病毒性肝炎2010-4

治 疗,病毒性肝炎的治疗应根据不同病原、不同临床类型及组织学损害区别对待。治疗原则：以休息、营养为主辅以适当药物避免饮酒、过度劳累和损害肝脏的药物, 急性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一 般治疗为主，避免滥用药物。,1. 一般治疗：隔离、休息、营养2. 对症治疗：选用12种药物即可 （1）降黄疸药物 西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 中药：苦黄注射液、丹参等 淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等 （2）降酶药物：水飞蓟类、甘草甜素类、垂盆草等 （3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状3. 抗病毒治疗：一般不需要,急性甲型、乙型和戊型肝炎：对症及支持治疗。孕妇和老年人患急性戊型肝炎，较易发展为重型肝炎，应按较重肝炎处理。急性丙型肝炎：尽早抗病毒治疗，早期应用干扰素可减少慢性化，加用利巴韦林口服，8001000mg/d，可增强疗效。,（二）慢性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病 毒治疗是关键。(病原治疗),治疗的最高目标（不是唯一目标）：HBV DNA阴转， 肝脏病理改变恢复，病情稳定。,HBeAg血清转换，肝功能正常,一般治疗：合理休息、合理饮食、心理平衡改善和恢复肝功能：非特异性护肝药：维生素、还原型谷胱甘肽、肝泰乐等降酶药：甘草甜素、苦参素、联苯双酯、垂盆草、齐墩果酸等 退黄药：茵栀黄、苦黄、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁等 免疫调节治疗：胸腺肽等抗肝纤维化治疗 抗病毒治疗 ：慢性乙肝 干扰素 、核苷类似物等 丙肝 干扰素加利巴韦林,治疗总体目标,最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,治疗措施：抗病毒治疗免疫调节治疗抗炎保肝治疗抗纤维化治疗对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,慢乙肝的治疗目标,2008年APASL 共识1 持久地抑制HBV 复制预防肝脏失代偿、降低或预防进展为肝硬化/肝癌及延长存活期2007年AASLD 实践指南2 获得持续性地抑制HBV复制与肝病的缓解 最终目标是预防肝硬化、肝衰竭及肝癌2009年EASL 实践指南3 乙肝的治疗目标是通过预防肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的疾病进展来提高生活质量与存活率。如果能够持续地抑制HBV的复制，这一目标就能实现，,现有的抗HBV治疗,2008替诺福韦被批准用于HBV治疗,抗病毒治疗药物介绍,目前认为具有直接抗病毒作用药物两大类： 1.干扰素 2.核苷类药物此外尚有部分非主流抗病毒作用药物,现有主流抗病毒治疗药物1.常规-干扰素和PEG-干扰素2.核苷类似物1）拉米夫定2）阿德福韦3）恩替卡韦4）替比夫定 此外尚有非主流抗病毒作用药物 胸腺肽1 苦参素等含生物碱类药物,抗病毒药物,1.干扰素,干扰素（IFN）1976年始用于治 疗乙肝，至今仍为世人公认的抗 HBV有效药，是兼有抗病毒及增强 免疫功能的药物。,干扰素抗病毒机制示意图,肝细胞膜MHC-1糖蛋白 IFN- NK细胞活化 IFN- TNF- MFCR DC抗原提呈 T0 TH1 IL-2R 表达 TNF-R IL-12 TH1功能增强 IFN- TNF- IL-2 CTL活性增强,干扰素目前有两种剂型：,1.普通IFN：5mu/次，ih or im ，qod（前2周qd作强化诱导） 2.PegIFN-2a：135-180g/次， ih ，qw 或PegIFN-2b：1.0-1.5 g/kg/次， ih ，qw 疗程：1年以上，原则上只要患者能耐受干扰素副作用、经济上能承受费用，疗程2年以上。,影响干扰素疗效因素：,下列因素对干扰素治疗效果较好： （1）治疗前ALT较高水平，2ULNALT 10ULN ； （2）治疗前HBV-DNA水平 2 108cop/ml（普通干扰素5 106cop/ml ）； （3）女性患者； （4）病程短； （5）非母婴垂直传播； （6）肝脏纤维化程度轻； （7）对治疗的依从性好； （8）无HCV、HDV、HIV等合并感染者。 （9）无糖尿病、脂肪肝等并发疾病。,干扰素禁忌症：,（1）黄疸患者（TB34.2mol/L）； （2）自身免疫性疾病； （3）肝硬化失代偿期患者； （4）重要脏器疾病的患者（如严重心、肾疾病，糖尿病，甲状腺机能亢进等）； （5）妊娠患者； （6）神经精神疾病； （7）治疗前外周血中性粒细胞计数1.0 109/L和/或血小板计数50 109/L。,类流感综合征，通常在注射后24h发生；骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少；神经精神症状，如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病；失眠、轻度皮疹、脱发； 出现少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等时，应停药观察；诱发自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、型糖尿病等。,干扰素抗病毒治疗的不良反应,干扰素目前趋势：,IFN目前趋势是普通IFN加 量（5-8mu、国外有主张10mu）、 延长诱导（2-4周、3-5mu 肌注 qd）、延长疗程（12个月以上）， 同时应评价远期疗效（停药6-12个 月以上）。 国外主张PegIFN应替代普通IFN，疗程应1年以上。,2.核苷类药物,A.核苷类药物介绍 B.核苷类药物耐药 C.四种核苷类药物抗病毒能力比较 D.优化治疗 E.四种核苷类药物血清转换率比较,自上世纪末拉米夫定上市以来，核苷类药物快速发展，目前国外已有5种药物上市，国内为4种。,现有的口服抗病毒药物,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韦,核苷类,阿德福韦,替诺福韦,核苷酸类,Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC.,核苷(酸)类似物抗病毒机制,作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。,拉米夫定抗病毒机制示意图,A.核苷类药物介绍,1）.拉米夫定（Lamivudine),核苷类似物，1998年用于临床安全、口服、方便，无副作用每年1520的血清转换率弊端：每年约20的变异停用拉米夫定后病毒易再出现,2）.阿德福韦（Adefovir Dipivoxil),单磷酸腺苷类似物，口服制剂体外具有抗嗜肝病毒、逆转录病毒和疱疹病毒作用竞争性抑制HBV DNA多聚酶，抑制作用持久而较难产生耐受株细胞内半衰期长（1226小时）体外对野生株或拉米夫定耐受株均有抗病毒活性。缺点：抗病毒作用较弱。优点：与其它核苷类药物无交叉耐药。,3）.恩替卡韦,是一种鸟嘌呤类似物，强效快速抑制病毒复制，耐药率低。恩替卡韦在核苷初治患者中强效和高耐药基因屏障低耐药的双重保障，能够达到：持续治疗4年，91%患者能够达到并维持HBV DNA2ULN且HBV DNA 105 copies/ml (2.0104 IU/ml)的HBeAg阳性患者应当考虑抗病毒治疗。 2.对于HBeAg阴性患者的治疗指证:ALT升高2ULN且HBV DNA 104 copies/ml (2.0103 IU/ml)的HBeAg阴性患者应当考虑抗病毒治疗。 3.如有失代偿肝病或有此倾向的患者应尽早开始治疗,否则应接受36个月的观察。,抗病毒治疗期间常规监测,1. 治疗期间,应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和(或)HBV DNA。如用阿德福韦酯,应监测患者肾功能。IFN治疗期间必须监测各种不良反应。 2. 治疗结束后,在最初3个月应每月检测1次ALT和HBV DNA,以防早期复发。然后每3个月(主要针对肝硬化患者以及HBeAg或HBV DNA仍然阳性的患者)或6个月(针对有应答者)检测1次ALT和HBV DNA。对于无应答者,需要更进一步监测以发现延迟应答,或者在符合适应证时计划进行再治疗。,抗病毒治疗终点,对干扰素和胸腺肽-1（日达仙） 1.对HBeAg阳性患者的IFN疗程至少为46个月。 2.对于HBeAg阴性患者则至少需治疗1年。 