武汉大学精神病学精神分裂症Schizophrenia

精神卫生中心,Mental Health Central, Renmin Hospital, Wuhan University,精神分裂症（Schizophrenia）,武汉大学人民医院精神卫生中心 邱德胜,一概 述,精神分裂症（Schizophrenia）是以基本个性改变、思维情感行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。一般无意识及智能障碍。本病的病因尚未阐明。多在青壮年起病，病程迁延，缓慢进展，有发展为衰退的可能。,Schizophrenia慨念的总结,一组病因未明的疾病通常有感觉、认知、情感和意志行为障碍多发生于青壮年一般无意识障碍病程迁延严重者有认知障碍,诊断概念的历史回顾,Kraepelin:早发性痴呆（dementia praecox,1896）早发痴呆（dementia precoce, 法Morel,1852）紧张症（catatonia，德Kahlbaum,1874）青春痴呆（hebephrenia, 德Hecker,1870）妄想痴呆（dementia paranoids, Kraepelin）特点：以思维障碍为主，以社会功能和人格衰退为结局；起病于青少年期四型为目前主要的分型,诊断概念的历史回顾,Bleuler （1911，美）Schizophrenia:知、情、意的不协调，是人格分裂的表现精神衰退不是必然的结局4A症状：Association disorder（联想障碍）Affective blunting (apathy)情感迟钝Ambivalence（矛盾观念）Autism（内向性）,诊断概念的历史回顾,Schneider（1887-1967）First-rank symptoms: Audible thoughts（思维化声）Voices arguing or discussing（争论性幻听）Voices commenting（评论性幻听）Somatic passivity experiences（躯体被动体验）,诊断概念的历史回顾,First-rank symptoms:Thought withdrawal （思维被夺）Thought insertion（思维插入）Thought broadcasting or diffusion（思维被广播或扩散）Delusional perceptions（妄想性知觉）All other experiences involving made volition, made affect, and made impulses（被强加的意志、情感、冲动）,诊断概念的历史回顾,Crow（英），Andreson（美）Negative symptoms:情感淡漠意志缺乏行为孤僻注意障碍Positive symptoms: 幻觉妄想,诊断概念的历史回顾,Gallhofer（1971）：认知障碍：记忆障碍注意障碍抽象思维障碍信息整合障碍意义：反映大脑额叶和颞叶功能,精神分裂症概念的演变及流行病学Kraepilen早发性痴呆EBleuler精神分裂症患病率：世界人口中的患病率 约为.中国0.40.7.与家庭经济水平呈负相关城市农村女性男性发病年龄：青壮年，1/2在 岁发病,流行病学研究进展,预后影响因素治疗时间：接受治疗前病期达到2年与病期不足10周的病人相比，前者对药物治疗的反应率要降低约20% (Liebeman 1997）性别：男性比女性罹患更多的神经发育障碍有关，雌激素保护神经发育：如大脑结构性异常、儿童期智商低等，也是神经发育损害的指征人际关系，职业功能等：良好的社会关系、高水平的社会支持和大家庭有助于疾病康复,流行病学研究进展,疗效巩固与维持治疗首次发作后1年的复发率15-35%，2年复发率为30-60%（Birchwood 等 1997）。维持用药的患者复发率少2-10倍。在一项回顾性研究中，药物疗效较好的患者，停药6-24个月内复发率为75%（Kane等1990）。社会心理因素会影响病人如何对待自己的疾病，至少能部分决定病程和预后,流行病学研究进展,提示预示预后良好的因素有良好病前适应能力已婚女性急性起病和丰富的精神病性症状情感性症状和有情感性疾病家族史有明显的诱发因素居住于低情感表达家庭内及早治疗，坚持服药,流行病学研究进展,提示预示预后不良的因素有男性或起病年龄小或慢性起病精神分裂症家族史长期未治疗CT或MRI有大脑结构异常儿童期较差的社会功能儿童期智商低和/或未受良好教育,流行病学研究进展,病程与结局Lieberman（1997）通过生存分析观察到：分裂症1年内缓解率为87%。