血脂学与高脂血症概述

,血脂学与高脂血症,血脂与脂蛋白,血脂的组成,血脂的主要作用,能量储存,能量产生,细胞膜,甾体激素,胆 酸,甘油三酯,胆固醇,能量,物质,甘油三酯的分子结构及合成,脂肪酸,脂肪酸,甘油,脂肪酸,CH,+ 3H2O,R1COOH+ R2COOHR3COOH,LPL,甘油三酯,LPL,FFA,甘油二酯,LPL,甘油单酯,LPL,甘油,FFA,FFA,甘油三酯的分解,LPL: lipoprotein lipase,脂蛋白脂肪酶,脂肪组织中脂肪动员,cAMP 蛋白激酶,CA: 腺苷酸环化酶HSL:激素敏感脂肪酶(主要为脂蛋白脂肪酶)cAMP : 环磷酸腺苷,肝细胞线粒体：脂肪酸的氧化生成ATP,乙酰辅酶A,脂酰CoA,脂酰CoA进入线粒体,碳被氧化为酰基,三羧酸循环,脂肪酸在肝脏的合成,葡萄糖转化为乙酰CoA,内质网上乙酰CoA的羧化,脂肪酸链的合成,合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA,胞液 线粒体内膜 线粒体,葡萄糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,草酰乙酸,苹果酸,葡萄糖转化为FFA和胆固醇：柠檬酸丙酮酸循环,乙酰CoA,丙酮酸,滑面内质网,FFA,胆固醇,三羧酸载体,内膜载体,丙酮酸羧化酶,柠檬酸裂解酶,苹果酸,丙酮酸,丙酮酸,柠檬酸,他汀作用机制：抑制肝脏合成LDL-C,羟甲基戊二酰辅酶A,MVA,HMG-CoA,HMG-CoA还原酶,胆固醇在肝细胞的合成,胆固醇,脂蛋白：血脂的存在形式,脂肪与蛋白的结合即脂蛋白。由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质，必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子, 才能在血液中被运输, 并进入组织细胞。,脂蛋白的构成示意图,脂蛋白的种类,乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,根据密度大小，脂蛋白分为4类,富含TG的脂蛋白相对体积大、密度小,TG,CE,FC,Apo,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,CM,VLDL,PL,LDL,HDL,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,富含胆固醇的脂蛋白相对体积小、密度大,TG,CE,FC,Apo,PL,形状分类,饼形新生HDL,球形成熟HDL,大小分类,HDL2b,HDL2a,HDL3a,HDL3b,HDL3c,HDL的亚分类,脂蛋白的化学修饰简表,脂蛋白的化学修饰： 凡通过化学基团的引入或除去，而使蛋白质或核酸共价结构发生改变的现象。,LDL化学修饰在颈动脉粥样硬化发生重要因素，这个因素的作用强于TG、LDL和TC;在所有化学修饰中，氧化修饰的作用(oxLDL)危害和影响最大。,LDL化学修饰的形式,ox-LDL氧化修饰Gly-LDL糖化修饰Gly-ox-LDL糖氧化修饰LDL-CIC免疫复合物修饰,LDL化学修饰,载脂蛋白概述,血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo),主要有apoA、B、C、D、E等五类，主要在肝脏和小肠黏膜细胞中合成。,载脂蛋白的功能,脂类的运输载体识别组织受体修饰并影响脂蛋白代谢有关的酶活性参与脂蛋白代谢过程稳定脂蛋白颗粒的结构,不同类型载脂蛋白在各脂蛋白中的分布,胆固醇酯转运蛋白（CETP）：主要介导胆固醇的逆转运过程,载脂蛋白A,ApoA主要存在于HDL中，由肝和小肠合成，占其蛋白质总量的60-70。,ApoA的功能,1. 激活LCAT使游离胆固醇酯化, 参与胆固醇的逆转运过程。,SR-A,ApoA的功能,2.抗AS作用机制,载脂蛋白B100,apoB100是LDL受体的配体，负责LDL在体内的清理，向组织运输脂类和胆固醇。,单层PL和FC亲水性外壳,TG和CE疏水性内核,ApoB100,LDL的结构,ApoB的分类，分布及生理功能,包括B100、B48、B74、B26和B50，其中肝源性apoB100和肠源性的apo48较为重要。,载脂蛋白的生理功能,脂蛋白受体概述,脂蛋白受体决定了：,脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。