人感染H7N9禽流感防治工作培训(2015)

人感染H7N9禽流感诊治方案和救治经验分享,嘉禾街社区卫生服务中心林献忠2015年2月11日,内容,概述流行病学诊治方案（2014版）关于救治的专家共识经验分享,流感病毒可分为甲（）、乙（）、丙（）三型甲型流感依据流感病毒血凝素蛋白（HA）的不同可分为1-16种亚型，根据病毒神经氨酸酶蛋白（NA）的不同可分为1-9种亚型，HA不同亚型可以与NA的不同亚型相互组合形成不同的流感病毒。可感染人的禽流感病毒亚型有8种为H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3等，此次为H7N9禽流感病毒。该病毒为新型重配病毒，编码HA的基因来源于H7N3，编码NA的基因来源于H7N9，其6个内部基因来自于H9N2禽流感病毒。 禽流感病毒普遍对热敏感，对低温抵抗力较强，65加热30分钟或煮沸（100）2分钟以上可灭活。病毒在较低温下可存活1周，在4水中或有甘油存在的情况下可保持活力1年以上禽类特别是水禽是所有这些流感病毒的自然宿主，H7N9禽流感病毒是其中的一种。H7N9亚型流感病毒既往仅在禽间发现，在荷兰、日本及美国等地曾发生过禽间暴发疫情，但未发现过人的感染情况,病原学,概述,禽流感感染人历史超半个世纪自1959年以来，H5、H7和H9等亚型病毒已逾10次跨越物种障碍感染人类。现在已经确认能够感染现在已经确认能够感染人的禽流感病毒至少有8种。H5N1（香港），H5N6（广东，四川） H5N8（台湾），H7N7（荷兰），H7N3（加拿大，美国，英国），H7N9（中国），H9N2（广东），H10N8（江西）大多数禽流大多数禽流感病毒感染人类引发的都是轻度呼吸道症状或结膜炎，但是有一个重要例外，即H5N1毒株，2003年到2013的统计数据显示，人类感染H5N1禽流感死亡率近60%.禽流感病毒有上百种亚型组合,概述,H7N9发现经过,2013年,概述,概述,H7N9是一种新型亚型流感病毒，由于人类对禽流感病毒普遍缺乏免疫力，且H7N9禽流感病毒感染人体后，易导致全身炎症反应，可快速重症化，出现ARDS、休克及多脏器功能衰竭，具有病情进展快、病死率高的特点。国内外对病原的基因溯源结果显示，新的H7N9亚型禽流感病毒是一种重配流感病毒，其基因片段分别与浙江省鸭的H7N3、东北亚地区野禽的H7N9，以及禽源的H9N2禽流感病毒高度同源。,H7N9病毒，图片截取自WHO官网，图片版权拥有者为日本国立传染病研究所、世卫组织流感参比研究合作中心,2013年2月至2014年6月18日，我国已发生了两波人感染H7N9禽流感疫情，我国内地累计发病435例，死亡168人 截至2014年6月,广东自2013年8月惠州报告首例病例以来，共报告110例H7N9感染确诊病例,其中死亡36人。2015年1月以来，广东省共报告人感染H7N9病例42人，死亡8人，大多数还在抢救中，大部分病例需要入住ICU,概述,数据取自中国疾病预防控制中心及广东省疾病控制中心官方网站,H7N9病毒主要存在于带毒禽类的唾液腺和粪便中，在市场等不通风的环境中如果有带H7N9的活禽，病毒就容易以气溶胶的方式通过空气传播。80%以上H7N9病例都有直接或间接接触活禽史。如果实行生鲜上市，就杜绝了在市场内通过气溶胶传播的可能，这也是防控H7N9的最佳方法继广东2014年12月出现首例人感染H7N9禽流感病毒死亡病例后，广州2014年12月已启动了人感染H7N9禽流感防控工作，对肉菜市场、禽类批发市场、养殖场、候鸟栖息地的外环境中H7N9病毒开展常态化监测。广东已经出现外环境阳性样本。广州存在散发人感染H7N9病例的可能，但是根据这个病的特征，出现聚集性暴发的可能性极低。2月3日，广州市疾控中心检测发现广州市今年首例人感染H7N9病例,。,概述,传染源：目前已经在禽类及其分泌物或排泄物以及活禽市场环境标本中检测和分离到H7N9禽流感病毒，与人感染H7N9禽流感病毒高度同源。传染源可能为携带H7N9禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有个别家庭聚集发病现象，但尚无持续人际间传播的证据。传播途径：具体途径可经呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境传播至人；不排除有限的非持续的人传人高危人群：在发病前1周内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是老年人。,流行病学,流行病学,一 是要减少重症病例发生 二 是要加强重症病例救治,治疗的目标, 人感染 H7N9禽 流 感医疗救治专家 共 识 -2013年4月27号 卫办医政函2013 340号 国家人感染H7N9禽流感临床专家 组对近100例人感 染 H7N9禽流感病例医疗救治 经 验进行了分析汇总,形成了 人 感染H7N9禽流 感医疗救治专家 共 识 ,主要内容包括 通过早检早治减少重症病例发生 ,加 强重 症病 例综合 救治。