手性药物与药物动力学

手性药物药代动力学,刘晓东,一、问题提出,药物50%是手性药物，除天然产物外，合成的药物多以外消旋体出现在市场上。手性：生物系统的基本特征。许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。药物体内过程涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题。,术语：优映体与劣映体优映体（eutomer） ：活性强的对映体劣映体（distomer） ：活性低或无活性的对映体优/劣比（eutomer /distomer, ER）：两者的比值,二、手性药物的生物活性,1、手性药物的作用模式,对映体与手性生物大分子的Easson和Steman三点作用模式三点式结合模型 I. 手性分子的 B、C、D三个基团与受体X、Y、Z的活性结合点很好吻合；II. 手性分子中只有B、D二个基团与受体中的X、Z二个结合点结合，是低活性的对映体。,S-（+）-肾上腺素 R-（-）-肾上腺素 (天然型）拟肾上腺素类药物与受体间作用: 在R-（-）-肾上腺素分子中，侧链上的羟基向受体方向伸展， 胺分子的铵离子、侧链上的羟基与环上羟基都有可以与受体上相应的基团或原子产生引力， 但S-(+)-肾上腺素的羟基向受体相反的方向伸展，与受体的距离较远， 因而与受体间的作用只能通过铵离子与苯环上的羟基相互作用，结合程度不及R-型，表现弱的活性。,2、手性排斥（chiral repulsion） 只有药物分子相应基团与受体上的三个结合点吻合时，才能发挥药理活性。在前手性（prochiral）分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体，只有一个对映体为优映体，另一对映体因取代基的引入，阻碍与受体结合，成为劣映体。,2、静态手性（silent chiral） 当药物手性中心的取代基团空间构象有较大的自由度或手性中心不涉及到药物活性中心时，这类药物活性往往缺乏立体选择性。,3、手性易化（chiral facilitation） 在前手性分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体。其中一对映体活性显著增加，另一对映体与前手性分子的活性相当。 多巴胺： R-甲肾上腺素对-受体的作用体的作用是S-对映体的150 倍， S-对映体的活性与多巴胺相当。 爱必宁： R-肾上腺素对-受体的作用是S-对映体的300 倍；而S-对映体的活性与爱必宁相当。,爱必宁,三、手性药物的生物活性类型,1. 两种对映体的作用相同这类药物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，属于静态手性类药物。 I 类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。 普罗帕酮(propafenone)、氟卡胺(flecainide)抗心律失常的作用两种对映体的作用是一致的。,2. 两种对映体的作用相反 这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。,3. 一种对映体具有药理活性, 另一种活性弱或无活性 这类药物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈活性，另一种作用弱、或无活性,为劣映体。,4. 两种对映体具有不同的药理活性 这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式，在临床上可用于不同的治疗目的。右旋丙氧酚: 镇痛药; 左旋丙氧酚 镇咳药， S-噻吗洛尔治疗心血管疾病; R-对映体治疗青光眼。 左旋安非他明: 精神兴奋药; 而对映体: 减肥药。 奎宁: 抗疟药; 奎尼丁:抗心律失常药。,5. 