达到缓解的平均时间为27周。5年随访78%的患者有过一次或更多发作概括：约20的首发病人在612个月内能恢复，且在其后的45年无复发。约2/3的病人能获得较满意的社会功能。,二、病因和发病机理,1遗传因素 家系调查 双生子研究 寄养子研究2躯体生物学因素 病前个性特征 内分泌因素 病毒感染 母孕期及围产期合并症,3神经生化、病理、脑结构的研究 多巴胺功能亢进假说 羟色胺假说 额叶纹状体功能缺陷假说 脑室扩大 皮质萎缩 其他假说、社会心理因素,Schizophrenia可能的发病因素,生物学因素 (遗传、病理、生化、神经发育障碍、围产期疾病等)社会心理学因素 (心理应激及生活事件、社会环境因素、个体环境因素),病因学研究进展,遗传学研究神经生物学研究神经生化研究其他研究,遗传学研究进展,遗传流行病学几十年来的研究结果可概括如下：遗传风险度与分裂症患者血源关系越近，患病的风险度越高病情越重，其亲属中患病的人数越多，则患病的风险度越大，而风险度的大小与性别无明显关系可排除伴性遗传分裂症的终生患病风险度（到55岁时）约为1%同病率MZ：46，DZ14一级亲属终身患病期望值父母为5.6，同胞10.1，如果一个父或母有病，则同胞为16.7，父母均有病，其子女为46.3二级和三级亲属则分别为3.3和2.4。分裂症病人的子女寄养后为9.4，正常人子女寄养后为1.2,遗传学研究进展实验遗传学,自Sherrington（1988）等相继报道分裂症的易患基因可能位于第5号染色体上，成为研究热点在高发家系中发现的易患基因分歧较大，达十余种之多。与双相情感障碍的易患基因有重叠，说明本病分子遗传学的复杂性（Crow 1998）多数学者认为是多个基因累加的结果，每个基因在本病的易感性中起一定作用候选基因和基因组扫描是分子遗传学研究的两个基本策略,神经生物学研究神经发育异常,Murray（1997）：详细的组织病理学研究发现病人的海马、额叶皮层、扣带回和内嗅脑皮层有细胞结构的紊乱。这些变化不伴有胶质细胞的增生。推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成，破坏了皮层联络的正常模式，提出了神经发育异常的假说（Stefan 和Murray 1997）。研究发现患者在出现精神症状之前就已存在某些病理及临床方面的轻度异常，其异常可能源于胚胎时期的神经发育障碍。一方面可能与母孕期及婴幼儿期暴露于某些神经发育危险因素有关；另外遗传素质本身也可能构成个体易患的基础，且两者之间存在复杂的相互作用,神经生物学研究神经发育异常,1970年代以来，CT、MRI、SPECT、PET等技术应用于分裂症的研究，发现分裂症病人并非“功能”性精神病，其脑部存在异常CT比较一致的发现有部分病人有脑室（尤其是侧脑室和第三脑室）扩大和脑皮质萎缩MRI研究除肯定CT的发现外，还发现脑皮层、额部和小脑结构较小，胼胝体的面积、长度和厚度与对照组比有差别。且发现脑容积的减少主要发生在灰质,神经生物学研究外显特征,病前轻度生理异常、个性特征及适应障碍表现为相应的构型异常和轻度的生理异常，主要与孕期前3个月的神经发育障碍有关常见的特征有：腭部升高，上眶凹陷或突出，内呲赘皮，眼裂下斜，鼻翼不对称，唇耳距离增加，嘴的宽度减小，耳廓突出，耳叶小，手掌长，小指内屈，通贯掌等,神经生物学研究外显特征,童年时期有多种有别于正常儿童的地方如舞蹈运动和上肢异常姿势（Walker 1994）尿床超过3岁，7岁时表现视觉协调性低下，11及16岁表现运动协调能力差，笨拙等（Crow等1995）分裂症患者的高风险子女中神经运动发育延迟，运动缺乏熟练性及神经系统软体征较多等（Fish 等1992）,神经生物学研究外显特征,分裂症患者与其同胞相比，存在社会适应障碍及更严重的分裂型个性倾向病前适应缺损在男性较女性更明显。