男性雄激素缺乏症

中老年男子部分雄激素缺乏综合症（Partial Androgen Deficiency of the Ageing Male)PADAM,北京中医药大学东方医院 泌尿科 贾 玉 森,命 名, 过去称作男子更年期综合症1首先于1939年由温纳 医生提出 男子50岁以后出现焦虑、 抑郁、记忆力减退、注 意力不集中、容易疲劳、 失眠、潮热、阵汗和性 能力下降。1.Werner AA:The Male Climateric. JAMA 1939,命 名,“男子更年期综合症” 一直争论达半个世纪 该“综合症”会导致一系列的症状，但往往是非特异性的、模糊不清的；进而对睾酮补充提出质疑；对测定总睾酮、游离睾酮以及睾酮下降到何种程度才开始补充睾酮也争论不休。Bauer J（1944）：认为是用词不当，提出修改名称生物学测定时期（50年代）：老年男子T水平降低RIA时期（60年代末以后)：少数报告减低，多数报告正常。解释：健康状况、社会经济状况、吸烟量、饮食量、BMI、采血时间不同（早晨与下午）,命 名,“男子更年期综合症” 过去人们注意力集中在男子是否会像女子那样，发生突然的完全性腺功能丧失，然而近年多项研究表明，该症是存在的，T确实在下降，虽然并不特异但却是事实，不是性激素的突然下降，是部分缺乏，而且这种雄激素的部分缺乏或称相对不足，与其一系列症状的出现是相关的。于是,命 名, 奥地利泌尿学会（1994） 提出了一个新的概念:中老年男子部分雄激素缺 乏综合症(PADAM)。即40岁以后雄激素部分缺乏， 导致欲望与能力不相符。 精力脑力体力性能力肚子大起来(肌肉量脂肪量) 到一定年龄后，不是一下即无，而是仍在正常范围，睾酮的下降有时并不明显，有的仅表现为生物活性睾酮中等水平，游离睾酮在正常值的下限。如一男子20岁T为30，到了50岁下降至15 16，下降了一半，但仍在正常范围。然而大家知道，我们体内的各种激素虽然分泌的量极少，但生物活性功能却极强，部分的缺乏，却导致了生理上的明显变化。,命 名, 现在 称作“中老年男子部分雄激素缺乏综合症” 近年研究表明男子40岁以后，雄激素逐年下降，每年的下降率为F-T1.2%，Alb-T1.0%，SHBG每年升高1.2%，总T每年下降0.4%。(F-T和Alb-T为生物活性睾酮，即生物可利用睾酮，靶组织可利用的；而SHBG无生物活性)生物活性睾酮比总睾酮下降明显。健康组和有病组的这种趋势相同，但后者的T水平低10-15%。肥胖者T水平较低。,人体睾酮分泌的特点, 脉冲式释放 昼夜节律 （早上高, 下午开始降低35%） 受季节影响,晨间睾酮水平降低表明 随着年龄的增长 昼夜节律降低,Bremner et al., 1983,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,8,7,6,5,4,Testosteron (ng/ml),time,old,young,Teenover et al J Gerontology 1988 6 M163,性激素的分泌 young有昼夜节律 高峰在8am低谷在8pm(早晨8点最高, 下午开始降低35%)。 old昼夜节律消失。