胆汁反流相关性疾病研究现状

男性，67Y。因“反复出现上腹不适、口苦半年，解黑便两次”收住。10年前因胃溃疡消化道穿孔行胃大部切除术，术后恢复良好。近年来反复出现上腹不适、嗳气、腹胀、有时口苦、腹痛等。PE：生命体征正常，心肺（-），腹平软，腹正中线见15CM疤痕，中上腹压痛（+），无包块。余正常。胃镜提示黏液湖呈淡黄色或深绿色。两天前解黑便两次,无呕血、呕吐等。 问：1、该病临床特点和诊断是什么？需要与哪些 疾病鉴别？如何治疗？ 2、黑便的鉴别诊断。,胆汁反流相关性疾病研究现状,2005级消化内科级研究生,胆汁反流定义,胆汁反流是指十二指肠内胆汁逆向流动，从肠道反流到胃或食管。胆汁反流的形成是上胃肠动力功能紊乱，尤其是抗胆汁反流的生理屏障减弱或丧失的结果。根据胆汁反流的部位，可分为十二指肠胃反流(DGR)和十二指肠胃食管反流(DGER)。后者是在DGR基础上进一步发展而成。,胆汁反流相关性疾病定义,指由于多种病因导致十二指肠内胆汁逆向流动，从肠道反流到胃、食管，或消化道以外的器官如肺等所引起的一系列症状和体征的疾病。,胆汁反流相关性疾病分类,原发性反流(primarv duodenogatric reflux)病人未进行过外科手术，幽门完好，由于胃排空延迟或胃窦松门十二指肠运动障碍所致；继发性胆汁反流(secondary duodenogatric reflux) 后者行外科手术切除或旷置幽门，幽门功能丧失，十二指肠内容物反流至胃，这类病人占胆汁反流性胃炎的大多数。,胆汁反流相关性疾病的基础 胆汁反流的诊断 胆汁反流相关性疾病的药物治疗 胆汁反流与消化系疾病,胆汁反流相关性疾病的基础,胆汁的形成,肝胆汁是由肝细胞持续分泌的，每口分泌量力0.50. 6L。消化间期，分泌的胆汁主要经肝管转入胆囊管进入胆囊进行浓缩、储存；消化期，在神经激素的调节下，胆囊收缩，把胆汁排入十二指肠。,胆汁输送管道,肝内胆管系统,肝外胆管系统,肠肝循环,胆汁中的胆盐或胆汁酸排入小肠后，绝大部分(约90以上)被小肠（主要为回肠末端)黏膜有效地重吸收入肠、通过门静脉系统回到肝脏，再组成胆汁分泌入肠，这一过程称为胆盐或胆汁酸的肠肝循环。肠肝循环的结果是大量的胆汁酸和胆盐保留于体内未被排出体外，称为胆汁酸池。,胆汁分泌的调节,胆汁从形成到排入十二指肠的整个过程是由肝脏的分泌、胆道系统以及小肠的活动组成。在消化期，胆汁量和排出方式受多种因素影响。变化很大，主要的两个因素是食物的组成和胃的排空。消化道内食物是引起胆汁分泌和排出的自然刺激物；高蛋白食物(蛋黄、肉和肝)引起胆汁流出最多，高脂肪或混合食物的作用次之，而糖类食物的作用最小。胃的排空是刺激胆汁分泌的判一重要因素。由进食开始，到食物进入小肠内，引起神经和体液因素的变化，都可强烈地促进胆汁的分泌和排出活动，尤以食物内胃排空进人十二指肠后的作用最为明显。在这一时期中，不仅肝胆汁的分泌明显增加，而且由于胆囊的强烈收缩，使储存在胆囊中的胆汁也大量排山。尽管空腹时的胆汁流速低于近食时，消化间期仍然十分明显的胆汁输出。因为消化问期胆汁的分泌具有周期性的特点其周期与胃和小肠的消化间期肌电复合波(IMC)的周期同步。,胃动素胆囊收缩素（CCK）促胰液素,激素调节,长期大量的研究结果表明，胃动素对于消化间期胆囊收缩与胃和小肠的IMC之间的协调性具有极其重要的作用。血浆胃动素水平随IMC周期性波动，在IMC相时明显升高，静脉注射外源性胃动素能同时引起胃小肠及胆囊的明显收缩。消化间期肝胰壶腹括约肌的收缩活动的调控因素与胆囊运动相同，目前认为主要的调控因素为胃素。胃动素对胆囊和肝胰壶腹括约肌的作用主要是通过内源性胆碱能神经实现的。,激素调节,调节胆汁分泌的最重要的激素是CCK。CCK广泛存在于胃肠道粘膜的内分泌细胞、中枢和外周神经系统中。血循环中注射CCK可增加胆汁分泌和胆囊收缩；肝胰壶腹括约肌的阻力降低、泵功能增强。食物引起CCK释放的因素(内强到弱)依次为：蛋白质分解产物、脂酸钠、盐酸、脂肪，糖类没有作用，此顺序与引起胆汁分泌的食物种类基本相同，说明CCK的释放与胆汁的分泌呈正相关。