表现孤独倾向增加、社交自信感较低、社交焦虑感增强，过度外向的行为，学业能力缺损,神经生化研究,DA假说5-HT假说中枢性氨基酸其他,心理、社会环境因素,个性特征 主动性差、依赖性强、胆小、犹豫、孤僻、敏感、内倾、害羞、思维缺乏逻辑性，好幻想等，即所谓分裂人格有研究发现，分裂症和分裂样人格可能有共同的遗传素质基础个性特征大多由遗传素质决定，但也与后天的成长环境有关,心理、社会环境因素,素质应激模式（stress-diathesis model）：遗传易患素质：由多个基因控制，暂时尚无法改变神经发育易患素质：可以通过产前、产后保健及各种治疗来减少生活应激易患性：通过帮助儿童、青少年应付应激、获得自信和自尊，提高生活技能等措施来降低躯体易患性：如颅脑外伤、物质滥用等，这些因素也可通过适当的方式来减少,心理、社会环境因素,如个体具有遗传和/或神经发育的易患素质，又碰上生活应激和/或躯体等易患因素，就极有可能发病易感个体在某一特定的年龄段对易感因素最为敏感，在青春期前，这些易感性几乎没有意义，而在成年早期或青壮年期达到作用高峰，以后逐渐减退目前的观点：心理社会因素可以诱发分裂症，但其最终的病程演变和发展常不受先前的心理因素所左右,精神疾病的表现,精神疾病的表现基本上可以用“五个字”来形容： 疯-忧-怪-傻-懒(他包括感知觉、思维联想、情感和意志行为活动)Diseases（疾病）-Disorders（障碍、紊乱）,三、临床表现,、早期症状 性格改变 类神经官能症状、精神症状 思维联想障碍 情感障碍 意志行为障碍 幻觉、感知综合障碍 妄想 阳性症状： 幻觉、妄想、怪异行为等 阴性症状： 情感淡漠、思维贫乏、 缺乏主动性等,临床表现Schizophrenia的五种症状,阳性症状 (Positive)阴性症状 (Negative) 情感症状 (Affective)解体症状 (Disintegrate)认知症状 (Recognitive),Crow1980年提出二型的概念, 型以情感淡漠，主动性缺乏等阴性症状为主病理过程相对不可逆 对神经阻滞剂治疗反应不良 有时存在智力障碍 与脑细胞缺失和结构性改变有关（侧脑室和第三脑室扩大、不对称，额叶变小）, 型 以阳性症状为主（幻觉妄想） 病理过程是可逆的 神经阻滞剂治疗反应好 无智力障碍 以2受体增多为病理基础,临床表现、躯体和神经系统变化、临床类型 单纯型 青春型 紧张型 偏执型、病程和预后,精神分裂症的病程,前驱症状,首次发作,残留症状,精神病前期,急性期,恢复期,精神分裂症是一种反复发作的慢性迁延性疾病,精神分裂症的症状变迁（引自Csernansky, 2002）,-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10,诊断时间 (年),症状严重程度,精神病性症状,阴性症状,认知缺陷,Schizophrenia-反复发作的慢性迁延性疾病,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,8,诊断时间(年),精神分裂症全病程图,症状严重度,阳性症状,-阴性症状,认知缺陷,四诊断与鉴别诊断,【症状标准】 至少有下列项，并非继发于意识障碍、智能障碍、情感高涨或低落，单纯型分裂症另规定：, 精神分裂症,（）反复出现的言语性幻听；（）明显的思维松弛、思维破裂、言语不连贯，或思维贫乏或思维内容贫乏； （）思想被插入、被撤走、被 播散、思维中断，或强制性思维； ； （）被动、被控制或被洞悉体验,（）原发性妄想（包括妄想知觉，妄 想心境）或其他荒谬的妄想；（）思维逻辑倒错、病理性象征性思 维，或语词新作； （）情感倒错，或明显的情感淡漠； （）紧张综合征、怪异行为、或愚蠢行 为； （）明显的意志减退或缺乏。,【严重标准】,自知力障碍，并有社会功能严重 受损或无法进行有效交谈。,【病程标准】,（）符合症状标准和严重标准至少已持 续个月，单纯型另有规定。 （）若同时符合分裂症和情感性精神障碍的症状标准，当情感症状减轻到不能满足情感性精神障碍症状标准时，分裂症状需继续满足分裂症的症状标准至少周以上，方可诊断为分裂症。,【排除标准】,排除器质性精神障碍，及精神活性物质和非成瘾物质所致精神障碍 。尚未缓解的分裂症病人，若又罹患本项中前述两类疾病，应并列诊断。,Schizophrenia的诊断标准,CCMD3：4(four) (症状学标准、病程标准、严重程度标准、排除标准)2(two) 九项症状中须满足两项或基本满足三项(2/9或3/9)1(one) (病程一个月)1(one) (社会功能损害和自知力丧失)1(one) (排除其他疾病的相关性),偏执型分裂症,符合分裂症诊断标准，以妄想为主，常伴有幻觉，以听幻觉较多见。