,人体内睾酮的存在形式(测量的指标),游离睾酮(F-T)2%仅2%以游离形式存在,与白蛋白结合的睾酮(Alb-T)3040%与白蛋白松散结合,与性激素结合球蛋白(SHBG)结合的睾酮5060%与SHBG紧密结合,总T包括三种形式 F-T和Alb-T为生物活性睾酮;而SHBG为无生物活性形式 中老年男子血浆总T下降幅度小于其F-T和Alb-T下降幅度,大脑性欲，进取，主动，情绪,皮肤毛发生长，皮脂腺的分泌,肌肉增加肌肉强度和肌肉量,肝脏合成血清蛋白,肾脏刺激红细胞生成素的生成,骨髓刺激骨髓干细胞，促进造血,骨骼加速骨骼长长和骨骺闭合,男性生殖器官阴茎发育精子生成前列腺的增大和功能,睾酮的靶器官及其功能,影响睾丸功能的因素,由上可知，睾丸间质细胞(雷氏细胞)产生的睾酮 在人的一生中对多个系统起着非常重要的作用。 在老年人中，睾丸功能更易受到有关因素的影响 精神心理因素 疾病药物因素 肥胖营养因素 当老年男性受到上述因素干扰时，雄激素水平将 明显降低13 。虽然健康的老年男性亦呈下降趋 势，但有病组和肥胖者T水平较低45 。,年龄相关的激素变化机制,年龄相关性的雄激素水平的下降和节律消失 既是外周源性的(睾丸)；又是中枢源性的 (性腺轴调节能力下降下丘脑有问题) 实验发现 老年男性 雷氏细胞的数量与体积逐渐减少14 睾丸血流灌注水平逐步下降56 类固醇激素的合成受到损害7 实验证实 老年男性 性激素的分泌昼夜节律消失89 逐渐减少的LH脉冲频率10 LH脉冲分析：LH脉冲频率和幅度随年龄增长而降低，提示GnRH-LH对Leydig细胞的兴奋性减弱。 促性腺激素对性激素负反馈的敏感性11 老年男子的Leydig细胞对hCG兴奋的反应敏感性下降,PADAM的定义(2001年),PADAM是一种综合征，具有下列主要特征： 临床表现：(1)性功能减退；(2)情绪变化； (3)瘦体量(LBM)减少，肌肉量和肌力减弱； (4)体毛减少,皮肤改变；(阴毛减少睾丸萎缩皮肤萎缩) (5)骨量减少和骨质疏松；(6)内脏脂肪增加。不一定全部症状出现，且各症状轻重度不同。与女性更年期综合征相似，但缺乏特异性。女性由于突然的完全卵巢功能丧失，会出现相关的一系列明显症状，包括潮热或潮红、行为改变、失眠和性交困难；而男性年龄相关性睾丸功能下降导致一系列非特异性主诉，如逐渐下降的肌肉力量、疲倦、性欲低下、勃起功能障碍和抑郁。 需要有睾酮水平降低的证据。 Morales A & Lunenfeld B. Aging Male 2001,4:151,中老年男子(PADAM)的可能后果,一、身体组成雄激素对组成代谢的影响早以为人所知 老年男子肌肉量降低，腹部和胸部脂肪堆积。 横向研究与前瞻性研究显示 衰老往往伴随中心性脂肪堆 积，肌肉结缔组织增加，肌肉力量下降13 男性下腹部脂肪门静脉肝脏(腹腔内内脏型肥胖) 女性皮下脂肪大循环 许多研究表明，此种脂肪沉积与较低的睾酮密度有关4。 具有腹部脂肪堆积的男性其睾酮水平低5 随着年龄增加， T下降，内脏肥胖，心血管疾病风险越来越大 4.Schiavi et al 1991, Psychosom Med 53: 363-74,中老年男子(PADAM)的可能后果,二、骨质密度 研究发现65-76岁男子骨质密度（股骨颈的骨密度变化）与游离睾酮之间有弱的、但却是显著性的正相关，说明睾酮水平可能影响骨质密度1-2 。 有髋部骨折的老年男子中60% 为性腺功能低下3。中老年男子的低睾酮水平会导致骨密度下降，骨折风险增加4 。 老年男子髋部骨折后6个月内死亡率为20%, 另外50%严重残 疾5 。 