抗精神病药物治疗及副反应新

1 抗精神病药物治疗 及副反应 赵小兵 2 精神分裂症药物治疗 30年代 胰岛素休克疗法 （ Sakel,1933） 药物痉挛疗法（卡地阿唑） （ Meduna,1935） 3 精神分裂症药物治疗 50年代 氯丙嗪治疗 （ Delay 与 Deniker,1952） 开创精神分裂症药物治疗的新纪元 利血平治疗 （ Kline,1952） 4 精神分裂症药物治疗 60年代 吩噻嗪类药物 :氯丙嗪 奋乃静 三氟拉嗪 （二甲胺类、哌嗪类、哌啶类） 硫杂蒽类药物 泰尔登 丁酰苯类药物 氟哌啶醇 苯甲酰胺类药物 舒必利 长效制剂 哈力多 5 精神病前期 精神病期 恢复期 /残留期 前驱症状 急性精神病 残留症状 P. Mogary. 1997 全病程的概念 6 精神分裂症的症状群 阳性症状 焦虑抑郁 阴性症状 敌对攻击 认知症状 理想的抗精神病药物 无副作用 一种剂量 防止复发 迅速而全面的 改善精神症状 8 抗精神病药的分类 典型抗精神病药（ typical antipsychotics） 非典型抗精神病药 (atypical antipsychotics) 9 典型抗精神病药物实践贡献 有效地控制急性症状，大约 60 70有效。 减少精神分裂症复发恶化。 减少精神分裂症衰退 促进病人重返社会，缩短住院时间 院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。 改变专科医院管理，为开放管理提供方便。 改变社会对精神分裂症的态度。 10 典型抗精神病药物理论贡献 精神分裂症发病机制的生物胺学说 中枢神经递质的研究 精神药理学的创立与发展 11 典型抗精神病药物局限性 对症治疗 有 30 40病人疗效不佳 对阴性、认知、情感症状效果差 副反应多、少数严重致命 应用不方便 依从性差 12 经典抗精神病药的局限性及其后果 迟发性 对阴性症状 运动障碍， EPS 无效 依从性差 社会心理职业干预 收效不大 急性精神病性发作 无法在社交 及职业活动中 有效发挥功能 再次入院 13 经典抗精神病药 受体结合特征 : 主要为 D2受体 疗效 : 阳性症状为主 不良反应 : EPS, TD、心动过速、 S-T改变 、 Q-Tc延长、猝死、体重增加 、性功能减退、认知损害、继发性阴性症状 依从性： 差 抗精神病药物的副作用 抗胆碱能副作用 体位性低血压 癫痫 镇静作用 转氨酶升高 催乳素相关不良反应 血液学 :粒缺等 血栓栓塞 2 体重增加 TD EPS 糖尿病 1After Casey D. J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; 2Hgg S et al. Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al. Biol Psychiatry 1998;44(8):77883 Q-T间期延长 抗精神病药物 的副作用 15 药物不良反应的类型 (1) 不良反应的发生是药物药理作用的延伸； 与剂量正相关； 可预测； 可预防； 发生率高 ， 死亡率低 16 不良反应的发生与药物药理作用无明显关系； 与剂量大小无关； 难预测； 难预防 （ 注意询问家族史 、 过敏史 、 用药史有助于预防 ） ； 发生率低 ， 死亡率高 。 药物不良反应的类型 (2) 17 不良反应严重程度分类 可危及生命的不良反应 粒缺 猝死 心血管不良反应 糖尿病酮症酸中毒 可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应 TD 肝功能异常 诱发癫痫 体重增加 催乳素相关不良反应： 有生育要求的女性患者 糖尿病 18 不良反应严重程度分类 一般不良反应：影响生活质量及依从性 镇静作用 抗胆碱能不良反应 EPS 催乳素相关不良反应：其他患者 19 粒缺 猝死 心血管不良反应 可危及生命的不良反应 20 粒缺 猝死 心血管不良反应 可危及生命的不良反应 21 氯氮平所致白细胞下降 金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的17项研究 (其中 11项对照药物为氯氮平 )发现 : 白细胞下降的例 : 氯氮平 : 6.7% 维思通 : 0.3% 处理： 常规要求前 6个月每周查血一次 金卫东等，山东精神医学， 2001,Vol.14, No.2, 78-83 22 猝死 华于静 (苏州广济 )： 8例， 25175mg/d，平均 150mg/d， 2569岁 董淑杰 (黑龙江三院 )： 3例酒精中毒， 100mg/d，数小时 1天，突昏迷，心率快，死亡 傅金国 (万县 )：男女各 1， 23/53岁， 5天后 2月后突倒地死亡 叶杰华：男 38， 75mg/d， 25mg/晚，鼾声，晨 5时突死亡，窒息？ 