一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用,6. 对映体的作用互补性 普萘洛尔(S)-(-)-对映体的-受体阻断作用比(R)-(+)-对映体强100倍，而(R)-对映体对钠通道有阻断作用，二者在治疗心律失常时，有协同作用，外消旋体用于治疗心律失常的作用较单一对映体效果好。,多巴酚丁胺: 的左旋体具有受体激动剂作用，对-受体的作用弱，而右旋体为-受体激动剂，而对受体的作用弱，故以外消旋体给药，能增加心肌收缩力，但不增加心率和血压。,曲马多 中枢性镇痛药物, 临床上使用的是外消旋体。(-)-和(+)-对映体及其在体内的去甲基代谢物, 在功能上互补, 可改善病人的耐受性和药物的疗效。单一的对映体的药物疗效不及外消旋体, 不良反应的发生率增加,7. 不同的作用靶点表现不同的特性 药物作用于不同的组织(靶点、受体)呈现不同的特性，这类药物往往是多功能的，作用是多方面的。,乐卡地平对L-钙通道: (S)-对映体强于(R)-对映体，抑制血管平滑肌的增殖和纤维蛋白诱导的细胞迁移: (R)-对映体强于(S)-对映体。兔抗动脉粥样硬化: 两种对映体的有具有相同药理活性.,氯胺酮抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT转运，只对多巴胺的转运呈立体选择性。(S)-(+)-氯胺酮对多巴胺转运的抑制强度是(R)-(-)-氯胺酮的8倍。,MK-801拮抗NMDA受体的作用，优映体是(+)-MK-801,，但对去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺转运的抑制作用，两种对映体的强度相似。,三、药物动力学立体选择性,1. 药物吸收 大多数药物的吸收是被动扩散过程，其吸收程度和速度取决于药物的脂溶性，没有立体选择性。药物的吸收是主动过程或借助载体转运时，在吸收方面就出现了立体选择性。,左旋多巴 在肠中是通过氨基酸转运系统主动吸收的，其吸收速度比通过简单扩散的右旋体吸收快得多。亚叶酸天然的亚叶酸为左旋体，而合成的亚叶酸为外消旋体,口服外消旋体, 主要以左旋体吸收, 左旋亚叶酸的吸收速率是右旋体的5倍。左旋亚叶酸人体口服生物利用度约100%， 而右旋亚叶酸生物利用度仅为20%。 左旋甲氨喋呤(MTX）在肠中几乎完全吸收，而右旋体仅有3%的药物被吸收。,分布,1. 药物与血浆蛋结合的立体选择性 2 药物与组织结合的立体选择性 药物透过胎盘屏障存在立体选择性。如给5名剖腹产术的妇女，静脉注射0.25 mg 羟甲叔丁肾上腺素后，R-对映体在脐带静脉药物浓度显著高与母血，分别为0.46 0.35 和 0.89 0.50 ng /ml。而S-对映体在母血和胎儿脐带静脉血中浓度相近， 分别为0.92 0.45 and 1.11 0.67 ng/ml。,2、药物代谢,1） 药物代谢的底物立体选择性 （1） 药物代谢的底物立体选择性（substrate stereoselectivity）是指药物的对映异构体在相同条件下被同一生物系统代谢时出现的量与质的差异,氯苯吡胺的N-去甲基化反应大鼠肝微粒体研究显示，当体外氯苯吡胺外消旋体与肝微粒体温孵后，形成代谢产物为N-去甲基氯苯吡胺, 其S/R对映体的内在清除率比为 2，表明N-去甲基化反应优先S-对映体。苯巴比妥可诱导药酶活性，无立体选择性， 但3-甲基氯代蒽则降低S-（+）-氯苯吡胺的N-去甲基化清除率，而增加R-（-）-氯苯吡胺的N-去甲基化清除率。氯苯吡胺的N-去甲基化是CYP2B1 和CYP2C11介导的，但CYP2C11优先使S-（+）-氯苯吡胺的N-去甲基化，即该酶存在立体选择性。,丙吡胺在人和小鼠肝微粒体中N-去烷基化作用呈双相性。提示两种酶参与反应。在人体内的治疗浓度内（5-14mol/l）为高亲和系统调节的。S-(+)-对映体的Km的值小于R-(-)-对映体（4.86 对24.61 mol/l）,但Vmax无差异。即S-(+)-对映体的内在清除率大于R-(-)-对映体。