性腺功能低下是已知的骨质疏松原因和骨折危险因子之一 1.Murphy 1993, J Bone Mineral Res 20: 133-40 3.Stanley et al., J Am Geriatr Soc 1991;39:766-71 5.Seeman, Med J Aust 1997;167:404-5,中老年男子(PADAM)的可能后果,三、心血管病和胰岛素抵抗（心血管疾病是人类第一杀手 而男性心 血管发病比女性提前57年，死亡率比女性高） 睾酮水平低下之男子的心血管病的危险较高1。 冠心病患者血清睾酮水平显著降低，尤其是活性睾酮 血中睾酮并不增加冠心病和心绞痛的发病率与死亡率 动物实验提示，睾酮水平降低增加动脉硬化的危险 雄激素水平较低可发生较高水平的胰岛素对抗。 男性2型糖尿病病人的游离睾酮水平明显下降，原因是 下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)功能下降2 胰岛素的抵抗 胰岛素敏感性下降 葡萄糖代谢平衡失调 对于年龄较大的男子，雄激素水平低下可作为糖尿病 的一个预示因子3。 1. Phillips et al 1994, Arterioscler Thromb 14: 701-6 2. J Morley. Diabetes Reviews.Vol.6.No.1 1998 3. Haffner 1996, Am J Epidemiol 143: 889-97,中老年男子(PADAM)的可能后果,四、情绪和精神心理方面 “中年危机”(40-50岁)：性功能不满意、婚姻破裂、酗酒、易怒、情绪不稳、体能、疑病、担心死亡、工作不称心、自信心下降。 中老年男子睾酮低下可引起一般的情绪和认知方面的问题。五、性功能方面 40-80岁之间，男子性兴趣降低，而对没有性也感到满意的 人也增加。 性活动次数降低5080%，此降低与睾酮水平降低有关1 。 1.Schiavi et al 1991, Psychosom Med 53: 363-74.,睾酮水平与老年男子性功能的关系, 男子随年龄的增长性欲减退，ED患病率增高。 MMAS：1290例40-70岁问卷调查阳痿总患病率52%；其中完全性阳痿40岁男子为5%，70岁男子为15%。 Mulligan：老年男子罹患冠心病、糖尿病、神经系统疾病、心理障碍或嗜烟酒者阳痿患病率增高。ED高危人群：老龄 系统疾病 糖尿病占33 心血管疾病占25 神经系统病 脊髓外伤引起的截瘫占8 内分泌疾病占6 盆腔手术损伤 药物治疗 抽烟、酗酒、吸毒 Schiavi：性欲和夜间自发勃起与F-T(游离睾酮)和Alb-T(白蛋白结合睾酮)相关，与总T无关。,年龄与勃起功能障碍的关系,重度 ED,中度 ED,轻度 ED,40,50,60,70,年 龄,N=1290,Prevalence (%),0,40,48,57,67,80,60,40,20,J Urol 1994; 151:5461.,马萨诸塞男性老龄化研究,也就是说与BPH一样，50岁50%，60岁60%，70岁70%，80岁80%或更高 中轻度ED年龄关系相差不显，而随着年龄增大，重度ED的发病率差异显著,睾酮水平与老年男子性功能的关系, Kalinchenko:2003年 西地那非无效者与有效者相比，80前者的睾酮及性 欲均明显低于后者（20） 70的西地那非无效者：睾酮西地那非显著提高性 满意度和国际IIEF-5评分，明显增加性接触次数（0.5 