张成华：男 40/57， 125375mg/d，突呼吸困难，死亡 于宏伟 (泰安复退 )：男 1女 1， 35/27岁， 300350mg/d，心跳骤停 兰胜作 (袁州 )：男 36，食管分泌多，窒息突死 孙希昌 (吉林六院 )： 2例， 400450mg/d，嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡 23 研究例数 : 维思通组 135例 ; 氯氮平 152例 方法 :服药后 1, 2, 4, 8周进行 EKG监测 结果 :维思通对 EKG的影响明显低于氯氮平 : 窦速 : 维思通 5.88% ; 氯氮平 43.75% T波改变 : 维思通 1.48%; 氯氮平 11.84% 总的异常例次 : 维思通 68/540(12.4%); 氯氮平363/628 (56.3%) -孟庆珍著 对心电图的影响 24 TD 肝功能异常 诱发癫痫 体重增加 催乳素相关不良反应 糖尿病 可导致其它较严重的躯体疾病 或后果的不良反应 25 经典抗精神病药作用机制 对中脑 -大脑皮层和中脑 -边缘系统多巴胺通路的 D2受体阻断效应：阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状 对黑质 -纹状体多巴胺通路的 D2受体阻断效应：运动障碍和 EPSs D2受体占有与抗精神病作用的相关性 ： 6570%为有效阈值， 80%时， EPSs 氯氮平改变了抗精神病药的基本特性 D2受体阻断机制 26 新一代抗精神病药的疗效 阳性症状 : 新型抗精神病药优于或等同经典 抗精神病药 阴性症状 : 新型抗精神病药优于经典抗精神 病药对原发性阴性症状可能有效 其它症状 : 焦虑 /抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药，敌对攻击与经典抗精神病药 相近 27 新一代抗精神病药的优缺点 优点 : EPSs、 TD少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道 较少增加催乳素分泌（利培酮和舒必利除外） 较少发生性功能障碍 缺点 : 体重增加 (5-HT2C、 H1受体阻断 ) 体位性低血压 (1受体阻断 ) 过度镇静 (H1受体阻断 ) 抗胆碱能不良反应 (M1受体阻断 ) 28 根据药理作用分类 非典型抗精神病药 非典型抗精神病药的受体结合特性 5 HT2A D2 主要分三类： 主要为 5-HT2A/D2：维思通、齐哌西酮和寿廷多 多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平 选择性作用于 D2：阿米舒必利、阿立哌唑 氯氮平受体作用很复杂 临床应用： 1、可能最有效，但也最危险 2、可减轻冲动和激越 3、可减少 TD发生 4、可降低自杀率 5、但非一线用药 6、粒缺发生率 0.5-2%，监测 WBC，半 年内每周一次，以后每二周一次 7、增加癫痫的危险，超过 500mg/d，须加服抗痉挛药， EEG监测 8、明显增加体重，升高血糖、血脂 9、明显的抗胆碱副作用 10、镇静、口涎 11、合并用药、增加严重合并症发生 以上影响生活质量和用药依从性 30 多受体时代 (第二代、非典型、新型 ) Multi-Acting Receptor Targeted Agents (MARTAs) 多受体作用： 奥氮平 Olanzapine (MARTs) 氯氮平 Clozapine 奎硫平 Quetiapine 泽旦平 Zotepine 5-HT-DA拮抗： 利培酮 Risperidone (SDAs) 齐哌西酮 Ziprasidone 舍廷多 Sertindole 选择性 D2/D3拮抗：阿未舒必利 Amisulpride 31 多受体时代 (MARTAs) 提高疗效，作用谱广 安全性高，副反应少 有助于病人康复，回归社会 有助于提高病人生活质量 适于长期应用，巩固疗效，预防复发 提高病人依从性 符合卫生经济学原则 32 多受体时代 (MARTAs) 用于急性期治疗 控制阳性与阴性症状 改善认知功能 减少复发 /住院 减少自杀 /抑郁症状 减少锥体外系副反应 提高生活质量 /功能发挥 33 抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一） 受体 治疗作用 副作用 D1 抑制 TD D2 抗阳性症状、止吐 