,血浆中各种脂蛋白的代谢去向；血浆脂蛋白的水平；该组织、细胞摄取脂蛋白的种类和量。,LDL受体(LDL-R),约2/3的LDL经由LDL-R途径清除，其中肝脏起主要作用。,Hae-Ki Min et al. Cell Metabolism, 2012; 15(5):665674,LDL-R主要功能: 通过内吞LDL、VLDL等脂蛋白，将胆固醇摄入细胞内，用于细胞增殖和固醇类激素及胆汁酸盐的合成等。,LDL-R对于调节血浆和细胞内胆固醇水平都有极重要意义。,清道夫受体,清道夫受体(scavenger receptor，SR)是巨噬细胞表面的一组异质性分子至少以6种不同的分子形式存在分为ABCDEFG类,1. 脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）,LPL催化水解CM和VLDL核心的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯,脂蛋白代谢相关酶,2. 肝脂酶,主要作用于小颗粒脂蛋白，催化其中的TG和PL水解； HL还参与HDL2转化为HDL3，使HDL2中的TG含量减少 LPL和HL 同时发生缺陷，被命名为混合型酯酶缺陷症,(Hepatic lipase, HL),3. 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(Lecithin-cholestreol acyltransferase, LCAT),促使新生HDL即转变为成熟的HDL3及HDL2催化卵磷脂分子中不饱和脂肪酸转移至脂蛋白分子表面的游离胆固醇生成胆固醇酯及溶血卵磷脂。,4. 血浆脂质转运蛋白（Lipid transfer protein，LTP）,LTP是血浆中一类特殊蛋白质，促进PL、CE及TG在脂蛋白之间相互转运及交换胆固醇酯转运蛋白（CETP）磷脂转运蛋白（PTP）微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）,胆固醇酯转运蛋白(Cholesterol ester transport protein, CETP),CETP主要介导胆固醇的逆转运过程,脂蛋白代谢与高脂血症,脂蛋白代谢,乳糜微粒CM,合成自身的甘油三酯和胆固醇酯,CM残粒,毛细血管,毛细血管,外周组织,摄入脂质,小肠,肌肉,脂肪,肌肉,脂肪,脂蛋白外源性代谢,CM残粒在肝脏的分解,1,STEP,2,STEP,3,STEP,CM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成,CM在血液中的转运,CM代谢,TG,CE,TG,FC,PL,FFA,ApoE-R,肠壁细胞,FC,HDL,CM,CM残粒,LPL,激活,FFA,VLDL、IDL、LDL代谢,CM残粒GLU脂肪动员肝脏合成,CM残粒LDL转运肝脏合成,LPL,CETP,FFA,激活,VLDL-R,脂肪组织与肌肉,B-RE-R,组装,HDL,VLDL,IDL,LDL,SR-A,FFA,LPL,肝外细胞,LDL-R,LDL-R,肝外组织,CE,LCAT,新生HDL,成熟HDL,胆固醇逆转运(RCT),内源性代谢,不同类型脂蛋白的生理功能,LDL转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,ABCA1三磷酸腺苷结合盒转运体A1,ABCA1是一种跨膜糖蛋白,广泛分布于多种组织中。尤其是早期脂质条纹的巨噬细胞。ABCA1主要通过与apoA结合,促进细胞内胆固醇流出并抑制血管壁炎症。在RCT中发挥重要作用,ABCA1,SR-A,（ATP binding cassette transporterA1,ABCA1,高脂血症的定义,高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。,高脂血症的分类,*注：除和型易发胰腺炎外，其余各型均易发冠心病,脂蛋白血症的分型及特征,高脂血症的诊断标准,影响脂蛋白代谢的因素,高脂血症临床危害,脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD和周围血管病等 家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓 脂质在真皮内沉积