,激素调节,生长抑素抑制肝细胞分泌胆汁，抑制胆囊收缩，降低胆汁流率。,激素调节,促胰液素的主要作用是刺激胰液分泌，但它还有一定的刺激肝胆汁分泌的作用。 促胰液素主要作用于胆管系统(特别是直径15m的肝内胆管的上皮细胞)，而非作用于肝细胞，它引起的胆汁分泌主要是量和HCO3含量的增加，胆盐的分泌并不增加。其效应是提高十二指肠的PH，为胰酶消化食物提供合适的环境；,激素调节,神经系统的整合功能由三个水平的调节相互协调统一完成。第一级水平是分布于消化管壁内和消化腺体内的内在神经系统构成一个完整的自主神经系统。执行任何外在神经所不具备的一种精细调节。第二级水平是交感和副交感神经系统，接受和处理来自ENS和中枢神经系统(CNS)的信息。第三级水平是CNS。 CNS通过自主神经系统的交感和副交感神经系统将调节信息传送至壁内ENS神经丛。,胆汁分泌的神经调节,胆汁的生理作用,中和胃酸促进脂肪的消化和吸收促进胃肠运动脂溶性维生素的吸收参与胆固酵代谢的调节促进肝分配胆汁（胆汁酸可刺激肝胆汁分泌，称为利胆作用。）排泄功能（机体的代谢产物如胆红素，肝脏解毒作用产生的有机物如乙醛、谷甾醇等以及某些脂溶性药物或其代谢产物都可随胆汁排出。）,胆汁的成分,无机成分有水和无机盐如钠、钾、钙、镁、氯和碳酸氢盐等；有机成分包括胆汁酸及胆盐、胆固醇、磷脂酰胆碱(卵磷脂)、胆汁色素和酞蛋白等。正常人胆汁中有机物的组成比例为胆汁酸及胆盐67，胆固醇4，脂酰胆碱22，胆色素03蛋白质45。,胆汁酸和胆盐 是胆汁中最主要的有机成分，胆汁酸是胆固醇的水溶性衍生物，胆盐则是胆汁酸和甘氨酸或牛磺酸结合形成的钠盐或钾盐，是胆汁参与消化吸收购主要成分。胆汁酸包括两部分，初级胆汁酸和次级胆汁酸。前者在肝内由胆固醇合成，后者由肠道内细菌对初级胆酸的分解和合成作用后形成。胆酸的生理作用有两点，一是保持胆汁的生理稳态作用，二是促进胆汁的消化和吸收。,胆汁的成分,动物实验已证实疏水性胆汁酸对肝脏有细胞毒性作用。疏水性胆汁酸可以通过诱导凋亡作用影响肝肿瘤细胞的生长。疏水性胆汁酸在结肠内的大量吸收可以诱发胆囊结石形成，而胆固醇结石的产生和胆固醇的过饱和、胆固醇晶体的成核作用及胆囊运动障碍有关，尤其是后者目前被认为在胆结石的形成中只有决定性的作用；动物实验巳证实胆石症者都同时存在胆囊的充盈和排泄障碍。,胆汁的成分,胆汁反流形成的机制,胆汁反流是指十二指肠内胆汁逆向流动，从肠道反流到胃或食管。胆汁反流首先应有足够的胆汁分泌和胆汁从胆道排出，同时存在胆汁反流，后者常基于上消化道动力紊乱的基础。反复或长期的胆汁反流可引起胃和食管黏膜的损伤。因而，胆汁反流涉及胃肠道功能紊乱和黏膜损伤两方面问题，临床症状也不仅是反流及与反流相关的症状，还有黏膜损伤的症状。为了说明胆汁反流形成的机制，必须了解和胆汁反流形成有关的内容，包括正常上消化道的运动生理胆汁排泌和运动生理。抗胆汁反流的生理机制。胆汁反流形成的机制。,抗胆汁反流的生理机制,胆汁反流形成的机制与后果,小结,胆汁反流的发生可能源于神经病变(肠神经系统、自主神经系统和中枢神经系统)或源于内脏肌病。其病因可能是功能性胃肠疾病或是胃肠动力疾病所致；也可能是系于系统疾病，例如糖尿病胃轻瘫、结缔组织病、假性肠梗阻等累及胃肠道神经或肌肉引起；手术病史，如胃大部切除术、幽门成形术等可位胃肠道相互之间的屏障缺失，形成共腔，促进反流；此外，神经心理在有些病例的发病中可能起重要作用。,胆汁反流损伤黏膜的机制,胆酸有膜表面去垢性。胆酸可溶解细胞脂类膜引起胃黏膜损伤并和磷脂、胆固醇释放入胃腔内的量相关联。胆酸有亲脂性能够近人细胞内：可溶性胆酸以非离子形式存在时可进人细胞内离子化而捕获。非离子形式的胆酸更具有亲脂性，允许通过食管黏膜屏障到细胞内；这也解释了为何结合胆酸在PH 2和非结合胆酸在PH 7时会引起黏膜损伤增加。,胆汁反流损伤黏膜的机制,结合胆酸或胃蛋白酶在无酸环境时对食管相对无害，但在酸性环境下短时间内可产生比单独酸暴露更大的损伤。提示胆汁的黏膜损伤作用主要在于破坏黏膜屏障，增高跨细胞膜的H+通路，从而继发增加H+的渗透力，引起酸对黏膜的损伤。