晚期胃癌的靶向治疗进展周爱萍latestversion

晚期胃癌的靶向治疗进展,中国医学科学院肿瘤医院周爱萍,靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望,Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.,曲妥珠单抗 X/FC*(8),EOX (6),XP (7),ECX (6),ECF (6),DCF (4),EOF (6),IF (5),CF (4),FAMTX (2),BSC (1),C+S1 (3),HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+,雷莫卢单抗 (9),阿帕替尼 (10),一线 二线 二线后,细胞毒药物治疗进入平台期,靶向治疗,已进入临床研究的胃癌靶向药物,HER2： 曲妥珠单抗，帕妥珠单抗， TDM-1, 拉帕替尼，抗血管生成 VEGFVEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab, 阿帕替尼EGFR ：西妥昔单抗，帕尼单抗mTOR：依维莫司C-Met ：rilotumumab, onartumumab，AMG337PARP : olaparibFGFR: dovotinibPD-1/PDL-1: pembrolizumab,已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究,,胃癌靶向治疗的现状,迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，,ToGA 研究：曲妥珠单抗,HER2-阳性*晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂(n=290),R,a由研究者的判别来选择；GEJ, 胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂+曲妥珠单抗(n=294),分层因素局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性* (22.1%),卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 65-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6顺铂 80 mg/m2 q3w x 6曲妥珠单抗起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展,ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%,2.4%,32.1%,34.5%,意向治疗人群（ITT）,总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR),p=0.0599,p=0.0145,F+C +曲妥珠单抗,F+C,p=0.0017,患者 (%),CR,PR,ORR,12.8%,6050403020100,P=0.0599,P=0.0145,P=0.0017,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,47.3%,41.8%,5.4%,113,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件120136,HR0.65,95% CI0.51, 0.83,中位OS16.011.8,事件,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,40,53,124,2011,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,3920,2813,处于风险的患者数,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS,胃癌抗HER-2治疗：延续佳话,辅助治疗 新辅助治疗：提高病理CR率抗HER-2治疗的扩展：新药新希望 帕妥珠单抗 TDM-1曲妥珠单抗耐药的后续治疗 阿法替尼：一缕曙光 基因分型指导精准化治疗,抗HER-2治疗应用于胃癌的新辅助化疗：II期研究,ASCO General poster session,Abs 4073.2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107,全球正在开展的抗HER-2新辅助辅助治疗研究,帕妥珠单抗vs 曲妥珠单抗,抑制不依赖配体的HER2信号传导抑制HER2ECD脱落激活ADCC,抑制配体依赖的HER2信号传导抑制HER2异源二聚化激活ADCC,Hubbard SR Cancer Cell 2005; Molina MA et al. Cancer Res 2001;Junttila TT et al. Cancer Cell 2009; Scheuer W et al. Cancer Res 2009;Franklin MC et al. Cancer Cell 2004; Agus DB et al. Cancer Cell 2002,帕妥珠单抗,曲妥珠单抗,二聚化域,曲妥珠单抗-HER2复合物,帕妥珠单抗-HER2复合物,Trastuzumab emtansine (T-DM1)：,曲妥珠单抗实现DM1肿瘤靶向给药， DM1是通过抑制微管聚合导致细胞死亡的一种高效细胞毒类药物,人源化单抗 曲妥珠单抗,HER2,高效细胞毒试剂(微管蛋白失稳剂),细胞毒类药物: DM1,系统稳定性,硫醚连接体: SMCC,T-DM1,分层： 地区 (日本 vs. 北美/西欧/澳大利亚 vs. 亚洲(除日本外) vs. 南美/东欧) 既往胃切除术 HER2 阳性 (IHC 3+ vs. IHC2+/ISH+),JACOB全球III期研究：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗,主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性、帕妥珠单抗药代动力学和PRO,Tabernero J, et al. 2013 ASCO Abstract TPS4150.,Ongoing!,* 方案选择基于药代动力学、有效性和安全性*阶段1 (阶段 2) 患者由作出方案选择决定之前（之后）招募的全部患者组成,2,2,随机化:阶段 1: 3组; 2:2:1比例阶段 2: 2组; 2:1比例,阶段 1*,100患者方案选择药代动力学分析,T-DM13.6 mg/kg q3 wk,T-DM12.4 mg/kg/wk,Chemotherapy (Physicians Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wk,FPI,n=40,n=40,n=20,方案选择药代动力学分析,X,最初100例患者随访过程中额外增加的,T-DM13.6 mg/kg q3 wk,T-DM12.4 mg/kg/wk,Chemotherapy (Physicians Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wk,n=30,n=30,n=15,化疗 (研究者选择)紫杉醇 80 mg/m2/wk 或多西他赛 75 mg/m2 q3 wk,阶段 2*,最终数据,T-DM1选定的方案*,1,LPI,n=158,n=79,总样本量 n=412选定T-DM1组: 228对照组: 114 未选定T-DM1组: 70,T-DM1治疗胃癌: GATSBY III期试验,二线治疗HER2+晚期胃癌既往接受过化疗 既往接受过抗HER2治疗PS 0-1总数n=412(阶段 1 + 2),1,2,Ongoing!,背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌 研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2转移 性食管胃癌的反应率目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2 转移性食管胃腺癌II期研究,研究设计,入组标准曲妥珠单抗治疗进展时HER2（IHC 3或 FISH ）；阿法替尼治疗前后需获取活检标本，用于蛋白质组学、二代测序（NGS） 和建立异种移植瘤（PDX）；89Zr-曲妥珠单抗 PET成像技术用于基线期和治疗后活检时。,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,疗效结果,肿瘤变化瀑布图,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,阿发替尼中位治疗时间：5.1（1.713）,PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果 case 1,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,曲妥珠单抗治疗前或治疗后均异常的基因,曲妥珠单抗耐药继发的基因异常,PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果case 2,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,基线,8周阿法替尼治疗后,扩增,肿瘤NGS分析,突变,阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT,结 论,阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2转移性食管胃癌显示了一定的临床疗效。