,国家卫计委公布人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）2014-01-26 22:13 来源：国家卫生计生委,诊疗方案和专家共识,发病机制：H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸-2,3型受体（禽流感病毒受体）和唾液酸-2,6型受体（人流感病毒受体），较H5N1禽流感病毒更易与人上呼吸道上皮细胞（唾液酸-2,6型受体为主）结合，相对于季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞（唾液酸-2,3型受体为主）。病理：H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及多脏器功能衰竭。个别重症病例下呼吸道病毒可持续阳性至病程的3周以上。,发病机制和病理,根据流感的潜伏期及现有人感染H7N9禽流感病例的调查结果，潜伏期一般为34天。一般表现为流感样症状，如发热、咳嗽、少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻等全身症状。重症患者病情发展迅速，多在发病37天出现重症肺炎，体温大多持续在39以上，出现呼吸困难，可伴有咯血痰。常快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、感染性休克，甚至多器官功能障碍，部分患者可出现胸腔积液等表现。,临床表现-症状、体征和临床特点,临床特征,血常规：白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，可有血小板降低。血生化检查：多有肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高，C反应蛋白升高，肌红蛋白可升高。病原学及相关检测：抗病毒治疗之前必须采集呼吸道标本送检（如鼻咽分泌物、口腔含漱液、呼吸道分泌物、气管吸出物），气管深部咳痰或气管吸出物检测阳性率高于上呼吸道标本。有病原学检测条件的医疗机构应尽快检测，无病原学检测条件的医疗机构应留取标本尽快送指定机构检测。,实验室检查（一）,核酸检测：对可疑患者呼吸道标本采用realtime PCR（或普通RT-PCR）检测H7N9禽流感病毒核酸，在人感染H7N9禽流感病毒病例早期识别中宜首选核酸检测。对重症病例应定期行呼吸道分泌物核酸检测，直至阴转。有人工气道者优先采集气道内吸取物（ETA）。甲型流感病毒抗原检测。呼吸道标本甲型流感病毒抗原快速检测阳性。仅适用于没有核酸检测条件的医疗机构作为初筛实验。病毒分离。从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒。动态检测急性期和恢复期双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高。,实验室检查（二）,发生肺炎的患者肺内出现片状阴影。影像学的病变严重程度与临床表现基本 一致。重症患者病变进展迅速，常呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生ARDS时，病变分布广泛。本病进展迅速,多数病例在初次影像检查时即表现为重症肺炎。对于有流行病学史,临床怀疑肺炎的患者,应及时行胸部影像检查。 X线胸片不能明确诊断的病例,须行 CT检查。,胸部影像学检查,在发病2天 内 肺部即可出现病变影像,早期多为小片状影,呈 单发或多发。病变以磨玻璃密度影为主,可合并肺实变影像。片状影分布在双侧肺或主要位于一侧肺。,胸部影像学检查病变早期,胸部影像学表现符合以下一项时,提示病变严重片状影像范围超过3个肺野。 病变进展迅速,12日内肺内病变增加50%以上。 对于重症肺炎患者,根据临床要求每12天行胸片检查。,胸部影像学检查重症肺炎,胸部影像学检查ARDS,当胸部影像检查出现下列表现,提示发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)重症肺炎的患者可能发生ARDS。 尤其病变范围占整个肺野的60%以上,或肺内实变影所占比例增大的患者。线胸片表现为 “ 白肺 ” ,是ARDS的典型征象。 常规体位CT检查显示,位于肺部背侧的病变主要为实变影,腹侧为磨玻璃密度影。此为典型的ARDS表现。 CT比胸片更清楚地显示ARDS的 影像学征象。,胸部影像学检查其它影像表现,可具有少量胸腔积液和肺间质增厚,可出现继发的纵隔气肿、肺气肿和肺炎等,H7N9影像表现与其他病毒性肺炎的比较,与H1NI比较,人感染HTN9禽流感与H1 N1重症病毒性肺炎的CT影像比较,SARS病人影像,人感染H7N9禽流感病例的早期识别,早期识别H7N9禽流感病毒感染者并给予早期干预,是降 低 重 症 病 例发生率及病死率的关键。 对已有人感染H7N9禽 流 感确诊病例的地区 ,按照下图流程进行诊断,对于血常规检查白细胞不高或者降低的病例，应当行甲型流感或H7N9禽流感病原学检测。