从新指南看强化他汀治疗

从最新 2013 ACC/AHA ASCVD血脂指南看血脂管理的临床实践,讲者： 单位：, 立足强化、谨记优化、实行简化,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切,每1000人中冠心病发病数,10年冠心病死亡率,(死亡数/1000),0,125100755025,150,血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平减少1%冠心病风险减少2%.,Framingham 研究 (n=5,209),多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,200,250,300,0 150,50403020,10,血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平升高1%冠心病风险增加2%,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12,15.9/,早期他汀研究充分证明 LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并带来获益,安慰剂MI率/100例受试者/5年,22.6,4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l,LIPID CAREn=9,014 n=4,159TC 5.6 mmol/l TC 5.4 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/lAFCAPS /TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,冠心病 +正常胆胆固醇水平无冠心病 +高胆胆固醇水平无冠心病 +一般胆固醇水平 +低HDL胆胆固醇水平,冠心病 +高胆胆固醇水平,19941998主要他汀类研究,Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-429Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 May 3. Epub ahead of print,高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格,一系列大型临床研究推动指南演变强化降脂时代到来,PROVE-ITHPS,TNT,JUPITER,2013 “ATP IV”?,2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南,紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险 所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,30%-50%,50%,新指南充分强调有效降低LDL-C是减少ASCVD事件的关键要素,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,LDL-C,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,强效他汀,中效他汀,减少ASCVD事件,否,ASCVD他汀获益组(21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险,新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群,临床ASCVD,LDL-C190mg/dL,糖尿病1或2型40-75岁,估算10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁,否,根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险,否,他汀预防ASCVD获益尚不确定,30%-50%,50%,高强度他汀,中强度他汀,LDL-C降幅,进一步强调以往指南中强效降低LDL-C 50%的治疗目标； 由于无相关RCT明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值； 而提示无临床症状但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75岁患者， 需定期估算ASCVD风险。,2013年7月 IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐,建议的证据基础：流行病学研究遗传学研究临床试验(RCT)病理学研究药理学研究代谢研究较小规模临床试验临床试验的荟萃分析动物实验/基础研究,2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。,IAS再次强调LDL-C最佳目标为70mg/dL(1.8mmol/L),专家组从RCT及其亚组分析中找到了有力的证据，证明LDL-C的最佳控制水 平为70mgdL（1.8mmolL）或更低； 将70mgdL范围内的LDL-C水平作为最佳控制目标是可以接受的。,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,AIM-HIGH研究烟酸未带来心血管获益,缓释烟酸1500mg to 2000 mg /d，所有患者服用辛伐他汀40 to 80 mg/d，加 依泽替米被贝10 mg/d,新指南不支持非他汀治疗的获益,近期HPS2-THRIVE，也未能达到主要终点而被提前终止,迄今规模最大探索HDL-C水平升高与心血管获益相关性的研究，纳入来自欧洲及中国的25,000多例患者,单个观察终点只有冠脉血运重建一项刚刚达到统计学显著意义其他终点均无差异 不良事件发生风险显著性增加,研究的主要终点：冠脉死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脉血运重建的联合发生率。,P 0.05,Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99.,目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终,Bad years for HDL,/out/2612.xpub/OEBPS/slide1.html,CV-1304-CR-0013, 有效期2014年3月,非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应,潜在不良反应,他汀获益已被反复证实，故新指南只对他汀治疗做明确推荐,LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？,如何帮助我的患者达到目标？,基于RCT证据新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,有充分证据的高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,复合次要终点,研究未对阿托伐他汀40mg剂量作单独分析，研究结果均为全组患者的结果,指南剂量推荐中明确指出：阿托伐他汀40mg数据仅基于该试验不能耐受80mg而减为40mg的13%患者得到的该次要终点。,Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437-45.,多中心前瞻性随机开放性研究（8,888例既往急性MI患者）,*定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗；前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗,无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至40mg/d- 24周时250例(6%)- 研究结束时587例(13%),IDEAL研究未提供直接阿托伐40mg数据，且暴露阿托伐80mg安全问题,心脏保护研究(HPS)表明辛伐他汀40mg带来显著血管事件获益,根据基线LDL-C的主要血管事件,SIMVASTATIN 安慰剂(10269) (10267),比值比 & 95% CISTATIN 更好 安慰剂更好,入组时血脂水平LDL -C (mg/dl),282 (16.4%)668 (18.9%),358 (21.0%)871 (24.7%), 100 100 130,1083 (21.6%) 1356 (26.9%), 130,2033 (19.8%) 2585 (25.2%),ALL PATIENTS,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,Clin. Cardiol. Vol. 27 (Suppl. III) June 2004,TNT研究表明阿托伐他汀80mg将LDL-C降得更低，进一步降低事件,主要心血管事件累积发生率,相对危险降低22,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,JUPITER研究表明瑞舒伐他汀20mg显著降低心血管风险达44%,*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,可定40mg未在中国上市,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,CV-1103-CR-0063,既往无CAD病史 (n=17802) 男性 50 岁; 女性 60 岁LDL-C 5-10mg 10-20mg 20mg,辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg时，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍,Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.,谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀,VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,.,VOYAGER荟萃分析 (n=32,258),50%,# #,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58.5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535.9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批，但未在中国上市，获批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范围最大剂量。临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？,安全性,？,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准,谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选,1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818. 2. Montalescot G, et al. Eur Heart J 2013;34:2949-3003. 3. Rydn L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035-87. 4./download/IA