3.PegIFN的疗程对HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者至少分别为6个月和12个月。 4.对于HBeAg阳性和阴性患者,胸腺肽-1的疗程为6个月。 注意：停药有明确指证，即完全应答后至少6个月以上。,HBV DNA转阴(500)抗HBV治疗。 2.如合并HIV感染的CHB患者正在抗HIV治疗,抗逆转录病毒治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定联合替诺福韦。,特殊人群的抗病毒治疗3,合并HCV或HDV感染的CHB 对于合并HCV或HDV感染的CHB患者在判定何种病毒占优势后再进行相应治疗。,特殊人群的抗病毒治疗4,肝功能失代偿初治患者 具有明显或肝功能即将失代偿的核苷(酸)类似物初治患者应以拉米夫定为首选治疗药物, 也可以使用恩替卡韦和替比夫定两种药物。,特殊人群的抗病毒治疗5,免疫抑制治疗或化疗的CHB患者 对拟接受免疫抑制治疗或化疗的HBsAg阳性患者, 开始上述治疗前直接使用抗病毒药物,疗程至少至上述治疗结束后12周。,特殊人群的抗病毒治疗6,肝移植患者 肝移植前对所有列入肝移植名单且PCR检测HBV DNA为阳性的患者应给予核苷(酸)类似物治疗。 肝移植后,拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG,400800单位,每日肌注1次,共1周,之后每月肌注400800单位,长期应用)可安全有效地预防移植物HBV再感染)。此外,还可考虑联合使用拉米夫定和阿德福韦酯。肝移植后12个月或以上应用阿德福韦酯代替HBIG是一种经济有效的预防措施。对“低危”患者可考虑用拉米夫定单药治疗。 对于原来无HBV感染的患者接受抗HBc阳性供体的患者, 应接受拉米夫定或HBIG长期预防性治疗。,慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗 PEG-IFN与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFN或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFN。国外最新临床试验结果显示，PEG-IFN-2a (180g) 或PEG-IFN-2b (1.5g/kg) 每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似，持续病毒学应答（SVR）率可达54%56%；普通IFN（3MU）肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低，为44%47%；,单用PEG-IFN-2a或普通IFN治疗48周的SVR率分别仅为25%39%和12%19%。我国的临床试验结果表明，PEG-IFN-2a (180g) 24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%，其中基因1型患者为35.4%，非1型患者为66.7%。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。,(三）重型肝炎,病情能否逆转取决于存活肝细胞的数量及其再生能力,治疗原则：及早发现与治疗，以对症支持治疗为主， 防治并发症，维持机体内环境的稳定，给肝细胞以再 生的机会。,一般和支持疗法 绝对卧床休息，密切观察病情。尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源。静脉滴注5%10%葡萄糖溶液，补充足量维生素B、C及K。静脉输入人血浆白蛋白或新鲜血浆。注意维持水和电解质平衡。禁用对肝、肾有损害的药物。注意消毒隔离，加强口腔护理，预防医院内感染发生。,重型肝炎,促进肝细胞再生胰高血糖素-胰岛素（G-I）疗法：胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10葡萄糖500ml，1次/d，疗程14天。其疗效尚有争议。肝细胞生长因子（HGF）：为小分子多肽类物质。静脉滴注120200mg/d，疗程一个月或更长，可能有一定疗效。前列腺素 E1 (PGE1)：可保护肝细胞，减少肝细胞坏死、改善肝脏的血液循环，促进肝细胞再生。静脉滴注1020g/d。,免疫调节治疗：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（严重酒精性肝炎）等是其适应证。