1.具备PCR检测条件的，应行H7N9或H7核酸检测。2.不具备PCR检测条件的，可先行甲型流感病毒抗原检测。3.甲型流感或H7N9禽流感病原学检测阳性，抗病毒治疗；病原学检测虽为阴性，但临床高度怀疑的病例，仍应当行抗病毒治疗。,诊断,根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，可作出人感染H7N9禽流感的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果，特别是从患者呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性，或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高，可作出人感染H7N9禽流感的诊断流行病学史：发病前1周内接触禽类及其分泌物、排泄物或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有流行病学联系,诊断标准,疑似病例：符合上述临床表现，甲型流感病毒抗原阳性，或有流行病学史。确诊病例：符合上述临床表现，或有流行病学接触史，并且呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高,符合下列任一条标准，即诊断为重症病例：X线胸片显示为多叶病变或48小时内病灶进展50% ；呼吸困难，呼吸频率24次/分；严重低氧血症，吸氧流量在35升/分条件下，患者SpO292%出现休克、ARDS或MODS（多器官功能障碍综合征）。易发展为重症的危险因素包括：年龄60岁；合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤，免疫抑制状态、孕妇等发病后持续高热（T39）3天及3天以上；淋巴细胞计数持续降低；CRP、LDH及CK持续增高；胸部影像学提示肺炎。出现以上任一条情况的患者，可能进展为重症病例或出现死亡，应当高度重视。,重症病例,人感染高致病性H5N1禽流感等其他禽流感季节性流感（含甲型H1N1、H3N2流感等）细菌性肺炎传染性非典型肺炎（SARS）中东呼吸综合征（MERS）腺病毒肺炎衣原体肺炎、支原体肺炎等鉴别诊断主要依靠病原学检查。,鉴别诊断,治疗,隔离治疗：对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗对症治疗：可吸氧，根据缺氧程度可采用鼻导管、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。高热者可进行物理降温，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可给予复方甘草片、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、可待因等止咳祛痰药物抗病毒治疗：应尽早应用抗流感病毒药物,应尽早应用抗流感病毒药物。在使用抗病毒药物之前应留取呼吸道标本。抗病毒药物应尽量在发病48小时内使用。重点在以下人群中使用：人感染H7N9禽流感病例；甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例；甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物：A.与疑似或确诊病例有密切接触史者（包括医护人员）出现流感样症状；B.聚集性流感样病例；C.1周内接触过禽类的流感样病例；D.有慢性心肺疾病、高龄、妊娠等情况的流感样病例；E.病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的流感样病例；F.其他不明原因肺炎病例。对于临床认为需要使用抗病毒药物的病例，即使发病超过48小时也应使用。,抗病毒药物使用原则,神经氨酸酶抑制剂：（1）奥司他韦（Oseltamivir）：成人剂量75mg每日2次，疗程57天，重症病例剂量可加倍，疗程可延长一倍以上。1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药：体重不足15Kg者，予30mg每日2次；体重1523Kg者，予45mg每日2次；体重不足2340Kg者，予60mg每日2次；体重大于40Kg者，予75mg每日2次。对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液。（2）帕拉米韦（Peramivir）：重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为300600mg，静脉滴注，每日1次，15天，重症病例疗程可适当延长。目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。（3）扎那米韦（Zanamivir）：成人及7岁以上青少年用法：每日2次，间隔12小时；每次10mg（分两次吸入）。