,紧张型分裂症,符合分裂症诊断标准，以紧张综合征为主，其中以紧张性木僵较常见。,单纯型分裂症,【诊断标准】（）以思维贫乏、情感淡漠、或意志 减退等阴性症状为主，从无明显的阳性症状；（）社会功能严重受损，趋向精神衰退；（）起病隐袭，缓慢发展，病程至少年，常在青少年期起病。,青春型（瓦解型）分裂症,符合分裂症诊断标准，常在青年期起病，以思维、情感、行为障碍或紊乱为主。例如明显的思维松驰、思维破裂、情感倒错、行为怪异。,未定型分裂症,【诊断标准】 （）符合分裂症诊断标准，有明显阳性症状； （）不符合上述亚型的诊断标准，或为偏执型、青春型，或紧张型的混合形式。 【说明】 本型又名混合型或未分型。,鉴别诊断,（）器质性精神障碍 脑器质性精神障碍 症状性精神障碍（） 情感性精神障碍（） 神经症,schizophrenia的预后500例15年随访痊愈轻度缺陷明显缺陷痴呆各占四分之一,有利于预后的因素：,起病年龄较晚急性起病 明显的情感障碍人格正常 病前社交与适应能力良好病情发作与心因关系密切,决定长期预后的关键指标：,阴性症状认知损害对治疗的依从性,精神疾病治疗学的发展,十八世纪 :驱魔1920到1930年间使用 metrazol诱发病人抽搐发作，随后使用了胰岛素，发现可使精神分裂症患者症状改善。1938年4月两位意大利医生发明了电休克疗法1917年奥地利精神科医生让病人感染疟疾来治疗麻痹性痴呆。为此他获得了1927的诺贝尔奖；1949Moniz与Walter Hess 因发明脑叶切除术治疗精神病人而获得诺贝尔奖1951年发现氯丙嗪.1953年瑞士巴塞尔大学精神科把氯丙嗪的适应症扩大到各种重性精神病人，特别是精神分裂症病人。,精神疾病药物治疗的两次革命,二十世纪六十年代 典型抗精神病药物二十世纪九十年代 非典型抗精神病药物,精神分裂症治疗的目标,除了控制阳性和阴性症状以外： 1.提高生活质量 2.改善认知功能 3.减少复发/住院 4.减少自杀/抑郁症状 5.减少EPS,五治 疗,（）抗精神病药物治疗 （）环境心理治疗（）社会心理康复,典型抗精神病药 （第一代抗精神病药）,高剂量、低效价 氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登等,低剂量、高效价 氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇等,第一代抗精神病药的局限性,仅能控制2/3病人的阳性症状对阴性症状和认知症状作用很少过度镇静EPS僵住反应抗胆碱能作用（便秘，视物模糊）治疗依从性差,第二代（非典型）抗精神病药物,5羟色胺与多巴胺拮抗剂(serotonicdopamine antagonists，SDA)，同时拮抗DA与5HT作用而产生抗精神病药效的新型抗精神病药物：利培酮(risperidone)、齐哌西酮(ziprasidone)、舍吲哚(sertindole)。多受体作用拮抗剂：(氯氮平)、奥氮平(olanzapine)，奎硫平(quetiapine)等。选择性D2/D3拮抗剂：阿米舒必利（amisulpride）,第二代抗精神病药物与受体作用的特征,5-HT和DA受体拮抗剂(SDA)5-HT2D2, D2/5-HT2的比率低（非典型的特点）一定程度的解剖特异性（影响边缘系统和额叶皮质区，对纹状体影响小）动物体内没有/很少致木僵和阿朴吗啡拮抗作用D2的亲和力低 ，快速解离不同程度的阻断去甲肾上腺素受体作用，5-HT和NA的亲和力相对较高调节谷氨酸受体介导的功能和行为,抗精神病药阻断各种受体的临床效果,受体 作用 可能会产生的副作用 D2受体 抗精神病 EPS： 抗阳性症状 内分泌的变化： 5HT2A受体 EPS减少 性功能障碍 5HT2C受体 未知 体重增加 组胺H1受体 未知 镇静 ，胃口增加，体重增加 低血压 M受体 EPS减少 视力模糊 ，口干 ，便秘 排尿迟缓， 窦速 ，记忆功能障碍 肾上腺1受体 未知 体位性低血压 ，头晕 ，反射性心动 过速 肾上腺2受体 未知 药物间的相互作用/反应,各种第二代抗精神病药物与受体作用的特征,第一代抗精神病药与第二代抗精神病药的比较-不良反应,氯丙嗪 硫利达嗪 氟哌啶醇 氯氮平 利培酮 奥氮平 