EPS、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍 2 抗抑郁 性功能障碍 34 抗精神病药受体阻滞作用与效应（二） 受体 治疗作用 副作用 5HT1a 抗抑郁 抗焦虑 5HT1b 镇静 抗躁狂 5HT2 抗阴性症状 抗 体重增加（） 5HT3 改善认知 抑制呕吐 H1 镇静 抗焦虑 过度镇静 体重增加 M1 抗 植物神经系统症状 EPS 剂量依赖性 EPS TD 催乳素升高 抗胆碱能作用 氯丙嗪 + + + + + + 甲硫达嗪 + + + + + 氟哌啶醇 + + + + 氯氮平 0 0 0 + 0 利培酮 + + 低 0 奥氮平 + + 低 0 思瑞康 低 + 0 0 = 缺乏 ; =最小 ; + =轻度 ; + =中度 ; + =重度 低血压 镇静 体重增加 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 典型与非典型抗精神病药 不良反应的比较 36 多巴胺假说 原发性前额叶 DA功能降低 引起阴性症状 继发性皮质下 DA系统脱抑制、 DA功能亢进 引起阳性症状 阻断 DA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神病药主要阻断 DA 典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效 37 38 多巴胺通路 39 多巴胺通路与典型抗精神病药 黑质纹状体通路 EPS 中脑边缘通路 抗精神病作用 中脑皮质通路 复杂的作用 （阴性症状） 结节漏斗通路 催乳素分泌 40 多巴胺通路 41 药理作用 42 5-HT2A受体 5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点 阴性症状与 5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞 5-HT2A可以减少 EPS 致幻剂 LSD与 5-HT2A有高度选择性结合 阻滞 5-HT2A可以增高 5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑 43 DA和 5-HT假说之间的联系 5-HT2A拮抗剂能使 DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状 5-HT2A拮抗剂能使 PCP诱发的 DA功能紊乱恢复 5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体 DA释放轻度增加减少 EPS 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志 SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶 5-HT2A来增加 DA释放 44 阳性症状 临床表现 幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症 神经生化机制 中脑边缘通路 D2受体功能亢进 45 阳性症状 典型与非典型药物 有效率 50 70 无确切的证据说明：非典型药物的效果优于典型药物 氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与 D4阻带有关 刘铁榜， 2000 46 阴性症状 临床表现 情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩 神经生化机制 中脑皮质通路 D1受体功能低下 中枢 5 HT功能不足 中枢兴奋性氨基酸功能不足 神经肽功能低下 前额叶活性相对低下 47 阴性症状典型药物 药理作用 对中枢 5 HT影甚微 主要作用抑制中脑皮质通路 DA活动 临床效应 对阴性症状缺乏疗效 可致继发性阴性证状 48 阴性症状非典型药物 药理作用 增加突触间隙 5 HT浓度，改善 5 HT功能 减轻对 DA系统的抑制，改善中脑皮质系统 DA功能 临床效应 改善阴性症状 不引起继发性阴性症状 49 认知功能障碍 轻度损害 感知功能、延迟性记忆、比较命名。 中度损害 延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、 注意力分散、视觉运动技巧。 严重损害 连续学习、运动速度、言语流利、觉醒 度、执行功能。 影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。 