次/月4次/月） 停止服用睾酮后，ED的发生率再次上升 睾酮部分缺乏后，对西地那非反应性下降，睾酮补充疗法可显著提高ED患者对西地那非的反应性,睾酮水平与老年男子性功能的关系, Kalinchenko:2003年 单用西地那非无效的糖尿病ED患者睾酮水平和性欲明 显低于单用西地那非有效的糖尿病ED患者 睾酮补充疗法明显提高单用西地那非无效的糖尿病ED 患者的血浆睾酮 补充睾酮后显著提高西地那非的效果 性接触次数明显增加 睾酮补充疗法联合西地那非明显提高单用西地那非无效的糖尿病ED患者对西地那非的反应性 这些是初步研究，是否如此，利与弊，还需大家共同参与研究,PADAM 的诊断,PADAM的常见临床表现临床生物化学证据,PADAM 的诊断,与PADAM有关的常见临床表现 血管疏缩症状 潮热、出汗(阵汗)、心悸、头晕自觉发热而体温不高 问家人热不热 热时伴出汗 无缘无故心慌头晕 精神 心理症状 健忘、焦虑不安、抑郁、恐惧恐慌感、对以前喜欢做的事情失去兴趣、缺乏自信、注意力不集中、效率降低、思维能力、自我感觉不良 等认知和情绪异常越来越爱忘事 记忆力减退 烦躁不安易发脾气 无缘无故的恐慌 听不了一些有不良后果的事情 你别说了你别说了 有时自感有可能精神崩溃 老想以后的事 担心以后会怎么样会发生什么事情 而对以前喜欢做的事情失去了兴趣 缺乏自信 难以集中注意力爱走神 不能工作 什么事也不想干 对上述情况都明白就是控制不住 有人说他是不是患了神经衰弱 他说“别说别说”,PADAM 的诊断,与PADAM有关的常见临床表现 生理体能症状 失眠、倦怠、食欲不振、骨骼与关节疼痛 男性气概：精力和体能、肌量和肌力皮肤萎缩 体毛脱落 腹型肥胖 睾丸萎缩至11ml以下入睡难易醒多梦 走路稍多即累 坐下来再起时如同拉链一般 没有胃口 性方面的症状 性欲、性兴趣降低、性活动、勃起功能、性高潮质量、射精无力、射精量大夫，不瞒你说临床生物化学证据 Bio-T低于正常下限（79am采血，测定23次）,中老年男子部分雄激素缺乏自我评价表,睾酮水平减低的界限值(欧洲), 血清总睾酮（TT）：11nmol/L 血清游离睾酮（FT）：0.25nmol/L 生物可利用睾酮（BioT）：5nmol/L （以上是欧洲的标准 是否适合中国 有待研究） Venmeulen A, et al. J Clin Endocr Metab 1999,84:3666,临床生物化学证据, 总睾酮并不能准确地反映与年龄相关的生物活性睾酮的下降，只能作为诊断的参考依据； 中老年男子部分雄激素缺乏综合症(PADAM)的诊断最好的指标是生物可利用睾酮（BioT）及计算游离睾酮（FT）； 测量时间：上午810am 实验室诊断PADAM时，睾酮水平应低于青年男子的正常水平（3039岁，mean2 SD）,结 论, 40岁以上的男子中，相当一部分的人会由于睾酮水平部分降低而患有“中老年男子部分雄激素缺乏综合症(PADAM)” 中老年男子睾酮水平部分下降会导致心血管疾病风险增加，骨密度下降，身体组成改变，性功能下降及情绪改变 PADAM可以通过PADAM诊断量表判断并由血浆睾酮加以确认，BioT是最好的临床生物化学证据,PADAM 的治疗,睾酮补充治疗中医辩证治疗中医治疗综述简介,PADAM的西医治疗-睾酮补充治疗,指征：临床症状加上血浆T水平降低年龄：如无禁忌症，年龄不是睾酮补充治疗 TST的限制因素(不是80岁就不用了,该补还应补)医生：对PADAM的知识和每种睾酮制剂的优缺 点需有充分的了解警示：TST以提高到和维持血浆T在生理范围 为原则，超生理水平应避免 Morales A & Lunenfeld B. Aging Male 2001,4:151,睾酮补充治疗(TST),通过外源性补充睾酮，使其达到正常生理浓度，从而消除由于部分睾酮缺 乏而导致的生理变化及临床症状。