相反，在低亲和系统中，S-(+)-对映体的内在清除率低于R-(-)-对映体。当S-(+)-和R-(-)-对映体共温孵时，表现为相互抑制作用。而在大鼠肝脏仅在高亲和系统中S-(+)-对映体代谢优先R-(-)对映体，说明药物的立体代谢选择性也存在动物的种属性差异。,（2 ） 药物代谢产物立体的选择性 药物代谢产物立体选择性（product stereoselectivity）指药物在代谢时产生的立体异构体间之定性与定量的差异性。药物具有前手性中心（prochiral center）或前手性面(prochiral face) 。,苯妥因羟化代谢的产物立体选择性 苯妥因在人体内代谢后, 在分子中一个苯环对位羟化形成了一个手性中心，该产物以S-（-）-构型异构体体为主, S-型产物是R-（-）-型异构体量的 1020倍，即：氧化反应对前手性的S-面苯环有高度的立体选择性,奥斯卡平（Oxcarbazepine）为一前体药物，在体内转化位10-羟基卡巴西平发挥抗抑郁作用。如10名健康人服用600 mg奥斯卡平，血浆中S-10-羟基卡巴西平量显著高于R-10-羟基卡巴西平, S-10-羟基卡巴西平的AUC约是R-10-羟基卡巴西平的5倍。约27%奥斯卡平以S-10-羟基卡巴西平和相应的结合物从尿中排出。,（3） 药物代谢底物-产物立体选择性 当药物代谢中同时出现底物立体选择性与产物立体选择性时，称之为底物-产物立体选择性（substrate- product stereoselectivity）。这一现象可以理解特定分子中存在的手性中心对形成的新的手性中心产生的影响，类似于化学合成中的不对称诱导。,2）药物对映体间代谢转化,（1） 2-芳基丙酸类药物 许多2-芳基丙酸类药物非甾体抗炎药物中在体内通过形成辅酶A（CoA）硫酸酯，进而发生由R-对映体向S-对映体转化的现象。,（2）反应停（thalidomide）：在血浆中可以相互转化和降解，R- (+)-反应停和S- (-)-反应停的相互转化速率常数分别为0.30 和0.31 h-1。在体：服用单一对应体，快速发生转化，平衡时，以R- (+)-对映体占主导。平均转化常数：0.17 h-1 (R对映体S对映体) 和 0.12 h-1 (S对映体R-对映体)。R- (+)-和S-（-）-对映体反应停消除常数分别为0.079 h-1 和0.24 h-1。人血清蛋白具有催促转化作用。,（3）单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂， E2011在体内，一个手性中心转换化一对应的顺反构体（ER20593）。大鼠给10 mg/kg E2011后，血浆中E2011/ER20593的比值在峰时间后是恒定值。在小鼠、豚鼠、狗和松鼠猴, 分别给E2011和ER20593，未观察到E2011 向ER20593转化，但E R20593 可向E2011转化。在大鼠、猪和恒河猴，E2011 可向ER20593转化，比例少于逆向转化。在大鼠，由15%的E2011转换成ER20593。说明这种转化存在种属差异。,（4） 抗癫药司替戊醇(stiripentol）：给大鼠灌胃(S)-(-)- 司替戊醇后，血中只检测到(S)-(-)-对映体。灌胃(R)-(+)-对映体，在血浆中能同时检测到(S)-对映体和(R)-对映体。但静脉注射或腹腔注射(R)-(+)-对映体，血浆中未检测到(S)-(-)-对映体。这表明这种转化发生在胃肠道系统。,（5） 抗肿瘤药物XK469 (sodium 2-4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxy) phenoxy propionate) 大鼠静脉注射20mg/kg 消旋体XK469，血浆中R-(+)-对映体浓度显著高于S-（-）对映体。静脉注射10mg/kg S-(-)-XK469后，快速转化为R-(+)-对映体，但静脉注射10mg/kg R-(+)-XK469, 血浆中未检测到S-(-)-XK469，说明这种转化也是单向的。