其他原因所致的肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用。为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症，可酌情使用胸腺素1等免疫调节剂。,防治并发症（1）肝性脑病：（2）脑水肿：（3）肝肾综合征：（4）感染： （5）出血：,并发症的防治:肝性脑病的防治氨中毒的防治：低蛋白饮食；酸化及保持大便通畅；口服诺氟沙星以抑制肠道细菌；降低血氨(乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、门冬氨酸钾镁 )。恢复正常神经递质：左旋多巴维持氨基酸平衡：肝安防治脑水肿：使用脱水剂、速尿积极消除其诱因：,重型肝炎的对症治疗防治出血,洛赛克等H+-K+-ATP酶抑制剂使用足量止血药物，输入新鲜血浆，血液，血小板，凝血因子心得安等降低门静脉高压并发食道，胃底静脉曲张出血，可选用垂体后叶素或生长抑素,重型肝炎的对症治疗防治继发感染,保持环境卫生，加强基础护理，严格消毒隔离，防止医院感染。常见的感染部位为：呼吸道，腹腔，胸腔，胆系，肠道等，一旦出现，应及早应用抗菌药物。临床应争取早期诊断，找到明确的感染部位，在用抗生素前采集标本做培养。据感染部位，感染严重性，机体的免疫状况采取经验性合理用药。长期应用抗生素应警惕并发真菌感染,重型肝炎的对症治疗防治肾功能不全,严重黄疸，血容量不足，继发感染，低血钾，DIC，应用损肾药物为主要诱因，应注意避免并及时处理出现少尿和无尿，应鉴别是血容量不足还是肾功能不全所致，并做相应处理扩张血容量，可用增加肾血流量的药物(如凯时，多巴胺，特利加压素)，可肌肉或静脉注射呋塞米（速尿）必要时也可采用人工肝支持系统进行血液滤过治疗。应尽早争取肝脏移植。,肝衰竭的抗病毒治疗重型肝炎（肝衰竭）患者HBV复制活跃(HBV DNA104 拷贝/ml)，应尽早抗病毒治疗；抗病毒治疗药物选择以核苷类药物为主，不主张使用干扰素类；抗病毒治疗对患者近期病情改善不明显，但对长期治疗及预后有重要意义。,人工肝支持系统,人工肝支持系统是一套治疗肝功能衰竭的系列组合方法，它借助非生物型或生物型的体外装置，清除血中各种有害物质，补充生物活性物质，暂时代偿肝脏的部分功能，从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植。目前的人工肝多数只能取代肝脏的部分功能，因此又被称为人工肝支持系统（artificial liver support system， ALSS），简称人工肝。,表 人工肝支持系统的分型,肝移植,肝移植：该技术治疗终末期肝病基本成熟。肝（干）细胞移植：肝细胞移植是将正常成年肝细胞、不同发育阶段肝细胞、肝潜能细胞、修饰型肝细胞以及相关生长刺激因子，通过不同途径移植到受体适当的靶位，使之定居、增殖、重建肝组织结构， 以发挥正常肝功能的肝组织工程。,图 肝移植术所摘除的病肝,图 肝移植术所移植的供体肝,淤胆型肝炎,强的松或强的松龙3040毫克/日，或氢化可的松300毫克/日，有效者37天减量，不宜停药过快熊去氧胆酸,肝炎肝硬化治疗,参照慢性肝炎和重型肝炎治疗脾亢或门静脉高压明显可选择手术或介入治疗中药治疗,肝炎病毒携带者,定期检查肝活检以明确诊断后作相应治疗,预 防,控制传染源急性患者隔离期：甲、戊肝病后3周，乙肝HBsAg阴转，丙肝HCV RNA阴转慢性患者/病毒携带者（乙、丙型）：加强管理,切断传播途径甲、戊型：重点搞好卫生措施，加强粪便、水源管理，做好食品卫生、食具消毒等工作，防止病从口入。乙、丙、丁型：重点防止血液/体液传播，提倡使用一次性注射用具，理发、美容、洗浴等用具应按规定进行消毒处理，对带血和体液污染物应严格消毒处理，加强血制品管理，采取主动和被动免疫阻断母婴传播，洁身自爱，牙刷要专用。,保护易感人群 主动免疫：甲肝减毒活疫苗、乙型肝炎疫苗 被动免疫：甲肝人血清或胎盘球蛋白、乙肝HBIG （高滴度抗-HBV IgG）,乙型肝炎疫苗预防,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为 婴幼儿和高危人群。 乙型肝炎疫苗全程接种共3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1 及6 个 月注射第2 及第3 针疫苗。