胃蛋白酶和胰蛋白酶对食管黏膜损伤机制是它的水解蛋白作用，在合适PH时(胃蛋白酶为PH 2-3，胰蛋白酶为PH 5-8)可消化食管上皮细胞间维持结合的细胞间物质，增加H+通过细胞旁通路的进入，促进去面细胞从上皮分开。一般认为胰蛋白酶引起的损伤，形态学变化明显，而黏膜屏障破坏轻；而胆盐引起的损伤，黏膜屏障功能破坏明显，而形态学上的变化较小。,十二指肠-胃-食管反流病的病理,反流性食管炎：食管上皮反应性增生表现为基底细胞和旁基底细胞增生，也是以前诊断反流性食管炎的指标。胃黏膜的组织学变化：胆汁是化学物质，刺激胃黏膜后所引起的胃病称为反应性胃病（或称反应性胃炎)，它和其他化学物质(例如非甾体类消炎药)刺激引起的组织学变化相同，无特异性。典型的织织学变化见于胃部分切除术后残胃。Barrett上皮和贲门炎：Barrett上皮是指食管下段黏膜的鳞状上皮被柱状上皮所替代并延接于胃。 Barrett上皮起源有四种学说；胃柱状上皮向食管迁移说；贲门腺肠上皮化生说；来自黏膜下层食管腺说；起源于食管上皮的基底层细胞说。现在后一种学说得到较多的认同，这也提尔Barrett上皮发生是由于反流液直接对食管上皮的刺激。,胆汁反流的诊断,临床表现,反流症状如反酸、反食、暖气。患者可有反酸和“反苦水”的症状，胆汁反流常肃伴有酸反流。暖气频繁时可伴有反胃、反酸、反流物带苦味。饱餐后平卧容易出现上述反流症状。食管刺激症状指烧心、胸痛、吞咽疼痛等。烧心是指胸骨后烧灼感，常在餐唇1小时出现，尤其是在饱餐后，可向颈肩部放射。反流物刺激食管教膜深层上皮感觉神经未梢，常引起烧心、胸骨后病c严重时食管教膜损伤，可引起乔咽疼痛。少数患者还有吞咽时发噎感。食管外刺激和损伤症状如咳嗽、气喘、咽喉炎、口腔溃疡、鼻窦炎等。,临床表现,并发症,严重的反流性食管炎常在反胃时常带有咖啡样物或血性物，有的患者则仅表现为慢性贫血。长期重度反流或反复发作的食管炎可发展成食管狭窄，患者吞咽发噎、困难，尤其进干食时更为明显。在出现食管狭窄后，反酸、反胃、烧心等反流症状反而减轻或不明显。严重者并发食管穿孔。少数可发展至Barrett食管。其中部分患者可发展成食管腺癌。,影象学诊断,内镜检查：胃镜下可直接观察到胆汁反流，胃黏液被染成黄色，并可见胃黏膜有充血、水肿、颗粒状改变，组织脆弱或有糜烂、坏死、肠化生、不典型增生等变化。反流程度的分级： 0级：黏液湖清亮、透明，无黄染。级：黏液湖清亮，淡黄色。级；黏液湖呈黄色清矣。级：黏液湖呈淡黄色或深绿色。,内镜诊断胆汁反流的评价,优点：简单、易行。缺点：内镜检查结果对胆汁反流不能定量，检查过程中插镜等机械性刺激也可引起目十二指肠反流的发生，造成假阳性结果；另外胆汁反流通常是间断发生的，而内镜观察时间较短、亦可出现假阴性结果。,放射学检查,采用x线摄片或x线电影照相术，通过观察钡剂反流入胃和十二指肠运动情况判断是否有DGR发生，是一种较早期使用的方法。本法术前插管入十二指肠，再注入硫酸钡，插管本身可引起受检者的恶心、呕吐和幽门关闭不全，造成假假阳性结果。并且该方法是短时间的检测，其阳性检出率低，与其他影像学方法比较，无明显优点，晚近已被其他方法取代。,核素检查,闪烁扫描： 采用通过肝胆排泄放射性活性标记物经闪烁扫描测定DGR。原理 向静脉内注射肝胆显像剂99mTc-亚氨二乙酸(99mTc-IDA) ，5-10min即可被肝星状细胞吸收，并迅速经胆道系统排至十二指肠，如有DGR ，显像剂将随十二指肠液进入胃内，通过Y闪烁照相可见到胃区出现放射性。,核素闪烁扫描评价,优点：系非侵入性，近乎在生理状态下进行，无需插管在近乎生理条件下进行，并义可用测定禁食或进餐后的情阶，能较准确地测定DGR及其反流量的多少，并可定量分析，曾被认为是诊断DGR的“金指标”。缺点： DGR检测受患者体位，消化期或消化间期不同时相以及计算方法等影响。,彩色多普勒超声检查,原理：彩色多普勒超声检查具有灰阶影像和动态的彩色成像，从而能测定体液的实时流动。体液中的微粒反射波，当其运动时，可导致散射超声频率的改变。