HER2基因在曲妥珠单抗耐药且阿法替尼有效的肿瘤中依旧高水平扩增；EGFR基因扩增可能与阿法替尼疗效相关。阐明曲妥珠单抗耐药机制，有助于引导耐药治疗,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,胃癌靶向治疗的现状,迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，,作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物,Apatinib,AVAGAST研究：贝伐珠单抗一线失守,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,主要研究终点：OS分层因素：地理区域氟尿嘧啶药物使用疾病状态,*若卡培他滨禁忌，可改用 5-FU卡培他滨 1000 mg/m2 bid, d1-14, q21d, 使用至PD顺铂 80 mg/m2 d1, 顺铂最多使用6周贝伐单抗 7.5 mg/kg d1, 使用至PD,全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,AVAGAST：未达到主要研究终点OS,亚组分析(计划的): 美洲 欧洲 亚洲获益PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004)ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03) 贝伐单抗: 有疗效, 但地域之间有差异 肿瘤活检? 生物标志物?,国际, III期, 进展期胃癌, 一线 (n = 774)； 顺铂-卡培他滨 (or FU) + 贝伐单抗 or 安慰剂,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,Ramucirumab：二线取胜,REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究,主要终点：OS,1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD：延长主要研究终点OS,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW ：延长主要研究终点OS,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）,阿帕替尼：III期研究,ASCO 2014.Abstract #4003,随机、双盲、安慰剂对照III期研究,阿帕替尼延长主要研究终点OS,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月,PPS：符合方案集,阿帕替尼延长次要研究终点PFS,阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月,PPS：符合方案集,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,INTEGRATE研究：瑞戈菲尼能否最终出线？,全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究1分层因素一线 VS 二线地理区域,1 包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心,Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9,主要研究终点：PFS次要研究终点：OTR(肿瘤总缓解率),2个月时的临床获益,OS,根据VEGF-A水平的PFS,安全性,生活质量,目的观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续III期临床研究的依据,疾病控制情况,*第10周前无进展证据（或非方案的抗癌治疗），且不早于第6周、根据RECIST标准评估为CR、PR或SD,预先设定的PFS参考值过于乐观（H0）因此进行更大的分析直接两组比较,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,INTEGRATE：延长主要研究终点PFS,中位PFS(瑞戈非尼组 vs 安慰剂组)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P0.0001),Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9,N=147,INTEGRATE：未显著延长次要研究终点OS,中位OS(瑞戈非尼组 vs 安慰剂组)HR：0.74 (95%CI：0.51-1.08，P=0.11),Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9,胃癌靶向治疗的现状,迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，,MET与HGF,受体活化二聚化,下游信号转导,内吞与降解,配体结合域,MET locus is mapped on chromosome 7q21-31,HGF主要由间充质细胞分泌，旁分泌、自分泌,Ann Transl Med 2015;3(6):82,MET通路基本原理,Nature Reviews Cancer 12, 89103 (2012),细胞生存凋亡抑制,增殖,转移 粘附,侵袭浸润,MET当与其配体HGF结合后，M二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生。MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET通路也与贝伐珠单抗治疗CRC以及EGFR抑制剂的耐药相关,胃癌MET阳性率,PLoS ONE 8(11): e79137.,MET IHC阳性率：2682亚洲近年IHC 2/3+ 结果：2040MET ISH阳性率：210MET蛋白阳性和基因扩增不是线性关系过表达与扩增存在较高的相关性,MET过表达为胃癌的预后不良因素,PLoS ONE 8(11): e79137.,Nature Reviews Clinical Oncology2012;9:314-26,MET靶向药物一览,RILOMET-1研究：Rilotumumab未达到主要研究终点PFS,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET蛋白表达与疗效无关,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4000.,肿瘤MET FISH分析,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4000.,FISH检测MET基因扩增（RUO MET/CEN-7 IQFISH PROBE MIX ASSAY(Dako)）,血浆总HGF分析正在进行之中,Onartuzumab治疗晚期胃食管癌：无生存获益,ITT人群,MET 2+/ 3+人群：有获益趋势，但统计学不显著,METGastric与RILOMET-1的比较,口服高选择性MET抑制剂AMG337的I期研究,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,最佳肿瘤应答,肿瘤缩小者7例为MET扩增，仅两例为MET过表达,MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,一例63岁男性MET扩增的GEJ患者的治疗反应,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,治疗周数*,*第155周时，患者仍在接受治疗，但是更近期的CT中心阅片尚不可用,Met 与其他细胞信号分子之间的交互关系,MET亦能与Plexin, integrin, CD44等分子互动 抗HGF抗体无效的可能原因,Trends in Cell Biology Vol.19 No.10,Crosstalk pathways: Wnt (metastasis, EMT, CSC)Her2/Her3 (recurrence, poor prognosis)EGFR (西妥昔单抗)IGFR (metastasis, angiogenesis)VEGFR (angiogenesis)TGF-beta (metastasis),Crosstalk between MET and other signaling pathways,Nature Reviews Cancer 12, 89103 (2012),为何