TST 目标： 提高性欲 改善勃起功能 纠正心理或情绪障碍 增加肌肉容量，恢复体能 保存骨量，预防骨折 减少心血管事件危险,TST对老年男子各种指标的影响（正作用研究）,骨密度增加 改善性腺功能低下状态 也同时改善骨胳的 密度 保护全身骨胳的完整性 肌肉量增加 肌肉蛋白合成增加 肌肉体积增大与力量 增强 肌力增加尤其是手握力和腿阻抗运动 改善造血功能 经过30年的无数研究 我们认识到雄激素在治疗贫血和骨髓造血障碍方面的益处 性腺功能低下的男子和老年男子Hb较低 雄激素替代后Hb恢复正常 但是红细胞增多症仍然是雄激素疗法的并发症之一 这对老年男性会带来严重后果 会增加血粘度 导致中风 增加心脏的后负荷 许多医师认为当Hb增多达到51时应减少用药量 达到54时应停止用药,TST对老年男子各种指标的影响（正作用研究）,身体脂肪减少 横断面腹部直径由27.0cm下降至24.6cm 减少2.4 cm 相当于周长减少7.5 cm 或腰带减少3个眼 提示雄激素诱导腹部脂肪的减少 因为雄激素受体出 现在脂肪细胞上，雄激素可导致脂肪分解，直接影响 脂肪代谢,TST对老年男子各种指标的影响（正作用研究）,精神情绪 感到精力旺盛 睡眠得以改善 负性情绪(悲 伤抑郁焦虑易怒)减少 正性情绪(友善乐趣)增多 输入葡萄糖后增加了胰岛素敏感性 空腹血糖下降 改善性欲 勃起 射精 认知能力 (语言流利 语言记忆 立体记忆 定向能力) 小样本短期研究初步认为有改善作用 （尚存在争论） 临床症状缓解是TST疗效判断的主要标准，睾酮水平的变 化只是次要标准，中医治疗亦是如此。,TST对老年男子各种指标的影响 （负面影响研究）,国外对本药的安全性进行了3年的研究，观察生理范围内的高浓度睾酮与下列情况的关系， 性腺功能低下男子接受睾酮补充治疗后的结果，如下：前列腺体积增加 睾酮低下患者用药前，前列腺小，用药后体积增大但 与睾酮正常者 (同龄)服药后的体积增大无显著性差异， 即睾酮低下患者用药后体积增大，但未超过睾酮正常 者 即前列腺体积增加到同龄水平即不再增加 对前列 腺生长而言 DHT是主要的雄激素,TST对老年男子各种指标的影响（负面影响研究）,前列腺特异性抗原(PSA)水平没有增加 虽然雄激 素会增加前列腺的临床进程，但应用雄激素未增加前列 腺癌的发病率 没有证据显示会增加患前列腺癌的风险 但需密切监测尿流率未见减少 残余尿稍多几毫升血脂无变化 这样动脉粥样硬化发病率未见增高 未增 加心血管疾病危险性（尚存在争论） 正面影响报告-总 脂低密下降高密HDL无变化或只有很小降低超生理剂量 会降低HDL 负面影响报告-HDL下降低密升高结论：国外研究相对安全,TST治疗的禁忌症, 绝对禁忌 前列腺癌 乳腺癌 BPH伴重度排尿障碍 相对禁忌 血红蛋白高于51 睡眠呼吸暂停综合征 心律失常 BPH伴中度排尿障碍,TST治疗的各种方法,口服剂 十一酸睾酮治疗剂量：120240mg/d， 维持量为 40120mg/d，分次餐后服。 