核药学基础1

,核药学 Nuclearpharmacy,2,核 药 物,定义：用于人体内进行医学诊断或治疗的某种特定核素及其标记的化合物或生物制剂。包括放射性药物和稳定核素药物。,3,什么是稳定核素药物？,定义：用一个或多个稳定核素标记的药物举例：葡萄糖：其中C的丰度 12C 98.9% 13C 1.1%13C经过同位素富集,丰度 1.1%用富集的13C合成葡萄糖，得到葡萄糖中的13C 1.1%人体摄入富13C的葡萄糖，经过体内各种反应，呼出CO2（ 13C 1.1%）用质谱仪测定,可测定13C 1.1%的CO2的量，诊断疾病。,4,标记化合物（labelled compound）：化合物中某一个或多个原子或其化学基团，被其易辨认的同位素或其它易辨认的核素，或其基团所取代而得到的产物。标记包括同位素标记和非同位素标记。（放射性标记化合物）,5,Radiography and nuclear medicine,6,体外放射性药物,体内放射性药物,放射性药物,治疗用放射性药物,诊断用放射性药物,显像放射性药物,非显像放射性药物,放射性药物的分类,7,核医学诊断与分析技术,体内诊断,体外分析,PET显像,相机显像,SPECT显像,14C -呼气实验,RIA,RBA,核素活化分析,其他示踪技术,8,理想诊断放射性药物的特点,衰变类型（纯，最好不要有、粒子）射线能量（体内100-300keV,体外几十keV)分支比足够高,9,靶与非靶比足够高来源方便有效半衰期（1.5倍）,10,11,12,Gamma Cameras (cont) 照相机,13,SPECT-使用发射GAMMA射线的短半衰期的放射性核素如99Tcm,14,正电子发射断层扫描术（PET）用于研究体内的生理和生物化学过程。,PET Scanners PET扫描仪,PET-CT,15,Industrial cyclotron,Medical Cyclotron,核医学PET显像使用的发射正电子的放射性核素生产，要使用医用回旋加速器。,16,核医学治疗,体内,体外,甲亢、甲状腺肿瘤,血管支架,骨疼痛缓解和骨转移癌,靶向肿瘤或其他,表皮核素敷贴,腔道核素治疗,17,理想治疗放射性药物的特点,衰变类型（高LET）:纯或发射,且具有较高的能量,少量,有利于定位，最近也用俄歇电子发射体治疗。最好粒子1MeV 靶与非靶比足够高来源方便有效半衰期（1-10d）,18,几种辐射的比较,19,几种辐射对治疗作用的比较,俄歇电子发射体治疗,可作用于细胞核而致细胞死亡；或则适宜于药物浓聚于细胞浆或细胞表面。几个细胞直径的射程可增加细胞死亡的可能性，但粒子射程大于100个细胞直径会损伤周围正常组织，毒性增加；辐射射程短（5090m），衰变复杂，且产生不稳定核素，核素治疗主要用辐射；治疗肿瘤需与放疗和化疗结合，最有效。,20,治疗用放射性药物的种类,普通化合物制剂，如153Sm-EDTMP，131I-NaI，186Re-HEDP；免疫制剂，如188Re-McAb，125I-白介素等；胶体和微球，如198Au-胶体，90Y-玻璃微球，186Re-胶体等。,21,医用放射性核素主要来源:反应堆生产加速器生产核素发生器生产,22,23,Medical Cyclotron,24,25,放射性核素发生器(radionuclide generator)定义：一种能定期从较长半衰期的放射性母体核素中分离出由它衰变而产生的较短半衰期放射性子体核素的装置。俗称 “母牛”(cow) ：随着母体核素的衰变，子体核素不断生长、衰变，直至达到放射性平衡。用合适的分离手段即可从母体中获得无载体的子体核素。,26,母体和子体的关系,N1 为母体核素的原子数；N2为子体核素的原子数；1为母体核素的衰变常数；2为子体核素的衰变常数；N11表示子体核素原子的生成速率；N22表示子体核素原子的衰变率。,27,式中:N10为母体核素的初始原子数； N20子体核素的初始原子数； k为母体核素原子衰变为子体核素的份额。