,通常这种转化主要发生在胃肠道系统，因此转化程度往往与给药途以及药物在胃肠中停留时间有关如布洛芬只发生在慢吸收的制剂，用胃肠组织与药物温孵，也发生药物的转化。给大鼠灌胃、腹腔和静脉注射 10mg/kg酮普芬, 血浆中S/RAUC的比值分别为11.8和11.0和33.7。,（6）催眠药Ziopiclone 在脑组织中也可能发生转化。 大鼠 ig（-）-对映体后，在血浆中能同时检测到（+）和（-）对映体; ig（+）-对映体后，血浆中只检测到（+）-对映体. ig（+）-对映体（1.5 mg/kg）后脑中优映体（+）-对映体浓度低于用（-）-对映体（1.5 mg/kg）后的（+）-对映体浓度，其AUC分别为8.0和 22.8 g.min/g脑组织. 这可能是（-）被脑组织摄取，接着快速发生转化。（+）-对映体与受体的亲和力大于（-）-对映体，为优映体。这种发现表明在药物治疗上，（-）-对映体治疗效果反而优于（+）-对映体。,四、手性药物的相互作用,1.对映体-对映体间的相互作用 R-普罗帕酮可减弱S-普罗帕酮的代谢，用人肝微粒体技术，以普罗帕酮的5-羟基产物为指标时，发现：单独使用对映体时，测得酶反应参数：S-普罗帕酮: Vmax, 10.2 pmol/g（蛋白）/h 和Km, 5.3 mol/l; R-普罗帕酮: Vmax, 5.5 pmol/g（蛋白）/h和Km, 3.0 mol/l；但合用消旋体则立体选择性差异消失，S -和R-普罗帕酮Vmax 值分别为3.1和3.3 pmol/g（蛋白）/h。,2、对映体-其他药物的相互作用 华法令: R-华法令的6-羟基化作用主要是由CYP1A2介导的，而S-华法令的7-羟基化作用主要是由CYP2C9介导的. 齐留通约有20%经CYP1A2代谢，竞争性抑制结果导致R-华法令血药浓度升高，但S-华法令几乎不变。 CYP2C9抑制剂布可隆具有加强华法令的抗血作用。合用(300 mg/day)布可隆使华法令血浆中游离分数增加2倍。S-华法令和R-华法令口服游离清除率分别下降84和26%。,苯溴马隆通过抑制S-华法令的7-位羟化作用，抑制S-华法令的代谢，合用苯溴马隆使S-华法令口服清除率降低54%, 而对R-华法令的药物动力学参数无影响。合用后只需2.5 mg/d的华法令就能达到正常剂量（3.9 mg/d）的临床效果。 塞氯匹啶仅影响R-华法令代谢，合并用药14天后，使R-华法令血药浓度升高25%，而对S-华法令血药浓度和华法令的临床用量无影响。,Fluvoxamine对lansoprazole代谢抑制存在 立体选择性，并CYP2C19基因多态性相关,五、临床用药复杂和对新药研究的影响,1、对映体的体内外的优/劣比的比较,2外消旋体的临床合理 曲吗多：在镇痛方面，两对映体产生协同作用，临床试验也说明外消旋体的效果优于纯对映体。单用不良反应发生率高于消旋体。 拉贝洛尔（labetalol）有两个手性中心，共有4个对映体。R,R-对映体具有- 受体拮抗作用，S,R对映体有 受体拮抗作用。在临床研究发现单用R,R-对映体，出现肝毒性，而用种对映体的混合物（外消旋体）则无此毒性，说明某种对映体具有保肝作用。,3、药物浓度、效应与时间三者关系,静脉滴注室律安卡外消旋体后血浆中右旋体/左旋体比值与时间关系,4给药途径与药物的立体选择性,维拉帕米: PR间隔延长，静脉 EC50为 30 ng/ml；口服EC50为69.4 ng/ml。口服给药，由于首过效应存在，S-维拉帕米的优先代谢，导致血浆中活性组分S-维拉帕米的比例比静脉注射给药小。如果用S-维拉帕米浓度表示，则静脉注射和口服给药的EC50相近，分别为14.3和13.4 ng/ml。,普萘洛尔，临床上使用的也是外消旋体。由于口服首过效应存在立体选择性，血浆中R - /S -对映体浓度比值约为1.41.9。由于其活性对映体为R-对映体，与维拉帕米相反，若按外消旋体估算，口服给药同等血药浓度比静脉给药的效应强23倍，使得血浆药