80mgBid和80mgTid差不多 故选前者 单剂量100mg 6h达峰 Cmax=35nmol/L 10h 恢复到基础水平 40%在24h内从尿排出 生 物利用度7% 160mgTu含T100mg 身体利用 量为7mg 相当于1个正常人1天产量,TST治疗的各种方法,口服剂 服用十一酸睾酮时注意： 1.一定要餐后服用，否则血中T上不来； 2.西方人早餐面包黄油鸡蛋牛奶，国人最好鸡 蛋牛奶后服用，咸菜、馒头、稀粥后服用可 能白吃药； 3.冰箱保存3个月。（改进型 制剂更加稳定室 温1530度可保存3年） 治疗剂量时，副作用很小，没有肝脏毒性。,TST治疗的各种方法, 针剂 HCG 5000u 肌注 4872h内T水平升高1倍， 即可用；如果达不到，用了也没用。改TST。 睾酮皮肤贴片 尚未进入中国市场，贵可能卖不动。 阴囊睾酮贴剂 贴与阴囊皮肤 非阴囊睾酮贴剂 贴与其他皮肤处 睾酮埋植剂 睾酮者喱,TST的注意事项, 在启动睾酮治疗之前，所有病人都必须接受临床症状、直 肠指检、血清前列腺特异性抗原(PSA) 的检查，PSA应该低 于3ng/ml。随访：第1年的第3、6及12月，以后每年一次。 检查还包括血HB、血RBC、心律、肝功能、血脂。 以上正常者可以继续治疗 每年常规检测RBC 肝功能 血脂。 轻度的良性前列腺增生是睾酮治疗相对但不是绝对禁忌症。 有一些或没有尿道阻塞症状的PADAM病人可能适合接受睾酮 治疗; 但是，晚期尿道阻塞的病人就不适合接受睾酮治疗。 伴有良性前列腺肥大的性腺机能低下病人，建议在睾酮治 疗时加入5-还原酶抑制剂，或者使用不能还原成DHT的 睾酮制剂。,PADAM中医辩证治疗, 男子五八之后，肾气渐衰，阴阳平衡失调，肾阴 肾阳偏盛偏衰，从而引起一时性其他脏腑功能失 常，肝郁气滞、心脾不足，因此出现了一系列临 床表现。 肾水不足，肝失所养，木不条达，以致肝郁气滞 肾阴不足，心失所养，脾失滋润，以致心脾不足,PADAM中医辩证治疗,肾阴不足 潮热阵汗 头晕头胀 心悸失眠 情绪激动 注意力不集中 口干便秘 腰膝酸痛 阴毛 减少 睾丸萎缩 皮肤萎缩 舌红或正常 苔少 脉细数或弦滑肝郁气滞 胸胁胀满 烦躁易怒 郁郁不欢 喜太息 情 绪急躁 头晕耳鸣 纳差口渴 舌正或略红 苔薄黄 脉虚弦或细数 有肾阴虚-头晕耳鸣舌略红脉细数 但不多 主要为肝郁气滞和肝胃不和表现,PADAM中医辩证治疗,心脾不足 胆怯健忘 情绪激动 心中烦乱 不能入睡 言多口干 常打哈欠 舌红 脉细弱或弦肾阳虚弱 面色晦暗 精神萎靡 情绪淡漠 疲乏无力 腰膝酸痛 手足发凉 背部怕凉 夜尿频数 阳萎 性欲降低 阴毛减少 睾丸萎缩 舌淡苔白 脉细弱 若兼见纳少便溏 为兼脾阳虚阴阳两虚 为肾阴不足和肾阳虚弱二证的综合,PADAM中医辩证治疗, 肾阴不足证 治则：滋阴养肝 育阴潜阳 方药：二仙汤加减(-巴戟) 二仙各10 盐知柏各15 当归10 生白芍15 百合15 莲子心5 白蒺藜 10 益母草20 生牡蛎20 珍珠母或代赭石30 肝郁气滞证 治则：滋肾平肝 和胃降逆 方药：逍遥散加减(-柴胡) 旋复花10 绿萼梅10 刀豆子15 当归10 生白芍10 清半夏10 桑椹子12 代赭石30 磁石30 栀子9,PADAM中医辩证治疗, 肾虚肝郁证 治则：滋肾疏肝 育阴柔肝 方药：二仙汤五子衍中丸甘麦大枣汤 丹参20 益母草20 刘寄奴1