思瑞康,第二代抗精神病药的安全性比较,第二代抗精神病药物临床疗效比较,第二代与第一代抗精神病药疗效的比较：Meta分析,利培酮的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状的疗效优于氟哌啶醇奥氮平的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状的疗效优于氟哌啶醇思瑞康的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状、情感症状的疗效优于氟哌啶醇,新型抗精神病药对阴性症状疗效的比较,非典型抗精神病药的药动学与治疗剂量,氯氮平 利培酮 再普乐 奎硫平Tmax 3 1.5 5 1.5蛋白结合 93-95 90 93 83活性代谢物 无 有 无 无代谢酶 CYP1A2 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6T1/2 (h) 10-100 6-24 20-70 4-10成人剂量（mg/d） 300-600 3-6 10-20 300-600老年剂量（mg/d） 25-200 0.5-2.0 2.0-10 50-200,药物选择,安全性/有效性(safety/efficacy)风险/获益(risk/benefit)成本/效果(cost/outcome)费用相抵药费,第二代抗精神病药的优势,作用谱广：副反应少：长期效果好：依从性及生活质量提高,阳性症状阴性症状情感症状认知症状敌对与攻击EPS、TD体重、泌乳素缓解期社会-经济效果,第二代抗精神病药的优势,作用机理不仅限于D2受体首发病人疗效与经典药相仿作用谱广、对阴性、认知、情感症状均有效对难治病人有一定效果极少EPS,第二代抗精神病药疗效与安全性,可能多于第一代药物的不良反应体重增加(奥氮平、氯氮平为最维思通次之)血糖增高（糖尿病倾向）（所有药物，氯氮平、奥氮平多一些）血脂增高（多受体拮抗剂）粒细胞减少（氯氮平）,第二代抗精神病药物的临床应用（1）,# 维思通起始剂量0.5-1mg/d ,7-10天逐渐增加至2-6mg/d 保持3-6月 ，维持治疗1-2年。 # 奥氮平起始剂量2.5-5mg/d ,7天逐渐增加至10-20mg/d , 维持治疗3-6月 。 # 奎硫平起始剂量50-100mg/d , 7-10天逐渐增加至300-600mg/d ，持治疗3-6月。 # 老年及体弱患者酌情减量 。 # 用药个体化 ，一般在治疗窗内 ，难治性病例可超过治疗窗剂量。,第二代抗精神病药物的临床应用（2）,镇静作用： 氯氮平奥氮平奎硫平维思通 体重增加: 氯氮平奥氮平奎硫平维思通 EPS/TD: 氯氮平.奥氮平奎硫平维思通(剂量相关) WBC减少： 氯氮平（Once clozapine , always clozapine) 个体化与系统治疗 ，足剂量与足疗程 ，尽量单一用药,第二代抗精神病药总结,三种新型抗精神病药对精神分裂症的总体基本相同对精神分裂症的阳性、阴性、情感、认知及敌对与攻击症状均有效长期治疗的疗效好，能降低精神分裂症的复发率三种抗精神病药安全性高、耐受性好、依从性好不良反应有区别 *利培酮有与剂量相关的EPS及泌乳素分泌增高 *奥氮平有过度镇静作用，体重增加 *思瑞康可引起体拉性低血压,非典型抗精神病药 第二代抗精神病药,传统的非典型药物 氯氮平新型的非典型药物 维思通，奥氮平，喹硫平,奥氮平,1999年在国内完成进口药注册临床研究并上市。与5-HT2A和M1受体亲和力较高，与D1、D2、H1、1的亲和力相对低一些，与2有低度亲和力。半衰期约30小时，每日一次与分次给药的疗效与耐受性近似。当药物被切开或碾碎时因片衣被剥离后该药会在空气中迅速氧化。生物利用度不受食物影响，因由CYP1A2酶代谢，吸烟可缩短半衰期而需加大剂量。,奥氮平,同时拮抗5-HT2和D2受体对1、组胺和M受体均有亲和力引起边缘A10区多巴胺选择性去极化，提示EPS发生率低在新皮层5-HT2受体的占有率为7492%，在壳核中D2受体的占有率为5963%,是一种噻吩苯二氮卓类衍生物，化学结构和药理特性与氯氮平相似，而耐受性优于氯氮平。,奥氮平的药代动力学,口服吸收良好，生物利用度高（80%100%）蛋白结合率为93%，与剂量无关P450酶参与部分代谢，代谢产物无药理活性，但很少与其他药物发生交互作用平均半衰期31小时 （21