对于运动的物质根据其靠近或远离超声探头而经 特殊的彩色信号而成像。液体流向远离探头(胃十二指肠流向)显示为蓝色，而流向靠近探头(十二指肠胃反流)则显示为红色(见彩图)。液体中的油性微粘有助于DGR的测定。,超声检查评价,优点：安全、简单、易行，可重复性好，无创伤，受试者易于接受。主要的优点是能对DGR进行很好地量化。缺点：目前仅能使用液体餐来测定DGR和胃十二指肠流动，还需对禁食和进固体餐后的情况做进一步的研究。此外解剖学上的变异也会造成难以在同一平面上对幽门管和十二指肠近端进行满意的观察。,胃液成分检测,胃液胆汁酸测定3-羟基类固醇脱氢酶法甘露醇法,胃液胆汁酸测定评价,该方法简单、易行，相对较为准确。但插管属非生理性，且抽吸产生一定的压力梯度可造成反流，出现假阳性结果。胆汁反流为间断发生，一次抽吸可产生较高的假阳性或假阴性结果，24h中每小时抽取胃液检查，可部分避免这一缺点。,胃液Na+浓度测定,十二指肠液中Na +浓度较高，并且相对稳定，由于胆囊收缩，胆汁从胆道排入十二指肠过程是别、肠消化间期运动复合波(MMC)时相会关，因此，十二指肠液反流人胃也是间断性，Na+被胃酸破坏，所以检测胃液中Na+浓度对DGR评估是切实对行的。,胃液中Na+浓度与胃分泌率有关，范围5-50mmolL，而胆汁、十二指肠液和胰液中Na+浓度保持在150mmol L 。因此， Na+浓度大于50mmolL 则提示有DGR发生。但不能确切判断这种DGR是生理性抑或是病理性的。,胃液Na+浓度测定评价,简单、易行由于胆汁反流的间断性发生和无规律性，因一次检查容易发生假阴性结果。因此主张连续抽吸胃液时间至少90min以上。但由于该法是侵入性的，而且持续时间长，受检者不耐受，同时抽吸胃液过程中，由于胃-十二指肠人为的压力梯度变化，可造成DGR假阳性结果。Na+微电极法可连续监测Na+浓度，降低了假阴性和假阳性DGR 。但是阳离子电极对H+亦敏感，测试前需给予抑酸药，控制胃液pH在4以上，并且当胃液内胆盐浓度低时该电极不敏感。,24小时胆红素检测,原理：24h胆红素监测仪Bilitec2000实质是一种单片机控制下可连续采样的新型分光光度计，其工作原理与传统的分光光度计一样，即通过测定样品在特定波长光照下的光吸收率，确定样品中某种物质的浓度。胆红素为胆汁中含量最多的色素，可作为天然的胆汁标记物，从胆红素的浓度即可推算出标品中胆汁含量。胆红素在453nm处存在特异吸收峰(见图6)，样品在该波长光照下，不同的吸收值对应了不同的胆红素浓度。 Bilitec2000采用先进的光纤技术和计算技术，构造精巧，可随身携带，其通过连续监测食管或残胃内胆红素浓度而反应有无胆汁反流及其程度。体外研究证实，用Bilitec2000测定溶液中胆红素浓度，在胆红素为2.5-100mol/L范围内，光吸收值与浓度有很好的相关性。,检查前准备,检查前至少禁食6h，以防插管时呕吐、误吸。术前24h停服抗酸剂，质子泵阻滞剂停服7d以上，术前48h停服所有影响胃肠动力及胃泌酸功能的药物。检查前详细了解受试者病史、症状、用药史及过敏史。向患者说明检查全过程，以便取得合作，减轻插管不适，必要时还需签署知情同意书。,检查步骤,检测探头首先在装有清水的避光小瓶中定标，鼻腔局部用利多卡因喷雾麻醉，探头前擦少许润滑剂以便插管。患者取坐位，经鼻腔插入检测导管。检测食管内胆汁反流时，检测探头置于下食管括约肌上缘上方5CM处，检查胃内胆汁反流时，检测探头置于下食管括约肌下缘下方5CM处。下食管括约肌定位可通过食管测压、PH梯度法、x线透视法及内镜法确定。其中以食管测压法最准确，PH梯度法临床最常用。,检查中注意事项,受试过程中，患者可保持正常日常活动，以使检查更符合生理情况 。为使检查结果标准化，检查过程中应限定受试者饮食，日常活动及睡眠时间。下列食物如番茄、香蕉、胡萝卜、含色素碳酸饮料、橙汁因其中某些成分在波长为470nm光照附近存在吸收峰而影响检查结果，检查过程中应禁止食用。此外，固体食物颗粒，可堵塞检测探头小扎，造成仪器失灵，故检测过程中食物颗粒必需细小。