更新H型高血压治疗策略,HHcy的危害与疾病的关系

“同型半胱氨酸”与疾病,国际同型半胱氨酸大会1st 1997年 8th 2010年,内 容 简 介,同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的防治,1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐四天了。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，三天后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。,同型半胱氨酸的认识历史,32年后，一名9岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈妈告诉大夫，30多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突然死于有相似症状的疾病。原来，30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅！大夫将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特殊的化学物质同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会还患同型半胱氨酸尿症，一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅那个32年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。,同型半胱氨酸的认识历史,同型半胱氨酸的认识历史,同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)于1931年首次发现1962年在先天性智力障碍儿童中发现同型半胱氨酸尿症(Homocystinuria)，约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚合成酶(CystathionineSynthase，CBS)缺陷，并发现这些患者易患血栓栓塞性疾病,同型半胱氨酸的认识历史,之后，人们发现严重的亚甲基四氢叶酸还原酶(N5N10methylene tetrahydrofo1ate reductase，MTHFR)缺陷、细胞内维生素B12代谢障碍均可以引起与同型半胱氢酸尿症相似的临床表现1969年McCully描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变特征，他指出无论这些患者的代谢障碍存在于哪一步，Hcy是引起这些临床表现的原因，并由此提出了同型半胱氨酸可能与动脉粥样硬化有关的观点,同型半胱氨酸的认识历史,1976年lcken首次报道冠心病患者存在Hcy的代谢障碍此后15年间，关于Hcy与冠心病、周围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病之间关系的报道很少,同型半胱氨酸的认识历史,直到1988年，Kang等发现MTHFR与Hcy的代谢有关，Hcy与冠心病的关系引起了人们极大的关注90年代以来，国内外学者围绕这一问题开展了大量的研究，约有80个临床资料显示高同型半胱氨酸血症(HHcy)是冠心病的新的独立危险因素，成为研究冠心病病因及预防的新的热点。,内 容 简 介,同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的防治,同型半胱氨酸升高所致疾病,心脏病 、中风 静脉栓塞 反复流产 老年性痴呆 新生儿缺陷,神经管缺陷 早产 新生儿体重偏低 先兆子痫 骨质疏松 老视,同型半胱氨酸带来的危害,静脉血栓,骨质疏松,早产儿,低体重儿,同型半胱氨酸带来的危害,那些因素容易倒是Hcy增高？,一般因素：年龄55岁 男性女性,生活习惯：吸烟 咖啡 饮酒 水果、蔬菜食用少,疾病：心脏病 脑中风 血栓 糖尿病 肾脏疾病 甲状腺功能减退 风湿性关节炎,药物：部分降压药 部分降脂药 抗癫痫药 二甲双胍（糖尿病药）,基因缺陷MTHFR C677T TT,HHcy吸烟 血脂异常 高血压 肥胖 心脑肾等血管疾病,同型半胱氨酸与血管性疾病,Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关,刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821,Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多,多项大型流行病学研究荟萃分析血浆Hcy增加5mol/L，脑卒中风险增加59%,BMJ,2002,325:1202-1206,Hcy是脑卒中复发的独立危险因素,临床内科杂志 2009;26:666-668,1.54,1.74,中国安庆社区研究证实：高Hcy增加心脑血管事件风险,研究目的：评价我国人群高Hcy与心脑血管事件的关联高血压与高Hcy对心脑血管事件的联合作用MTHFR基因型、高Hcy血症对心脑血管事件发生的修饰作用方法：巢式病例对照（1995-2006）人群：安庆地区，39165人平均随访期：6.2年病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对,Li J et al. 2010 (paper under review),H型高血压心脑血管疾病极高危危险因素,Relative Risk (Vascular Disease),JAMA. 1997;277:1775-1781,H型高血压增加血管性事件风险25-30倍,H型高血压,Hcy是DN的独立危险因素*,肾脏是Hcy代谢的主要器官。长期的高Hcy会破坏肾小球的功能*Hcy每增长5mol/L则微量白蛋白尿发生的危险增长1.38倍*Hcy是早期DN（糖尿病肾病）的独立危险因素*高Hcy血症参与DN的发生*,* iabetes Care,2001,24(10):1085 * BiochemJ ,1997 ,328 :2872292,Hcy是影响肾脏功能的危险因素*,Hcy是独立于高血压、糖尿病、蛋白摄入和肾功能之外的影响尿蛋白排泄的因素,*Intern J Endocrinol Metab ,March 2006 ,Vol 26 ,No. 2,Hoorn 研究正常白蛋白尿的患者840人随访6 年,血浆hcy水平与II型糖尿病患者生存曲线,Hcy与阿尔茨海默病,Hcy水平与抑郁,内 容 简 介,同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的防治同型半胱氨酸的未来研究展望,什么是同型半胱氨酸（Hcy）?,同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物,Hcy的代谢,同型半胱氨酸来源于一种称为甲硫氨酸的物质，甲硫氨酸存在于所有食物蛋白质中（猪肉、牛肉、鸡蛋、鸡肉等）同型半胱氨酸需要通过维生素B6、维生素B12及叶酸以维持它在体内的平衡。若缺乏这三种物质同型半胱氨酸将会在体内大量积累，继而成为导致动脉粥样硬化和中风的元凶,同型半胱氨酸的代谢,Hcy水平的影响因素,Hcy水平随着年龄的变化,Semin Thromb Hemost .2000,26(3):263-79.Homocysteine and vascular disease. Kluwer academic publishers.2000.59-64,Hcy水平的影响因素,Homocysteine and vascular disease. Kluwer academic publishers.2000.,Hcy存在形式,同型半胱氨酸不稳定，同型半胱氨酸很易氧化，在血浆中大部分与蛋白质结合，我们通常所指的同型半胱氨酸包括所有这些结合和游离的含同型半胱氨酸的化合物。血液离体后红细胞仍可不断地释放Hcy到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。,1.致血管损伤和凝血机制改变 内皮受损 血小板功能不良 凝血异常 血管壁损伤2.细胞毒性作用 诱导细胞凋亡 低甲基化引起DNA损伤 引发蛋白质同型半胱氨酰化,同型半胱氨酸致病机制,Hcy与高血压,Hcy参与肾素-血管紧张素系统,HHcy,H2S,氧化应激,ACE,血管紧张素原,血管紧张素,AT1受体,血管收缩,高血压,纤维化,胶原蛋白,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958,内 容 简 介,同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的防治同型半胱氨酸的未来研究展望,Hcy检测方法及方法学比较,参 考 值,1969年Grasbeck推荐用参考值一词代替正常值，至1977年得到公认。于1978年国际化学联合会推荐有关实用方案。通常参考范围的确定是以大多数人常见的数据为基础，常以95%的参考个体测定值的分布范围定为正常参考值，其余5%参考个体被划为异常。随着对危险因素的不断认识，相关标准也在不断调整,2006年同型半胱氨酸临床诊疗指南HCY与心血管事件线性正相关,JAMA.2004；7；11-24,2004年德澳意Hcy临床诊疗指南,12umol/L必须治疗,Z Kardiol 93:439453 (2004),JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;113;e409-e449,2006年美国AHA指南Hcy10umol/L为高同型半胱氨酸血症 （1999年 标准15umol/L）,中国标准！,台湾人群研究显示：单纯hcy9.47umol/L，进入心血管高危区Hcy10umol/L+高血压，风险增加至11-30倍我国有75%的高血压患者伴血Hcy10umol/L准确界定参考值，在人群中，尤其是高血压人群早期检测Hcy，将极大的减少心脑血管疾病的发生和死亡,内 容 简 介,同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸的代