Harvey, 1997 50 认知功能障碍药物作用 典型抗精神病药物 拮抗中脑边缘通路 D2受体，使注意正常化， 改善认知。 阻断黑质纹状体通路 D2受体，抑制运动功 能，损害认知。 Keefe, 1999 51 认知功能障碍药物作用 非典型抗精神病药物 阻断中脑边缘通路 D2受体，改善注意力。 阻断中脑皮质通路 5 HT2A受体，增进前额皮质 D1受体功能。 阻断黑质纹状体通路 5 HT2A受体，增进纹状体 的 D2受体功能。 可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。 Lieberman, 1999 52 情感症状 典型药物 抗抑郁或预防自杀作用有限 某些药物甚至诱发抑郁 自杀率 9 13 非典型药物 有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。 Meltzer, 2000 53 安全性锥体外系反应 EPS 典型药物 EPS 常见较重 30 非典型药物 EPS 与安慰相似 10 严重程度 重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奋乃静 轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无氯氮平、再普乐 54 安全性锥体外系反应 TD 典型药行 TD 发生率 5% 非典型药物 TD 发生纺 600mg/日 4.4% 再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似 Casey, 1997 58 安全性低血压 典型与非典型药物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登 最易发生 系 1受体阻滞作用 Casey, 1997 59 安全性高催乳素血症 重度 舒必利 中度 利培酮、氯丙嗪 轻度 氟哌啶醇、奋乃静 几无 氯氮平、再普乐 漏斗结节系统 D2受体阻滞 60 安全性高催乳素症 性功能障碍 性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、 阳痿。 生殖功能障碍 不排卵、月经紊乱、生育能力低下、 雌激素减少、睾酮减少。 性腺功能减退 骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、 行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、 精神症状。 乳腺改变 泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发 育不良。 61 多巴胺受体部分激动剂的药理学特征 62 多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌唑（aripiprazole）对 D2和 5-HT1A受体部分激动效应的证据，来自于离体受体研究和动物模型研究。Semab1等动物模型研究显示了阿立哌唑在利血平诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺功能亢进，两种动物模型中分别能起激动和拮抗作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑显示出对 D2自受体的激动作用。 63 阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不同于经典和非经典抗精神病药，它具有 D2和 5-HT1A受体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激动剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分激动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。 64 在 D2受体， D2受体部分激动剂对中脑边缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因 D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能性激动作用，可改善因 D2功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引起 EPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高。 