检多过程中要求受试者白天保持直立位(坐位、站立或行走)，夜晚采取卧位，睡眠时尽量保持面朝上平卧。检查当日要求患者利用监视仪显示的时间，记录就餐、睡眠及症状起始时间。注意小心保护机器，以防恢交电极与记录仪脱落。,结果分析,确定胆红素存在的吸收阑值目前确定胆红素存在的吸收阐值有两种标准。 一种是认为吸收位超过0.14即为检测样品中存在胆红素。 Bechi等认为这一标推足排除胃内就液影响、说明胃液内存在胆红素的最小检测阈值。另一种标准则认为应将吸收值超过0.25定为检查样本中存在胆红素的吸收阈值，这一标准为食物及胃液产生的最大吸收阈值，Fein等认为采用这一标推就可完全排除食物对检测结果的影响。上述两种标准各有利弊，前一种标准更敏感,而后一标准更准确。因胆红素反流量较小，特别是反流到食管内的胆红素会更少，因此，目前常用吸收值0.14作为存在胆红素的吸收阈值。,检测指标,24h胆红素监测，检测的指标与24hPH监测指标相似。主要包括： (1) 24h胆红素暴露时间，包括24h检测样本吸收值0.14总时间百分比(胆汁反流总时间百分比)，立位时检测样本吸收值0.14总时间百分比(立位胆汁反流总时间百分比)及卧位时检测样本吸收值0.14总时间百分比(卧位胆汁反流总时间百分比)。 (2)胆红素暴露的频率，即24h检测样本吸收值 0.14的总次数(胆汁反流次数)。 (3)连续胆红素暴露的持续时间，即胆汁反流持续时间5min的次数和最长反流持续时间。,诊断要点,特征性临床表现:上腹痛、恶心、呕苦水 ；经证明存在胃内过量胆汁反流证据(24h胃内胆汁浓度监测和(或)核素检查,胃镜检查及活检 等)；排除其他原因引起者(如十二指肠雍滞症或肠梗阻引起的继发性胆汁反流、NSAID引起的化学性胃病)无/有胃手术史；,胆汁反流相关性疾病的治疗,一般治疗戒烟酒，清淡饮食,合理作息及饮食习惯 。,胆汁反流相关性疾病的药物治疗,达喜抑酸剂黏膜保护剂胃肠动力药,达喜,达喜(Talcid，原名胃达喜)，化学名称铝碳酸镁，其活性成分是水化碳酸氢氧化镁铝，即含氢氧化铝、碳酸盐和水的化合物。具有迅速中和胃酸，可逆性失活胃蛋白酶，持续结合胆酸，从而减轻胆汁对胃的损伤，增强胃新膜的保护等作用。,达喜 药物历史,达喜是首先作为抗酸药应用于临床的。第一代的抗酸剂以碳酸钙盐为代表，当碳酸盐进入酸性环境中，化学反应白发而猛烈，并产生大量气体(CO2)，进而引起腹胀或暖气；碳酸盐具有强烈的中和能力，其缓冲作用十分短暂，且其产生的碳酸钠及碳酸钙均可被吸收入血液引起全身作用，如碱中毒，水潴留及导致肾结石。此外，胃液的碱性化，胃泌素水平的增加，必然会间接刺激酸的分泌反跳。第二代抗酸剂大多由铝、镁化合物组成，通常为氢氧化镁，碳酸镁和氢氧化铝，有时也加碳酸钙，大多数为无定型的混合物，这些抗酸混合物与胃酸进行迅速和完全的反应，缓冲活性仅限于30min左右或更短些。少数几种抗酸刑具有特殊的“层状网络”样结构，这些有层状网络结构的抗酸剂，如达喜构成了现代抗酸剂，即第三代抗酸剂。,药物结构、剂型及性状达喜具有层状网络结构(见图)，在网格的每一层，第四个氢氧化镁Mg(OH)2被氢氧化铝A1(OH)2+所取代(氢氧化镁与氢氧化铝的比例为3：1)，由于铝原子的存在，网格获得正电荷。常用剂型为片剂每片0.5g无臭、无味；性状为白色、可白由流动的结晶性粉末，几乎不溶于水，4水悬浮液的pH为8.010.0。,达喜,达喜,达喜药理作用,1、抗酸作用 在胃内PH低于3时，溃疡和消化不良的症状，特别是疼痛，会持续存在；一些损伤性因素(包括胃蛋出酶、盐酸及十二指肠反流物中的胆酸和溶血磷脂酰胆碱等)能够持续侵袭胃黏膜。在PH高于6时，会导致胃蛋出酶不可逆的失活，干扰正常的蛋白质消化过程，并可能寻致细菌过度生长。而达喜的层状网络结构构成了胃内最适PH。当与胃酸接触时，仅其外面的氢氧化铝氢氧化镁层被激活服药后12min内，胃酸被缓冲，胃内PH值可维持在35之间。一但PH5时，上述反应会停止。网络的其他层得到保存，直至酸分泌再轻度增加时才被重新激活发挥缓冲作用。