抗生素的概念

第六章 抗生素,一、抗生素的概念抗菌药物是微生物(如细菌、真菌、放线菌）、植物、动物在内，在其生命过程中所产生的，在低微浓度下有选择性地抑制或影响它种生物功能的有机物质抗生素及由人工半合成、全合成的一类化学物质的总称。抗生素以前被称为抗菌素，随着科技的发展及广泛地应用，其治疗面不断拓宽，不仅对细菌、真菌等“菌”类致病微生物具有抑制和杀灭作用，而且螺旋体、支原体、依原体等其他致病微生物及恶性肿瘤也有良好的抑制和杀灭作用，故将抗菌素改称为抗生素。,二、抗生素的分类,胺类 这类药物主要包括两部分：青霉素类，这是最早的-内酰胺类，其疗效确切、价格低廉，常用的品种有青霉素钠盐或钾盐、氨苄西林钠（氨苄青霉素钠）、氧哌嗪青霉素（哌拉西林钠）、羟氨苄青霉素（阿莫西林等）；头孢菌素类，这类药物疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素类少，广泛用于各类感染性疾病，常用的品种有头孢氨苄（先锋号）、头孢唑啉钠（先锋号）、头孢拉定（先锋号）、头孢曲松钠（菌必治）等。,2. 氨基苷（甙）类 常用的品种链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺米星（小诺霉素）、阿司米星（阿司霉素）等。3. 四环素类 常用的品种有四环素、土霉素、多西环素（强力霉素）等。4. 氯霉素类 常用的品种有氯霉素、甲砜霉素、等。5. 大环内酯类 常用的品种有红霉素、罗红霉素、琥乙红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素（柱晶白霉素）等。6. 林可霉素类 常用的品种有林可霉素（洁霉素）、克林霉素（氯洁霉素）等。,7. 抗真菌抗生素 常用的物品种有两性霉素B、灰黄霉素、克念菌素、制霉菌素、曲古霉素等。8. 抗肿瘤抗生素 常用的品种有丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、放线菌素D等。9. 具有免疫抑制作用的抗生素 常用的品种环有孢素（环孢灵、山地明）。10. 其他主要抗细菌抗生素 常用的品种有去甲万古霉素、磷霉素、多粘菌素、卷曲霉素、利福平等。,三、抗生素的特点：,选择性作用 一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。选择性毒力 抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。选择性毒力是化学治疗的基础。耐药性 细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。,四、抗生素抗菌途径,1、阻碍核酸的合成 这类抗生素主要是通过抑制 DNA 或 RNA 的合成而抑制微生物细胞的正常生长繁殖。,如丝裂霉素通过与核酸上的碱基结合，形成交叉连结的复合体以阻碍双链 DNA 的解链，影响 DNA 的复制。,博莱霉素可切断 DNA 的核苷酸链，降低 DNA 分子量，干扰 DNA 的复制。,利福霉素能与 RNA 合成酶结合，抑制 RNA 合成酶反应的起始过程。放线菌素 D 能阻止依赖于 DNA 的 RNA 合成。,2、干扰蛋白质合成,能干扰蛋白质合成的抗生素种类较多，它们都能通过抑制蛋白质生物合成来抑制微生物的生长，而并非杀死微生物。不同的抗生素抑制蛋白质合成的机制不同，有的作用于核糖体30S 亚基，有的则作用于50S 亚基，以抑制其活性。吲哚霉素是色氨酸的类似物抑制氨基酸的活化；氨基环醇类抗生素抑制蛋白质合成的起始；四环素，封闭小亚基的氨酰位点抑制肽链的延伸；嘌呤霉素使翻译提前终止。,3、影响细胞膜的功能,某些抗生素，主要引起细胞膜损伤，导致细胞物质泄漏。多粘菌素分子内含有极性基团和非极性部分，极性基团与膜中磷脂起作用，而非极性部分则插入膜的疏水区，在静电引力作用下，膜结构解体，菌体内的重要成分如氨基酸、核苷酸和钾离子等漏出，造成细菌细胞死亡。作用于真菌细胞膜的大部分是多烯类抗生素，如制霉菌素、两性霉素等。