离子通道M2阻滞剂：目前监测资料显示所有H7N9禽流感病毒对金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）耐药，不建议使用。,抗病毒药物,其它治疗,中医中药治疗加强支持治疗和预防并发症。 注意休息、多饮水、增加营养，给予易消化的饮食，维持水电解质平衡。如出现明显低钠血症，应积极补充氯化钠。对于低钾血症，应给予氯化钾、门冬氨酸钾等补钾治疗。须密切观察病情，监测并预防并发症。抗菌药物应在明确继发细菌感染时或有充分证据提示继发细菌感染时使用。,具体参照人感染H7N9禽流感医疗救治专家共识重症病例的治疗部分。,重症病例的治疗,重症病例的治疗,对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持，发生其它并发症的患者应积极采取相应治疗。 氧疗。患者病情出现下列情况之一,应进行氧疗 : 1.吸空气时,患者Sp0224bpm),呼吸困难或窘迫。 呼吸功能支持。 1.机械通气:患者经氧疗(双腔鼻管或面罩吸氧,氧流 量5升/分钟)2小时,Sp02仍 (92%,或呼吸困难、呼吸窘迫 改善不明显时,应进行机械通气治疗。重症患者病情进展迅 速,可较快发展为ARDS。 在需要机械通气的重症病例,可参 照ARDS机械通气的原则进行治疗。ARDS治疗中可发生纵隔气肿、呼吸机相关肺炎等并发症,应 当引起注意。无创正压通气、有创通气、俯卧位通气、ECMO等,有创正压通气,指征： 给予患者规范无创通气治疗2小 时后 ,出现下列情况之 一,应及时改行有创正压通气 : 氧合指数(0I)仍 小于150;呼吸困难或窘迫改 善不明显 ; 影像学检查显示,病变进展迅速。应进行充分的 镇痛、 镇静治疗,必要时考虑应用肌松剂。采用ARDS保护性通气策略,在上述措施不能达到满意的氧合水平(Sp02(92%)时 ,应尽快考虑应用挽救性治疗措施 : 肺复张；俯卧位通气:高频振荡通气: 体外膜氧合(ECMO)。应用ECMO指征为: 经过积极的机械通气治疗,包括采用挽救性治疗措施后 ,仍未能达 到满意的氧合 ;在PEEP15-20cmH20条件下,0I80mmHg和 /或 pH 7.20，呼 吸性酸中毒引起),持续6小时以 上。,循环支持,加强循环评估,及时发现休克患者。合理使用血管活性药物。有条件的,可进行血流动力学监测并指导治疗在循环稳定的前提下,注意液体平衡,糖皮质激素,不推荐常规应用。当患者出现感染性休克经液体复苏、 血管活性药物治疗无效时,可使用。,中医药治疗,早期可选择具有清热解毒、 凉血活血、 泻肺通腑功效的中药汤剂或中成药 ,推荐方剂为银翘散、白虎汤、宣白承气汤、清营汤等,推荐使用连花清瘟胶囊、 蒲地兰口服液、痰热情注射液、热毒宁注射液、 血必净注射液等,重症患者转运与集中救治,对于重症患者,建议集中在当地具备救治条件的定点医院进行救治。如医院不具备必要的重症病例救治条件,充分评估转运的风险后,在保障转运安全的基础上,可考虑转到具备良好救治和隔离条件的定点医院进行救治。,预后,人感染H7N9禽流感患者预后差 ,大约有57%的患者发展为ARDS。 影响预后的因素 包括高龄、 合并基础疾病以及存在 肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、 妊娠等临床情况等。 老年和肺 部有基础疾病的患者,例如肺气肿、肺间质纤维化等疾病 , 由于肺脏储备能力差,预后较一般人群差,医院感染防控,严格规范收治人感染H7N9禽流感患者医疗机构的医院感染防控措施。遵照标准预防的原则，根据疾病传播途径采取防控措施。具体措施依据人感染H7N9禽流感医院感染预防与控制技术指南（2013年版）的相关规定。,转科或出院标准,因基础疾病或合并症较重，需较长时间住院治疗的患者，待人感染H7N9禽流感病毒核酸检测连续2次阴性后，可转出隔离病房进一步治疗。体温正常，临床症状基本消失，呼吸道标本人感染H7N9禽流感病毒核酸检测连续2次阴性，可以出院。,广州市第八人民医院重症医学科,经验分享,广州市第八人民医院作为广东省收治人感染H7N9禽流感定点医院，2014年1月至2014年5月共收治确诊病例17例，其中多为重症病例。本研究拟从重症医学的角度对所有收治病例进行回顾性分析。,17例人感染H7N9禽流感病例的临床特征和救治分析,研究对象：诊断标准：,研究对象与方法,广州市第八人民医院2014年1月至2014年5月确诊人感染H7N9禽流感的住院病例共17例。,按国家卫计委人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014版）诊断标准。包括：疑似病例、确诊病例、重症病例。,中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）. 浙江医学, 2014:353-355,357.,回顾分析项目：统计学分析：,研究对象与方法,主要包括 一般资料；临床资料；治疗方案、病情转归。