达喜作用温和持久，可避免PH过高引起的胃酸分泌加剧，作用持续的时间为碳酸氢钠的6倍。氢气化铝的酸反应率仅为72，而达喜可与胃酸充分反应，其酸反应率可达98100。,2、防止胃蛋白酶的损伤胃蛋白酶的激活过程只能发生在酸性环境中，达喜提高胃内PH就足以减少胃蛋白酶的活性；此外，胃蛋白酶与铝离子结合形成沉淀、从而抑制其活性，减轻了对上皮细胞的损伤作用。达喜是可逆性与胃蛋白酶结合，因而不影响它的消化功能。,达喜药理作用,3、结合胆酸达喜与胆酸结合特点之一是与毒性较大约非极性胆酸结合率高，这样能对胃黏膜有更大的保护作用；另外达喜与胆酸结合是可逆的，在酸性环境下与胆酸结合，当PH到达7便与胆酸离解，释放胆酸继续参加肠肝循环。,达喜药理作用,4、黏膜保护作用胃黏液层中的碳酸氢根离子提供了黏膜生理性保护作用，达喜在其网络结构中吸收和贮存了大量碳酸氢根离子，提供了胃黏膜最需要的碳酸氢根的局部保护作用，达喜可覆盖于溃疡底部创面，代替黏液层，为溃疡的愈合创造了有利的环境。 达喜含有的铝离子，可以结合大量内源性表皮生庆因子，转运给溃疡及其附近区域，促进胃黏膜修复。在胃酸存在时，达喜与胃黏膜表皮血管接触后，可引起上皮细胞释放一氧化氮，改善黏膜处的微循环，加强黏膜修复所需物质的转运。,达喜药理作用,达喜毒副作用,达喜毒性低微，口服几乎不被吸收。长期摄入(服药28d)和高剂量(每天6g)时，病员血消中的铝、镁、钙和其他矿物质仍在正常范围内，表明用达喜治疗的病员，体内并无其各种成分的蓄积。达喜释放的铝离子和镁离子可以影响胃肠道的排空。铝离子使排空减慢，镁离子使排空加速，从而可以在一定程度上抵消了便秘和腹泻的不良反应。,临床应用,功能性消化不良(FD)胆汁反流性胃炎胃溃疡胃癌的预防胃食管反流病预防食管癌,常用治疗方案,达喜0.151.0g/次,餐后1小时口服,一般一疗程4周,也可在有症状时口服。,抑酸剂,动物模型研究表明，非离子亲脂型可溶性胆酸在酸性条件下，侵入到细胞内，损伤黏膜细胞膜和细胞之间的紧密连接，使黏膜屏障功能下降。因此在治疗上除了应用结合胆汁的药物外，还应联合抑酸剂，方能有效地降低胆酸的损害作用。,胆汁反流性疾病应用抑酸剂的原则,(1)以酸反流为主的疾病，即使有胆汁反流存在，也需用抑酸药物，如反流性食管炎等。(2)食管内酸碱混合反流，此时应用抑酸剂不但可降低胃内酸度，同时大幅度减少胃液量，因而也相应降低了十二指肠液向食管内反流的数量。(3)通过胃肠激素的参与，增强防反流机制。如应用抑酸药后，胃内强度降低，刺激胃窦G细胞分泌胃泌素，高胃泌素血症可增加LES张力，从而增强了食管抗反流的能力。(4)改善症状，一些反流性疾病有明显的胃酸分泌增症状，应用抑酸剂后，可改善症状，提高生活质量。（5)治疗参与反流形成的原发病，如十二指肠球部溃疡时的十二指肠胃反流。,H2受体拮抗剂,常用抑酸剂,常用抑酸剂,PPI奥美拉唑 20mg qdbid兰索拉唑 30 mg qd潘妥拉唑 40mg qd雷贝拉唑 1020mg qd,黏膜保护剂,多年来，人们对胃黏膜具有保护作用的药物进行了大量的动物实验及临床研究，一般认为，凡具备下列五大作用的药物称为胃黏膜保护剂。这五大作用是：轻度的抑酸或抑制胃蛋白酶的活力。促进胃黏膜上皮黏液细胞的分泌和碳酸氢盐的含量增加。促进上皮细胞RNA和DNA及蛋白质的合成使细胞更新，修复加快。稳定上皮细胞膜和溶酶体，减轻细胞水肿和减少细胞自溶。促进黏膜层血液供应。,激素类,1、前列腺素机制：增加胃黏膜的血流防止血栓形成和疏通血液循环。促进胃黏液细胞、幽门腺和幽门腺分泌黏液和碳酸氢盐。促进上皮细胞DNA和RNA合成，促进上皮细胞增殖、修复。具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用。有学各认为，前列腺素可使血管形成一道“组织稀释屏障”，能稀释有害物质，减轻其对组织的损害作用。近年研究发现，前列腺素具有“适应性细胞保护作用”。动物实验表明，前列腺素对非甾体类消炎药、胆汁酸、强酸或强碱、沸水、乙醇等引起的急性胃黏膜损害具有预防和治疗作用。