT联合骨显像,诊断标准,最常用：The criteria made by Kahn（Table 2） and the other by Benhamou(Table 4)最准确：The criteria made by Kahn （Table 2） and modified in 2003(Table 3),OsteomyelitisLymphomaOsteosarcomaMetastatic cancerPsoriatic arthritisPagets diseaseTietzes syndromeSweets syndromeOnly in childrenDIRAMajeed syndromeEwings sarcomaHistiocytosis,鉴别诊断,治疗,症状多样，病因不明，病例稀少。治疗仍是挑战，治疗效果往往不佳，特别是皮肤病变。无RCT等高等级循证医学证据。,药物治疗手术中医中药,治疗,药物治疗,NSAIDs（一线治疗推荐）抗感染治疗（活检组织培养阳性者有效：阿奇霉素、强力霉素、新诺明）秋水仙碱糖皮质激素（局部注射或口服）二膦酸盐（唑来膦酸注射液）DMARDs（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶：足量NSAIDs4周无效后加用）以上治疗对皮肤病变无效（口服激素除外）,皮肤病变治疗：外用激素补骨脂素+A段紫外线光化学疗法维甲素,药物治疗,Biological TreatmentsAnti-TNF agentsAnti-IL-1 agentsAnti-IL-12/23 p40 antibodyAnti-IL-6 receptor antibody,药物治疗,Data for this review up to March 2014,Data for this review up to March 2014,infliximab,大多数报道有效，无论是骨骼或是皮肤受累，偶有PPP治疗无效报告。减量或延长应用间隔不能长期维持疾病缓解。某些报告可能导致皮损加重。adalimumab，etanercept，Anakinra均为有效的替代治疗。,手术治疗,大范围切除手术（近端锁骨/胸锁关节切除