,将17例患者分为存活组（11例）及死亡组（6例），采用SPSS 17.0统计软件分析，p0.05为差异有统计学意义。,本研究所有病例皆有送病毒保存液标本至广州市疾控中心行H7N9禽流感病毒核酸检测，结果皆为阳性，为确诊病例。其中14例病例符合重症病例。,结果,结果,入院时所有患者均有不同程度的发热及气促。,结果,结果,存活组患者氧合指数明显高于死亡组（P0.01），入院平均APACHE评分死亡组患者评分明显高于存活组（P0.001）。入院检查所有重症患者均有不同程度的淋巴细胞及CD4+T细胞数减少，存活组患者CD4+T细胞数明显高于死亡组（P0.05，差异无统计学意义。,结果,结果,17例患者皆接受了抗病毒治疗（磷酸奥司他韦、帕拉米韦）。所有患者从起病到接受抗病毒治疗的中位时间为5d。,检验采用Fisher确切概率法,结果,14例患者入住重症监护病房，均有接受呼吸机治疗，7例患者予无创辅助通气，其中6例存活，1例因放弃积极抢救死亡；7例患者需有创通气支持，死亡5例，其中2例是好转后能脱离机械通气，后因继发感染后病情反复而死亡。,结果,3例重度ARDS患者予俯卧位通气治疗，平均使用时间为（19.66.9）小时，方法参照文献 ，其中2例治疗有效，另外1例患者俯卧位通气后亦能明显改善氧合，但因有严重基础病尿毒症和合并感染性休克未能控制而死亡。5例患者使用CRRT治疗，使用天数为（7.116.54）天。17例患者平均住院时间为（17.0711.85）天。,Guerin C, Reignier J, Richard JC, et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med Overseas Ed, 2013,368:2159-68.,结果,俯卧位通气治疗成功病例,我院自2014年1月至5月共收治确诊的人感染H7N9禽流感患者17例，其中14例为重症病例，最终6例患者抢救无效死亡，11例病情好转或痊愈出院，病死率基本与我国2013年主要在华东地区爆发病例的病死率相一致。,讨论,Li Q, Zhou L, Zhou M, et al. Epidemiology of human infections with avian influenza A(H7N9) virus in China. N Engl J Med Overseas Ed, 2014,370:520-32.,人感染H7N9禽流感重症化的影响因素 我院收治17例患者中平均年龄53岁，有11例存在基础疾病，最常见的基础疾病为糖尿病及慢性心血管疾病、COPD等，其中10例发展为重症病例，与既往相关研究相符。,讨论,高龄,基础疾病,H7N9感染重症化,H7N9禽流感患者存在免疫功能损害 实验室检查提示淋巴细胞及CD3+CD4+T细胞数均有不同程度下降，其中死亡组CD3+CD4+T细胞数明显低于存活组。提示患者患病后可能存在细胞免疫功能下降或缺陷，且病情愈重，其免疫功能损害愈加严重。 病毒感染导致了淋巴细胞的减少，是病毒直接攻击淋巴细胞还是通过免疫介导损伤淋巴细胞，还需要更深入的研究,讨论,Diao H, Cui G, Wei Y, et al. Severe H7N9 infection is associated with decreased antigen-presenting capacity of CD14+ cells. PLoS One, 2014,9:e92823.,重症H7N9禽流感容易继发细菌感染 本研究8例重症患者出现降钙素原升高，不符合一般病毒性感染的特点，也与普通甲型流感表现有区别，此现象提示患者入院时已合并细菌感染。 但死亡组及存活组的病原学培养阳性检出率并无统计学差异，考虑与研究病例不足有关。既往有研究提示重症甲流患者容易继发细菌感染，而且是导致死亡的主要原因,讨论,Bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) - United States, May-August 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009,58:1071-4.,重症H7N9禽流感易发生感染性休克、MODS 本研究H7N9禽流感重症病例的影像学检查显示均为双肺磨玻璃样及实变阴影，具有短期内病灶进展快的特点，重症病例多在发病5-9d出现重症肺炎，体温大多持续在39以上，并出现进行性加重的呼吸困难，可快速进展为 ARDS 、脓毒症、感染性休克，甚至多器官功能障碍，与既往文献报道的重症H1N1甲流表现相似,讨论,Intensive-care patients with severe novel influenza A (H1N1) virus infection - Michigan, June 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009,58:749-52.,重症H7N9禽流感病情及预后评估 按照ARDS柏林标准，死亡组