米索前列醇0.2mg qid 副作用:腹痛、腹泻,2、表皮生长因子h EGF(依济复) EGF粗制品系从孕马尿中提取或从动物(猪)颌下腺提取，目前国内已研制成功重组h EGF(依济复) 临床已用于溃疡病的治疗。尚未发现该药有明显的毒副反应，有人认为该药可促进肿瘤细胞的增殖、浸润，在选择使用病例时需排除胃癌。,激素类,铝制剂,含铝的制剂如达喜、硫糖铝、氢氧化铝等均有黏膜保护作用，其机制可能与下述因素有关：覆盖于溃疡或糜烂面形成保护性屏障吸附胃蛋白酶和胆汁酸促进胃黏液和重碳酸盐的分泌增加胃黏膜血流量促进前列腺素的合成对生长因子的影响,铋剂类,胶体次枸橼酸铋除了具有琉糖铝类似的作用机制外，尚有较强的抗幽门螺杆菌作用。 其保护胃黏膜的药理作用机制：胶体铋在PH5的酸性环境中对溃疡面的蛋白质起螯合作用，以覆盖溃疡面，从而保护溃疡免受胃酸和胃蛋白酶的侵蚀，促进溃疡愈合。铋剂无抗酸作用，不能抑制胃蛋白酶的分泌，但能抑制胃蛋白酶活性。肢体次枸橼酸铋能促进黏膜前列腺素合成，减少动液中表皮生长因子降解，刺激黏液和碳酸氢盐分泌，增加强膜血流。促使巨噬细胞再聚集于受损黏膜周围促进溃疡愈合。刺激EGF分泌，并使EGF和碱性成纤维细胞生长因子聚集于溃疡灶，促使溃疡愈合。铋剂具有杀灭幽门螺杆前的作用，而幽门螺杆菌、与消化性溃疡的发病关系密切，此点也是铋剂促进溃疡愈合的原因之。,临床应用,主要临床适应证：胃溃疡和十二指肠溃疡。慢性胃炎和十二指肠炎。功能性消化不良。非甾体消炎药引起的胃黏膜损伤。抗幽门螺杆菌感染。 常用剂量为的次220mg，每口4次，于三餐前半小时和晚餐后2h口服，不可嚼碎。亦可于早晚餐前半小时各服240mg，每口总量不变，效果相近。连续服用4用为一疗程。,本药虽然吸收很少，但经肾脏的排泄速度也较慢，因此不可长期大量服用，用胶体次枸橼酸铋治疗期间也不要同时服用其他含铋的药物，以避免铋中毒。目前不主张应用胶体次枸橼酸铋进行预防性或维持治疗；另外，根据铋在体内代谢特点，疗程结束后至少应有两个月的间隔期，期间不用任何含铋药物，以后可根据需要开始新的疗程。,临床应用,思密达,思密达是从天然蒙脱石中加工提取的直径仅为13微米呈层坟状结构的颗粒，每层厚度为1nm，层间距为1.4nm。由矿化的网格状双四面体氯化硅和单八面体氧化铝织成，具有以下三个特点：表面积巨大。不均匀带电性。连续覆盖性。其药理作用主要是它能提高消化道黏液的质和量、加强黏液屏障，同时能抑制胃蛋白酶、螯合胆盐，固定、清除多种攻击因子。此外，思密达还能固定清除其他多种致病件攻击因子，使之失去致病作用并排出体外。特别是对幽门螺杆菌具有很强的固定、抑制作用，进而使之清除。,思密达可应用于反流性食管炎、慢性胃炎和消化性溃疡。剂量和用法：常用量每次3g，每日3次，将本品倒人50mI温水中餐前服用。治疗消化性溃疡时46周为一疗程。由于思密达不进入血液循环，所以尤任何毒性作用，不影响肝、肾、中枢神经及心血管的功能，对婴幼儿、老年人、孕妇及肝肾功能不全各同样适用。,思密达,思密达,呋喃唑酮(FZ),FZ是硝基呋喃类药物，商品名痢待灵。研究显示，FZ具有良好的溃疡愈合作用，且具行良好的远期疗效;该药治疗消化性溃疡的主要机制为抑制体内尤其是中枢单胺氧化酶活性，提高体内单胺类物质，尤其是多巴胺的活性。多巴胺能抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，舒张胃十二指肠黏膜血管、增加黏膜血流量，从而维持胃黏膜的完整性，对胃黏膜起保护作用。,呋喃唑酮有促进黏膜上皮增生，加速溃疡愈合的作用；呋喃唑酮能抑制幽门螺杆菌，可能也是其促进溃疡愈合的作用机制之一。不良反应较多，主要有头晕、头痛、乏力、心悸、恶心、呕吐等，般不影响治疗的进行，并随剂量的减少而减轻或消失；皮疹亦较常见，可能为过敏反应；末梢神经炎与用药剂量有关，但不多见多数发生末稍神经炎的病例总剂量超过10g，有人报道，用FZ .gd，服用一个月总剂量9g发生末梢神经炎者达5以上,用药不宜长期大剂量应用。剂量和用法：每次o1o2每天 3次，PO总剂量以不超过10g为宜。