65 在 5-HT受体，对 5-HT1A受体的激动和拮抗研究提示，部分激动剂可以同时激活突触前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果 2。 66 药物对锥体外系的影响， Nordstrom4研究证实，经典抗精神病药在纹状体 D2受体占有率在 60% 80%之间时治疗有效，EPS发生时的占有率在 80%左右。 Yokoi5等应用正电子发射断层照相术（ PET）对 15名健康男性进行研究，阿立哌唑的剂量为 2mgd-1，纹状体 D2受体占有率在 70% 80%之间，当剂量增加到 30mgd-1时，壳核的受体占有率达到 95%。即使高结合率时，也未见受试者有 EPS发生，提示阿立哌唑具有独特的药理学特征。对催乳素水平的影响， Hirose6等在动物实验结果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。 67 多巴胺受体部分激动剂临床应用研究 68 阿立哌唑作为第一个 D2部分激动剂已在全球进行 期临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷均有效 8。 Potkin9等对 404例急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随机分为阿立哌唑 20 mgd-1组 101例， 30 mgd-1组 101例，利培酮 6 mgd-1组 99例，安慰剂 103例。以 PANSS、 CGI评价疗效。结果显示，阿立哌唑 20 mg组、 30 mg组、利培酮 6mg组治疗 1周， PANSS总分和阳性症状评分疗效均优于安慰剂。阿立哌唑组治疗第 2周，阴性症状评分优于安慰剂。治疗结束时，药物治疗组 PANSS总分和 CGI均明显优于安慰剂。 69 Pigott11等观察阿立哌唑对慢性精神分裂症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲对照研究，共收集 310例慢性精神分裂症稳定期病人，分为阿立哌唑维持剂量 15 mgd-1组和安慰剂对照组，随访 26周结果阿立哌唑组复发率为 36%，而安慰剂组为 56%，两组间具有显著性差异。 70 安全性和耐受性是多巴胺受体部分激动剂的突出优势。Potkin9报告 404例应用阿立哌唑、利培酮和安慰剂对照研究，评定 EPS应用 Simpson-Angus评定量表和 Bernes静坐不能量表，结果阿立哌唑 20mgd -1组， 30mgd -1组、利培酮 6mgd -1与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评定利培酮发生率高于阿立哌唑和安慰剂组，两组间有显著性差异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在 0.8kg 1.5 kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌唑与安慰剂相比无显著性差异。而利培酮 6mgd -1组 47.9ng/ml与安慰剂组 0.1ng/ml有显著性差异。心电图 QTc各组均未发生有临床意义的改变。阿立哌唑治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，发生在治疗的第 1周，一般不超过一周。 71 抗精神病药的副反应 项 目 典型的抗精神病药 氯氮平 利培酮 奥氮平 奎硫平 中枢神经系统 EPS + 0+ +n 0 0 + 迟发性运动障碍 + 0+(?) + 0+(?) ? 抽搐震颤 0 + 0 0 0 镇静 + + 0 + + 其他 神经安定剂恶性综合征 + + + ? ? 心血管反应 C + + + 0+ + 肝脏转氨酶增高 + + + 0+ 0+ 抗胆碱能抗组胺反应 + + 0 0+ 0+ 粒细胞减少症 0 + 0 0 0 催乳素增高 + 0 0+ 0 0 性欲减退 + 0 0 0 0 体重增加 + + + + + EPS： 维体外系症状； 0没有或与发慰剂比较无显著差异，轻度，中度重度，？资料不足 a：与剂量有关， 6毫克 /日 b：与安慰剂比较无显著差异 c：体位性低血压和 QT间歇期延长 d：正常范围内与剂量有关的增加 72 精神分裂症的转归 Hegarty等（ 1994）对 1895 1992年的 320篇有关精神分裂症结局文献的会萃分析显示，在 5.18万例患者中，只有 40.2%结局较好。 