,28,活度A和放射性核素原子数N有如下的关系：,29,式中,A2为子体核素的活度； A10为t=0时刻母体核素的活度； A20为t=0时刻子体核素的活度。 若A20=0,则公式可简化为:,30,母-子体放射性平衡,长期平衡(Secular equilibrium)暂时平衡(Transient equilibrium),31,长期平衡(secular equilibrium),(t1/2)1(t1/2)2, 也就是 21。 当t足够长，达到长期平衡时,子体和母体的活度相同,即： 这类发生器在分离子体后，积累时间达到约为47个子体的半衰期时,母子体即可达到放射性平衡。,32,暂时平衡(Transient Equilibrium）,母体半衰期虽较子体半衰期长, 即(t1/2)21。 99Mo99Tcm发生器就属这种平衡,其中母体99Mo的T1/2为66.02h,子体99Tcm的T1/2为6.02h。,33,暂时平衡,当t足够大时,且A02为0时,母子体关系式可简化为 ：,34,子体核素的放射性活度达到最大值所需要的时间,35,36,Daut. T1/2(h) mode of parent T1/2(h) column eluant decay68Ga 1.13 + 68Ge 288d Al2O3 5m molL-1 EDTA SnO2 1molL-1 HCl87Srm 2.8 IT 87Y 3.35d Dowex 18 0.15molL-1 NaHCO390Y 64.2 - 90Sr 28.1a Dowex 18 3mmolL-1 DTPA99Tcm 6.02 IT 99Mo 66.02h Al2O3 saline 113Inm 1.66 IT 113Sn 115.1d Al2O3 0.05molL-1 HCl SnO2 or HNO3 132I 2.28 -() 132Te 78h Al2O3 saline188Re 16.98 -() 188W 69.4d Al2O3 saline,37,标记化合物(labeledcompound),凡是分子中某一原子或多个原子或其化学基团被其易辨识的同位素或其他易辨识的核素，或其基团所取代而得到的产物，称之为标记化合物。 这种取代过程称为标记（label）,38,标记化合物涉及的若干基本概念,同位素标记与非同位素标记定位标记与名义定位标记全标记与均匀标记双标记和多标记,39,同位素标记与非同位素标记,同位素标记：化合物中的原子被其同位素原子取代由于标记化合物的化学、物理、生物学性质不会引起显著差异，亦称理想标记，如13N-NH3，15O-H2O非同位素标记：用化合物组成以外的原子标记又称非理想标记，如131I-AFP（甲胎球蛋白）， 99Tcm DTPA,40,定位标记与名义定位标记,定位标记（specific labeling）： 分子中的标记原子限定在指定的位置上，用“S”表示, 如：S-5-T-尿嘧啶，其中95%以上3H标记在尿嘧啶分子的第五位碳原子的C-H键上。名义定位标记（nominal labeling）：标记过程中从标记方法预测，标记原子应该在某特定的位置上，而实际结果未作鉴定，或特定位置上的标记物不能肯定大于95%，用“n”表示。如：6，7（n）-T雌二醇，表示名义上3H 标记在雌二醇的6，7 位碳原子的C-H键上。,41,全标记与均匀标记,全标记（general labeling）：分子中所有稳定位置上的某元素的原子都可能被标记原子所取代，机遇各不相同，不具有统计学上的均一性。用“G”表示。如：G-T-胆固醇，所有氢原子均可能被3H取代，但程度不同。均匀标记（uniform labeling）：分子中的某元素所有原子均被特定核素所取代，达到统计学上的均一性，用“U”表示。