,呋喃唑酮(FZ),胃肠动力药,根据胃肠动力药物作用的机制可以分为多巴胺受体拮抗剂、5-HT受体制剂、胃动素受体激动剂等(见表341)。,胆汁反流与消化系疾病,胃食管反流病Barrett食管与食管癌胆汁反流性胃炎消化性溃疡手术与胆汁反流胃癌,胃食管反流病,机制,治疗药物治疗: H2受体拮抗剂、PPI、结合胆盐的药物、促动力药、黏膜保护剂内镜治疗：射频治疗、内镜下结扎缝合法、内镜直视下胃底折叠术外科治疗：手术、腹腔镜下抗反流手术,胃食管反流病,射频治疗,内镜下结扎缝合法,Barrett食管与食管癌,反流性食管炎 Barrett食管 异性增生 恶变 目前公认的食管癌发病过程,Barrett食管,Barrett食管治疗,改变生活方式药物治疗内镜介入治疗手术治疗,内镜介入治疗,激光凝固术电凝法及热探头治疗光动力治疗（PDT）,食管癌治疗,手术为主的综合治疗,胆汁反流性胃炎,病因和发病机制,胃-幽门-十二指肠协调运动失调被认为是该病的主要发病机制,协调运动失调引起的十二指肠逆蠕动增加，幽门关闭功能减弱,胃排空延迟,均可导致十二指肠内容物过量反流入胃，至于引起协调运动失调的原因尚未清楚,可能与多种神经体液因素有关。十二指肠液所含胆酸和溶血卵磷脂是损害胃黏膜的主要成分,已证明胆酸对肾黏膜表面黏液有清除作用!可抑制胃黏膜保护酶活性，损害胃黏膜屏幕,从而使H+反向弥散增加,溶血卵磷脂则会增加胆酸对黏膜的损害作用。,胆汁反流与HP的关系,现多数研究认为，幽门螺杆菌不加重胆汁反流性胃炎的病理改变，而胆汁反流不利于幽门螺杆菌在胃内的定植，鹅脱氧胆酸及熊脱氧胆酸对幽门螺杆菌的粘附有抑制作用。研究发现幽门螺杆菌阳性的十二指肠溃疡患者在经胃大部切除术后往往发生胆汁反流性胃炎，而此时幽门螺杆菌转阴，认为这是因为胆汁反流破坏了原有的胃粘液碳酸氢盐屏障，使幽门螺杆菌失去了生存的环境，或者是因为幽门螺杆卤对胆酸不耐受。,HP感染率低的原因,(1)术后胃大部被切除，胃内HP总量下降。(2)HP自然定植于胃窦的黏膜表面黏液层和腺腔内，在胃体黏膜表面少见。胃大部切除术后，HP的自然定植环境消失了。(3)手术影响幽门及其支配神经，导致胃排空延迟及胃肠道逆蠕动增加。胆汁无论在体内还是体外均可直接杀死HP。肠液中的胰液与胆酸对胃黏膜的损伤更有协同作用，促使胃液中氢离子大量逆向弥散。(4)胃手术尤其是毕式术后，使胃黏膜的屏障功能削弱。(5)pH升高，不利于HP的生存。(6)反流的胆汁破坏了HP定植于胃黏膜的物质。,研究表明，胃内胆汁酸虽可抑制Hp感染的初始阶段，即抑制Hp的定植，但一旦定植成功，感染形成，胆汁酸对Hp感染的结果即胃炎、消化性溃疡等的形成无显著作用；Hp的感染状态并不影响十二指肠胃食管反流.,内镜表现仅能作为初筛的方法，胆汁斑附着处有炎性改变对诊断有帮助。活检组织病理检查可以发现以胃小凹增生、间质水肿、固有膜平滑肌纤维增生、黏膜层血管扩张和少量炎症细胞浸润等5种表现为主，其中多数学者认为胃小凹增生与反流物中胆酸的浓度有关，故被认为是病理性反流的重要标志，具有相对特异性，持别是反流评分与客观检查结果有明显的相关性，然而病理组织学的预测价值准确性较低，炎症反应很难说其特异性，如果排除NSAIDs、乙醇、缺血等因素，其病理检查的诊断价值较高。,胆汁反流性胃炎诊断,消化性溃疡,病因防御因素（如黏膜屏障破坏等）侵袭因素（H+ 、胃蛋白酶、HP、非甾体抗炎药等）,HP,胃溃疡患者的胃运动功能障碍主要涉及两个方面：一 是幽门阔约肌功能异常，二是胃排空延缓。部分胃溃疡患者的幽门阔约肌松弛，幽门关闭不全。正常人十二指肠降部灌注盐酸或脂肪后，幽门阔约肌的压力增高。幽门关闭不全的胃溃疡患者则不出现这种正常反应，所以有人认为胃溃疡患者幽门关闭不全的原因是由于幽门括约肌对体内释放的促胰液素和胆囊收缩素失去反应的缘故。,胃手术后的胆汁反流胃炎胆囊切除手术后的胃内胆汁反流,手术与胆汁反流,解剖基础,单纯的BII胃大部切除术后，胆汁、十二指肠内液不可避免地经残胃引流入远端,胃手术后的胆汁反流胃炎,内镜表现,治疗,内科治疗外科治疗胃肠起搏治疗,胃近端切除失去