食欲素和食欲素受体

Orexins and Orexin Receptors食欲素和食欲素受体,12级医学生理学与时间生物学专业,Content,1.食欲素的基本简介2.食欲素的发现背景3.食欲素的受体特征4.食欲素及其受体的组织分布5.食欲素的功能6.展望及应用前景,1.食欲素的基本简介,下丘脑是调节饮食及能量平衡的中枢。在大鼠下丘脑腹外侧（LH）发现了两种与食欲有关且来源于同一前体的神经肽增食因子A和B（orexinA和orexinB）它们可激活两种密切相关且与G蛋白偶联的细胞表面受体（OX1R/OX2R）。含orexin的神经元细胞在下丘脑腹外侧呈对称的不连贯分布。,orexin的基因结构Takashi等通过筛库的方法获得了人orexin的基因组DNA，包括2个外显子和1个内含子，共1432个碱基对，编码含131个氨基酸残基的多肽。第一外显子（147bp）包括5端不翻译区和编码信号肽前7个氨基酸的碱基。第二外显子（473bp）包括3端不翻译区和开放阅读框架的他部分。orexin前体的基因结构如图所示。增食因子前体mRNA为616碱基（不包括polyA)，编码含131个氨基酸残基的多肽，前33个氨基酸是信号肽，后面依次是orexinA和orexinB。,orexin及其受体（OXR）的氨基酸序列从大鼠脑中分离出的增食因子A（orexinA）分子量为3562Da，含有33个氨基酸的神经肽，N端是焦谷氨酰的残基，C端被酰胺化，4个半胱氨酸残基形成两套链内的双硫键。从牛脑中分离的增食因子A的序列与大鼠完全一致。增食因子B分子量为2937Da，含有28个氨基酸的神经肽。其中，46%（13个）氨基酸与增食因子A一致。增食因子A和B的氨基酸顺序不同于其他已知的神经肽。,已克隆的增食因子前体cDNA及增食因子基因序列分析结果预示：小鼠和人的增食因子A的氨基酸序列与大鼠和牛的完全一致；而人增食因子B的氨基酸序列中有两个氨基酸不同于啮齿类动物。orexin基因比较保守，人和小鼠增食因子前体的氨基酸序列有83是一致的，小鼠和大鼠则有95的一致性，区别主要在C端。,成熟的orexin序列,2.食欲素发现的背景,1940年有学者发现,下丘脑腹内侧(VMH)损伤可使动物出现过量进食的现象1998年Yangisawa研究小组在探索能控制进食新药的实验中于大鼠下丘脑腹外侧发现了两种新的与能量代谢有关,而与瘦素作用相反的神经肽:增食欲素A和B。,3.食欲素受体的特征,在各种类别的蛋白偶联受体中，OX1R的结构与某些神经肽受体最为相似。同样，增食欲素也是OX1R的激动剂，但增食欲素与OX1R的亲合力明显低于增食欲素，表明可能存在与增食欲素的亲合力结合的另一种增食欲素受体。,4.食欲素及其受体的组织分布,用Northern EP印迹分析人脑的不同区域（不包括下丘脑）的结果表明，增食欲素前体的mRNA仅见于丘脑下核，而在人的心、脑、胎盘、肺脏、肝脏、骨骼肌、肾脏、胰脏未检测到增食欲素前体mRNA。在海马结构、中缝背核和蓝斑区OX1R mRNA含量较高，OX2R mRNA主要在大脑皮层、底丘脑和丘脑室旁核、视前核表达。,5.增食欲素的功能,5.1.增食欲素与瘦素（leptin）的关系 瘦素可降低体重，增食欲素可能提高体重造成肥胖，它们之间是否有一定的联系.,Kok等最新的配对研究结果表明，发作性睡眠症患者其增食欲素缺乏，平均24h血浆瘦素水平明显降低，且其昼夜分泌节律消失。同时Switonska等报道了给大鼠皮下注射增食欲素A，60min后显著提高了血瘦素和胰岛素水平。与此相对应，Beck等发现连续7d给大鼠腹腔注射瘦素后，下丘脑增食欲素含量显著降低.Komaki等的研究结果也表明，禁食引起二者的变化趋势正好相反。,5.2.增食欲素与进食行为的关系,给雄性大鼠侧脑室快速灌注增食欲素，结果发现1次注射增食欲素A在1h内产生与剂量依赖的刺激进食的效应。3nmol增食欲素A可使进食增加6倍，30nmol增食欲素可使进食增加10倍，这种效应可持续4h之久。给雄性大鼠侧脑室灌注3nmol或30nmol的增食欲素B可分别使进食量增加5倍和12倍。,5.3.调节饮水,外侧下丘脑和未定带在调节摄食和饮水方面有重要作用，该区域的损伤，不仅导致不能吞咽，还引起渴感缺乏。Northern印迹发现，48h禁水后，下丘脑orexin前体原mRNA上调1.6倍，血浆渗透压也显著升高。,5.4.对生殖系统的作用,实验发现，卵巢切除的大鼠用雌二醇苯甲酸和黄体酮预处理后，脑室内注射orexin A或orexin B以剂量依赖方式快速刺激黄体生成素（LH）分泌。血浆LH峰值浓度在10min出现， orexin A刺激显著高于orexin B刺激。但两种orexin均抑制切除卵巢后非预处理大鼠LH的分泌， LH分泌均值和脉冲频率显著降低，脉冲幅度无明显变化。这提示orexin在下丘脑水平通过促性腺激素释放激素（GnRH）神经元而降低LH的脉冲分泌.,5.5.对睡眠的调节,缺乏orexin的小鼠与人嗜睡症患者表现相似。而用抗睡眠的药物可激活含orexin的神经元。用orexin A后增加活化的去甲肾上腺素能神经元，从而提高觉醒和运动活性。OX2R和orexin A前体原基因变异均可致嗜睡，大多数嗜唾症患者不能检测到orexin。这一切均说明orexin在协调睡眠觉醒周期方面有重要作用。,5.6.对循环系统、自主神经系统的作用,orexin可能在调节感觉输入、体温、血压等方面有生理作用。大鼠脑室注入orexin后，引起血压升高、心率增快、肾交感神经紧张性升高等现象。研究表明，orexin神经元在觉醒系统的配合下不依赖外周生热作用，可通过BATUCP1来调节体温。,.展望及应用前景,增食欲素的临床应用前景不仅仅只是增加恶病质、神经性厌食等消瘦病人的食欲而已，它的受体拮抗剂将可能成为治疗肥胖、糖尿病等能量代谢失衡性疾病的有效手段orexin