如：U- 14C-葡萄糖，标记原子均匀分布在标记化合物分子中,42,全标记与均匀标记的特点,都是非定位标记优点：可得到较高比活度，可选择 方法多 缺点：但不能观察分子上特定原子 的行为,43,双标记和多标记,在标记化合物内引入两种或两种以上元素的同位素原子称为双标记或多标记双标记 如15NH214CH2COOH，14CH213COOH多标记 如：14C 3H3CH（15NH2）COOH， 14C 3H314CO13COOH,44,标记用放射性核素的选择,原则： 1）得到所需的标记化合物； 2）得到预期的研究结果； 3）核素的理化性质和核性质合适； 4）标记、测量、纯化方法容易； 5）价格、实验周期、核素和杂质的毒性等； 6）标记物的比活度,45,放射性标记化合物的制备方法,化学合成法（chemical synthesis method）生物合成法（biosynthesis method）同位素交换法（isotope exchange method） 金属络合物法 (metal complex method)其他标记方法,46,化学合成法,通过化学反应将放射性核素引入化合物中，可用来进行定位标记，但合成步骤较多。化学合成标记法又可分为：逐步合成法加成法取代法间接标记法,47,逐步合成法,用最简单的含放射性核素的化合物按预定合成路线逐步合成复杂的有机化合物；优点：反应易控制，有较好的重复性；收率、比活度、化学纯度、放射化学纯度高；缺点：制备复杂化合物时，步骤多，副反应产物多， 纯化困难。,48,49,加成法,用具有双键或三键的不饱和有机化合物作前体 加成反应 放射性核素标记到前体上。3H和碘标记常用此法。 如：在有催化剂的条件下，从烯烃得到氚标记物： RCH=CH2+T2RCHTCH2T有些化合物可脱氢，制备不饱和前体，再加氚，得到所需标记物不饱和前体用T-LiAlH4、NaBH4等还原剂反应，把氚标记到特定的位置上。,取代法,有机化合物分子中的原子或原子团被放射性核素或其原子团取代，得到相应的标记化合物。 3H和碘标记常用此法。 卤素原子X易被氢原子取代，发生卤氚置换反 应可标记各种嘌呤、嘧啶和氨基酸类化合物。,取代法-碘标记,在有氧化剂存在时，有机物中的氢容易和碘发生取代反应，通过氢碘置换标记目的。反应通式为：常用的氧化剂有：H2O2，氯胺-T（Ch-T），乳过氧化物酶（LPO），氯甘脲（Iodogen）等。,蛋白质的碘标记反应,酪氨酸残基的羟基邻位发生碘化反应,53,间接标记法,当有机化合物用上述直接方法难以标记或标记后对化合物损伤较大时，用间接标记法。常用于没有酪氨酸残基或酪氨酸残基不在易标记位置上的多肽类物质的标记。多用于金属放射性核素的标记,54,先标记后偶联把放射性核素先标记在某种易与欲标记物反应的试剂上，然后再与欲标记物偶联应用：无酪氨酸、组氨酸或色氨酸残基暴露的多肽、蛋白类化合物的标记,多肽类化合物的碘标记（Bolton-Hunter 碘标记法）,55,先偶联后标记先把某种双功能螯合剂结合到欲标记分子上，再将放射性核素标记到此螯合剂上，由此形成稳定的放射性标记复合物。应用：常用于多肽、蛋白类物质的金属放射性核素标记,111In-McAb,56,2.生物合成法,全生物合成法酶促合成法,是利用动物、植物、微生物是的生理代谢过程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物的。应用：合成具有生物活性的放射性核素标记的激素、蛋白质、糖等化合物,57,同位素交换法,利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在不同的化学状态下发生交换反应制备标记化合物： AX+BX*=AX*+BXX，X*：分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素AX：为欲标记化合物BX*：为放射性同位素的简单化合物可用于氚和放射性碘、硫、磷等化合物的标记,58,金属络合法,金属放射性核素： 99Tcm(锝）, 67Ga（镓）, 111In（铟）, 201Tl（铊）， 90Y（钇）, 177Lu(镥)， 212Bi（铋）等。,59,其他标记方法,热原子反冲标记法(hot atom recoil labeling method)加速离子标记法(accelerated ion