结局较好者的年代分布 18951925： 27.6% 19261958： 34.9% 19581985： 48.5% Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409 73 首发精神分裂症的 复发风险 D. Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247 首发精神分裂症 (104例 )的 5年累积复发率为 81.9% 中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近 5倍 (风险比为 4.89) 累积复发率( )16.2 53.7 63.1 74.7 81.9 0 20 40 60 80 100 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 治疗的选择 给患者中断 % 74 抗精神病药的疗程 急性期：急性治疗， 2周内达有效剂量 , 直到症 状控制 , 一般至少 6-8周 恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量 4-6月 稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低 停 药：缓慢逐渐减量，直至停用 75 抗精神病药物疗程示意图 4-6周 4-6月 第二代抗精神病药 （奎硫平，氯氮平 除外） 传统抗精神病药 药量 急性期 恢复期 稳定期 76 抗精神病药： 巩固治疗 巩固治疗 (继续治疗 )用于急性症状控制后的恢复期 采用原有效剂量继续治疗 复发多在急性期治疗后的 6个月左右 , 巩固治疗时间 应尽量跨过这一阶段 以往资料多提出 6-8周或 1-2月 APA (1997) 至少 6个月 建议至少 4-6个月 77 药物维持治疗时间 Ben等（ 1981）提出，维持治疗的时间因人而异 急性发病、症状持续时间短暂 (不足三个月 )、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者， 6 12个月左右 首次发病后应维持 2 3 年 第二次发病者应维持 5 年 3 次或 3 次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑 终身维持治疗 78 药物维持治疗时间 美国 综合精神病学教科书第 7版 的提法 首次发作者药物维持 1-2年 多次发作者药物维持 至少 5年 具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长 急性期后的头 3-6月更易于复发，应充分巩固治疗 巩固治疗完成后的减量，应采用 每 6个月减低大约20%剂量 的方式，直到达到最低有效维持剂量 79 药物维持治疗需要关注的问题 预防复发的疗效 长期症状的控制 对认知损害的疗效 生活质量的改善 药物治疗的依从性 长期的耐受性 80 新一代药物与复发 比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用 副作用少、服药方便、依从性好 氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病 利培酮有 EPS和催乳素升高 新一代药物目前无长效制剂 利培酮长效制剂将在 2004年上市 81 维持治疗展望 新一代抗精神病药 是维持治疗的较好选择 副作用少，尤其 EPS少 对阴性症状更有效，生活质量提高 复发率低 巩固和维持治疗应做到 时间延长、剂量充分 需探索预防复发的药物 最佳剂量 需建立药物和心理社会干预的 最佳结合方式 82 抑郁症药物治疗的现状 83 一、概述 自 20世纪 50年代 ， 单胺氧化酶抑制剂 （ MAOI） 和三环类抗抑郁剂 （ TCA） 用于治疗抑郁症取得疗效 ， 开辟了抑郁症药物治疗新时代 。 此后 ， 因 MAOI类药物严重毒副反应 ， 逐渐被 TCA取代 。 从 50年代到 80年代 ， TCA在世界范围内已成为治疗抑郁症的首选药物 ， 被称为第一代抗抑郁药物 ， （ 又称为经典 、 典型 、 传统药物 ） 。 84 80年代以来， 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）及其它新型药物用于临床，其疗效与TCA相似，副反应明显减少，安全性高，应用方便，形成第二代抗抑郁药物（又称为非典型、新型药物）。目前 TCA、 SSRI及其它新型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。 85 二、抑郁症药物治疗 （ 一 ） 急性期治疗：抑郁症急性期治疗的目的是通过治疗缓解症状 ， 促进心理社会功能恢复 。 