它们主要与膜中的固醇类结合，从而破坏膜的结构引起细胞内物质泄漏，表现出抗真菌作用。,4、抑制细胞壁的合成 有些抗生素如青霉素、杆菌肽、环丝氨酸等能抑制细胞壁肽聚糖的合成。细胞壁肽聚糖的 N-乙酰胞壁酸上的短肽链带有四个氨基酸（即 L-丙氨酸-D- 谷氨酸-L-赖氨酸-D-丙氨酸）的一条四肽链。而青霉素的内酰胺环结构与 D- 丙氨酸末端结构很相似，从而能够占据 D- 丙氨酸的位置与转肽酶结合，并将酶灭活，肽链彼此之间无法连接，因而抑制了细胞壁的合成。多氧霉素（ Polyoxin) 是一种效果很好的杀真菌剂，其作用是阻碍细胞壁中几丁质的合成，因此对细胞壁主要由纤维素组成的藻类就没有什么作用。,5、干扰细菌的能量代谢,如抗霉素A、寡霉素等，是氧化磷酸化的抑制剂。,五、细菌对抗生素耐药性的生物化学机理,1、耐药菌产生导致抗生素失效的酶内酰胺环的破裂导致内酰胺类抗菌素的失效乙酰化导致氯霉素的失效磷酸化，腺苷酰化或N乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效2、耐药菌改变对抗生素敏感的部位3、耐药菌降低细胞透过抗生素的能力合成一种通透障碍物由于基因突变而影响通透系统的某一部分，使转运功能丧失产生转运抗生素的拮抗系统 4、耐药性的遗传结构和传播 染色体、质粒,六、几种重要抗生素的化学和医疗特性,1、青霉素是临床应用最多的抗生素之一。它主要是抑制革兰氏阳性细菌。 含有由-内酰氨和四氢噻唑环所组成的母核青霉素的抗菌效力与起分子中的-内酰胺环有关。抗菌机理是干扰了细菌了细胞壁的形成,2、链霉素为氨基环醇类抗生素，其分子结构有链酶胍和链酶二糖胺两部分组成，主要是抑制革兰氏阴性细菌。特别是结核分支杆菌。,3、氯霉素广谱抗生素是治疗伤寒、斑疹、伤寒最有效的药物。抑制格兰氏阴性比格兰氏阳性效力强。分子中存在两个不对称碳原子，四个光学异构体,4、 自力霉素 与丝裂霉素吲咪醌的衍生物。分子中有氮丙啶，氨甲酸酯，氯基苯醌-抗肿瘤活性基因。深蓝色针状结晶，其水溶液对酸、碱、日光、氧化剂敏感，对还原剂稳定，治疗肺癌，乳腺癌效果较好。,5、争光霉素,-放线菌产生的抗生素与博莱霉素系属同一抗生素 ，是一族与Cu2+鳌合的含硫糖多肽抗生素，具弱碱性水溶液稳定 。博莱霉素-引起DNA在GPT和GPC咎的单链断裂。争光霉素-对革兰氏G+，G-分枝杆菌有抑制作用。在体内，集中在皮肤，食道，肺等组织，这是其他抗癌抗生素所没有的特性。能抑制迅速增殖细胞的脱氧核糖核酸的合成,6、灭瘟素（见下图）放线菌产生的农用抗霉素结构中含有一个新年的核苷-胞苷素 和一种新年的酸-灭瘟酸。魄针状结晶体，可溶于水和乙酸，不溶于有机溶剂抑制G+，G-，生长，内吸性药剂，根治作用抑制微生物蛋白质的合成7、春雷毒素（见下图）弱碱性，结晶，甜味易溶于水，在酸性溶液中稳定，碱性条件下易破坏,8、放线菌素K,红色结晶，易溶于丙酮，氯仿，苯，溶于甲醇，乙醇，乙酸乙酯，微溶于水，分子结构二部分：发色团：-氨基-4,6-二甲基-3-氧-吩哑嗪-1,9-二羧酸二个相同环肽：5肽(L-甲基缬氨酸，肌氨酸，L脯氨酸。D-缬氨酸，L-苏氨酸)苏氨酸的羟基：甲基缬氨酸的羧基之间形成一个酯键，因而成环肽。毒性大，少作结构，通过与模板DNA相结合的方式妨碍转录反应而抑制细菌生长。,9、灰黄霉素抗真菌，非多烯结构的抗真菌抗生素无色菱形or针状结晶，难溶于水，溶于甲醇，乙醇，丙酮耐热，高压灭菌30分，不先活主要抑制皮肤癣菌，小芽孢癣菌和毛发癣菌,10、创新霉素我国首创的新抗生素，酸性抗生素，对热稳定，水溶液在PH2.69.2条件下煮沸3小时白色或浅黄色针状结晶，易溶于各种极性有机溶剂，如醇，酯，丙酮。略溶于低级醚，不溶于非极性有机溶剂，其钠盐易溶于水分子结构：中含有一个吲哚环和羧基，对大肠杆菌和痢疾有较强抑制作用,11、利福霉素抗生素 多组分的抗生素利福霉素 SV、利福霉素及二乙胺、利福平 利福平：半合成的利福霉素 ，瓠红色结晶性粉末熔点：183-185可溶于甲醇，乙酸乙酯，氯仿，对热相当稳定，100能