1、 初治： （ 1） 治疗方法选择：抑郁症治疗包括药物治疗 、 心理治疗 、药物治疗合并心理治疗 、 电休克治疗 、 光疗等 。 通常药物作为首选治疗方法 ， 初治病人应用抗抑郁药物治疗大约 45%60%有效 。 86 （ 2）药物选择：以下几项内容，可供选择药物时考虑。 A、抗抑郁药物分类：按药物作用机制可分为： 混合作用 （ TCA） ：包括丙咪嗪 、 阿米替林 、 多虑平 、 去甲丙咪嗪 、 去甲替林 、 麦普替林等 。 SSRIS：氟西汀 、 氟伏沙明 、 帕罗西汀 、 舍曲林 、 西酞普兰 。 选择性可逆性单胺氧化酶抑制剂 （ RIMA） ：吗氯贝胺 、 溴法罗胺 。 5-HT/NE再摄取抑制剂 （ SNRI） ：万拉法新 、 普罗替林 。 NE再摄取抑制剂 （ NRI） ：瑞伯西汀 。 NE/5-HT选择性拮抗剂 （ NaSSA） ：米安舍林 、 米它扎平 。 5-HT拮抗再摄取抑制剂 （ SARI） ：曲唑酮 、 尼法唑酮 。 NE/DA再摄取抑制剂 （ NDRI） ：丁氨苯丙酮 。 87 B 、各种药物受体作用与临床效应：了解各类药物药效动力学特点，有助于合 理的选择药物。 各种抗抑郁药物的受体作用：见表 1, 表 2 。 表 1 各种抗抑郁药物的受体作用 药 物 摄 取 抑 制 受 体 阻 滞 N E 5 - H T D A 5 - HT 1 5 - HT 2 A c h H 1 1 2 D 2 选择性 阿米替林 氯丙咪嗪 去甲丙咪嗪 多虑平 丙咪嗪 去甲替林 普罗替林 三甲丙咪嗪 异戊塞平 麦普替林 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT K e l t n e r , 2 0 0 1 88 表 2 各种抗抑郁药物的受体作用 药 物 摄 取 抑 制 受 体 阻 滞 NE 5 - HT DA 5 - HT 1 5 - HT 2 Ach H 1 1 2 D 2 选择性 麦普替林 曲唑酮 尼法唑酮 丁胺苯丙酮 万拉法新 西酞普兰 氟西汀 氟伏沙明 帕罗西汀 舍曲林 米它扎平 + + + + + + + + + + + + + + + - + + + + + + + + + + - + + + + - + + + + - + + + + - + - + - + - + - + - + - - + + + + - + - + + + + - + + + - + - + - - - + + - + + + + + + - + - + + - + - + - + + + + + - + + + + + + + + + + - + - + - + - + + + + + + + - - + - + + + - + - + NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT NE 5 - HT Kelt n er,200 1 89 抗抑郁药物受体作用的临床效应： 摄取抑制作用 NE：缓解抑郁症状 、 震颤 、 心动过速 、 失眠 、 焦虑 、 体低性低血 、 勃起和射精障碍 ， 记忆障碍 。 5-HT：缓解抑郁症状 、 胃肠道功能紊乱 (厌食 、 恶心 、 呕吐 、 腹泻 )、 焦虑 、 紧张不安 、 失眠 、 惊恐发 作 、 易激动 、 静坐不能 、 偏头痛 、 性功能障碍 (性 欲减低 、 射精延迟 )、 锥体外系副作用 。 DA：加剧精神病 、 精神运动性激越 、 缓解帕金森病 。 90 受体阻滞作用 5-HT1：射精障碍 5-TH2：低血压 、 缓解偏头痛 。 Ach： 口干 、 便秘 、 视力模糊 、 心动过速 、 尿潴留 、 瞌睡 、 认知损害 、 记忆障碍 、 恶化 TD、 青光眼 、 严重者谵妄 。 H1： 镇静 、 瞌睡 、 体重增加 、 体位性低血压 、 认知损害 、 精神活动协调损害 、 有坠落危险 。 1： 瞌睡 、 体位性低血压 、 心动过速 。 2： 阴茎异常勃起 。 D 2： 锥体外系运动障碍 、 内分泌改变 、 性功能障碍 。 91 C、药代动力学特点：药代动力学主要研究药物进入机体后的吸收、分布、代谢与排泄。各种抗抑郁药物的药代动力学有显著差异，这种差异具有重要临床意义。尤其药酶在药物代谢与药物相互作用有重要影响，可直接影响药物的疗效和副作用，选择药物时需要了解药物的药代动力学特点和药酶的影响。 92 Preskorn等（ 1994）报告， 18例健康正常人服去甲丙咪嗪 7天后达到稳态血浓度。第 8天起并用氟西汀 20mg/日或舍曲林 50mg/日。结果发现并用氟西汀的受试者去甲丙咪嗪血浓度明显增高，而并用舍曲林则无明显影响。这是由于药酶 2D6被氟西汀抑制，而舍曲林对 2D6无明显抑制作用。这一作用也明显影响药物清除，并用氟西汀时，去甲丙咪嗪清除时间延长 300%，而并用舍曲林仅延长 23%。 93 药物与药酶的相互作用，可分为药物影响药酶，引起酶诱导作用和酶抑制作用；药物被药酶代谢。由此可确定合并用药时，一种药物对另一种药物生物转化与清除的影响，从而确定药物在常规剂量时，有无蓄积，以及通过诱导或抑制对药物生物转化的影响，常用抗抑郁药物对药酶影响，见表 2、表 3。 94 表 2 抗抑郁药物对药酶影响 药 物 代 谢 酶 抑 制 酶 S S R I 西酞普兰 氟西汀 氟伏沙明 帕罗西汀 舍曲林 非典型药物 丁胺苯丙酮 万拉法新 尼发唑酮 曲唑酮 米它扎平 3 A 4 ， 2 C 1 9 2 D 6 ， 3 A 4 ， 2C 3 A 4 2 D 6 2 D 6 ， 3 A 4 2 D 6 ， 3 A 4 2 D 6 ， 3 A 4 ， 2E 2 D 5 ， 3 A 4 1 A 2 ， 2 D 6 ， 3A4 1 A 2 ， 2 D 6 ， 2 C 1 9 1 A 2 ， 2 D 6 ， 3A4 ， 2C 1 A 2 ， 2 D 6 ， 3A4 ， 2C 1 A 2 ， 2 D 6 ， 3A4 ， 2 C 1 A 2 ， 3 A 4 ， 2C 1 A 2 ， 2 D 6 3 A 4 ， 2C 1 A 2 ， 2 D 6 ， 3A4 2 D 6 Keltner,2001 95 表 3 抗抑郁药物对药酶影响 药 物 代 谢 酶 抑 制 酶 T C A 阿米替林 氯丙咪嗪 去甲丙咪嗪 多虑平 丙咪嗪 去甲替林 普罗替林 三甲丙咪嗪 1 A 2 ， 2 D 6 ， 3A4 1 A 2 ， 2 D 6 ， 3A4 ， 2C 1 A 2 ， 2 D 6 1 A 2 1 A 2 ， 2 D 6 ， 3A4 ， 2C 2 D 6 1 A 2 ， 2 D 6 2 D 6 2 D 6 2 D 6 2 D 6 2 D 6 ， 3 A 4 ， 2C Keltner ,2001 96 D、 病人状态 ：选择药物时 ， 应注意精神症状特点 ， 躯体状况及目前用药情况 。 精神运动性激越或失眠的病人 ， 选择镇静作用较强的药物 ，如曲唑酮 、 米它扎平 ， 在治疗初期受益 ， 而长期治疗中易引起过度镇静 。 精神运动迟缓的病人 ， 适宜选用 SSRI， 万拉法新 、 丁氨苯丙酮 、 去甲丙咪嗪等镇静作用较轻的药物 。 患心血管疾病或对抗胆碱能副作用敏感的病人 （ 如老年人 、糖尿病病人 ） ， 选择药物最好在心血管系统或抗胆碱能反应较少的药物 ， 如 SSRI、 万拉法新 、 丁氨苯丙酮 。 97 伴有进食障碍 （ 如厌食 、 贪食 ） 的抑郁症病人或有癫痫者 ， 不宜应用丁胺苯丙酮或麦普替林 ， 因其可增加癫痫发作 。 严重自杀抑郁症病人 ， 不宜应用安全性低的药物 ，如阿米替林 10倍于治疗剂量可致死 。 而舍曲林 、 西酞普兰 、 万拉法新较安全 。 E、 其它：要注意药物的安全性和耐受性；使用方法简单 ， 便于病人依从；初治尽量采用单一用药；费用与成本效益 。 98 （ 3） 疗程：各种抗抑郁药物起效缓慢 ， 一般需要 2周左右时间 ， 注意避免过频更换药物 。 急性期治疗需 6 8周 。 （ 4） 剂量： TCA首次剂量从低剂量开始 ， 采取递增剂量 ，达治疗剂量 。 递增给药可依病人耐受情况 ， 确定治疗剂量 ， 可避免严重不良反应 。 一些新型药物如 SSRI， 丁氨苯丙酮较少需要调整剂量 。 有些药物如万拉法新 ， 尼发唑酮 ， 分次调整剂量是有益的 。 99 （ 5）疗效评价： 症状评定：抑郁症药物治疗 Frank提出 5项标准 。 有效 （ response） ：对抗抑郁药物有效是急性期治疗的最初改善 ， 病人症状评分有 50%减分率 。 缓解 （ remission） 药物治疗有效 ， 继续改善达到缓解 。HAM-D评分降到 7分以下 ， 并维持至少三周 ， 这个阶段是急性期治疗的终点 。 维持缓解是延续治疗的目的 。 反复 （ relapes） ：急性期治疗后症状缓解或在延续治疗中， HAM-D评分明显增加称为反复 。 治愈 （ recovery） ：抑郁发作在症状缓解 4 6个月后称为治愈 。 复发 （ recurrence） ：症状缓解 6个月后 ， 再次发病称复发 。 100 慢性化：导致慢性化常见高危因素是： a.首次发作治疗前症状持续 2年以上； b.急性期治疗后有残留症状； c.高龄首次发病； d.本次发病前有多次发病； e.有胸腺功能障碍。 101 心理社会功能评定：抑郁症可致社会功能损害，对抑郁症治 疗疗效评价应包