乳腺叶状肿瘤新进展

乳腺叶状肿瘤新进展Update of Phyllodes tumor of the breast,姜惠峰潍坊医学院附属莱阳中心医院2013-07-31,1,定义：乳腺叶状肿瘤(phyllodes tumor,PT)是一组常为局限性纤维上皮性肿瘤，组织学类似管内型纤维腺瘤，特征：双层良性腺上皮/肌上皮衬覆的裂隙由增生的间质/梭形间叶成份围绕，后者联合形成叶状结构。PT起源于TDLU，Johannes Mller(1838)首先描述命名为“cystosarcoma phyllodes”，他认为是一种良性肿瘤，“cystosarcoma”指病变切面呈囊性和肉样(fleshy)特征，而“phyllodes”(Greek)指叶状突起结构。,2,“cystosarcoma phyllodes”这个术语原本是强调病变的肉眼和结构特征，而并非意味着真正的sarcoma，因为该病变具有很低频率的侵袭性行为，而“sarcoma”具有恶性的含义，因而近来以（分）叶状肿瘤(phyllodes tumor,PT)取代之，并广为接受。在Mller报道后的150年间，PT有60余同义词，更说明病理医生没能揭示该疾病的真正本质。WHO(1981)乳腺肿瘤分类中采用了“phyllodes tumor”这一术语，直至2012年乳腺肿瘤分类（第四版）中仍支持术语PT。,3,1%乳腺肿瘤4549岁，年长于纤维腺瘤1520岁，30岁以下少见，具有侵袭性行为的患者年龄较所有PT患者高近7岁妊娠期恶性PT可生长迅速单侧肿块，双侧罕见无痛、分叶状、游离状肿块术前诊断困难，快速生长和体积大为线索17%腋下淋巴结反应性增大肉眼形态差异明显，实性肉样肿块伴囊性区平均45cm(145cm)，恶性体积较良性大,4,大肿瘤有特征性弯曲的裂隙，呈螺旋状类似叶芽有些肿瘤呈实性，肉眼很少囊性肿瘤有界限，即使是镜下有浸润切面，灰白、黄色或粉色，大肿瘤有灶状出血坏死；可有粘液样改变可有显著囊性变，难以与囊内乳头状肿瘤区分,5,镜下，双相肿瘤，由良性上皮和富于细胞的梭形细胞间质组成管内型增生型(intracalnalicular growth pattern)：形成特征性叶状突起，至少是局灶性，突入扩张的囊腔。狭长的裂隙或导管，为丰富细胞的间质围绕，而上皮下间质细胞更丰富。可见管周型增生灶。PT的间质成份呈温和至明显的肉瘤样，显示纤维腺瘤与纯肉瘤之间的形态学谱系。,6,Heterogeneity：细胞密度、非典型性及核分裂，不同肿瘤或同一肿瘤不同区域内显著不同间质细胞为纤维母细胞或肌纤维母细胞部分病例间质细胞胞质内见actin阳性的类婴儿指/趾纤维瘤病型包涵体可见高度非典型和多核(floret type)间质细胞；或破骨巨细胞样巨细胞肿瘤组织学边界：推挤性或浸润性,7,间质细胞可表现多种间叶化生，如良恶性骨、软骨、脂肪、横纹肌和平滑肌分化，甚至出现血管肉瘤、恶纤组或血管外皮瘤。上皮灶性大汗腺或鳞状化生肉瘤样成分可过度增生而仅残留少量双相病变间质粘液样变上皮成分恶性转化，导管和小叶上皮内瘤常见，而浸润性导管癌少见,8,组织学分级(grade)目前有三级分类和两级分类，WHO更主张三级别分级，因为后者对这一纤维上皮性病变谱系的两端更确定，主要依据间质细胞增生密度、核分裂、间质细胞非典型性、边界类型及间质增生程度，最新的WHO乳腺PT分级标准较前一版有所改进，但没有一种单一的形态学特征能明确地区分良恶性种类。,9,Main histological features of the 3 tiered grading subgroups for phyllodes tumorsWHO2003,10,Histological features of benign,borderline and malignant phyllodes tumorsWHO2012,11,有关PT分级的建议：没有单一的标准能预见PT的行为，评分系统比较合理三层分级系统，类似于软组织肉瘤，有预后效益行为可靠的分子学标记是将来的目标,12,13,14,PT分级面临的问题或困惑有些研究病例混有其他恶性肿瘤诊断标准不一致分级系统有两层分级，也有三层分级不同的研究组中分级标准不同标准不按重要性加权（层次）治疗方法在不同的研究组中有差异,15,PT的预期行为与分级的关系复发与切除的完整性相关而非分级高级别PT复发较快复发肿瘤形态可类似原发瘤，也可提高级别复发增加转移风险大多数复发肿瘤完全切除可治愈复发病变可以是纯间质性成分,16,PT的诊断标准与问题,叶状结构单独出现不足以诊断PT也是叶状纤维腺瘤的固有结构叶状结构的形成是PT与富于细胞性FA的主要特征有些PT很少有叶状结构，如导管周围间质（肿瘤）肉瘤，是PT的变型,17,PT的诊断标准与问题,间质优势许多FA具有间质优势有些PT可见明显的导管成分，并且类似乳头状瘤,18,PT的诊断标准与问题,高细胞增生间质主观评价-诊断PT确切的细胞密度是很难确定其最低限度，诊断经验能改善做出这种区分的能力（Tavassoli）Page 认为“非常富于细胞”Azzopardi 认为，富于细胞性是困难病例最重要的鉴别点富于细胞性FA可能较低级别PT细胞更丰富PT的细胞密度在不同区域变化很大，尤其是在粗针活检更是纠结,19,PT的诊断标准与问题,核分裂计数-最低要求Page： 3/10HPF“适量核分裂”，“多量核分裂”Azzopardi：3/10HPF支持恶性PTNorris ：PT转移性病例3/10HPFTavassoli：接受3/10HPFRosen：良性PT 0-1/10HPF，低级别恶性PT 2-5/10HPF,20,PT的诊断标准与问题,间质过增生用于高细胞增生环境至少一个低倍视野（40）仅有间质不见于低级别PT确定低级别PT和高级别PT很好的特征,21,PT的诊断标准与问题,其他问题超越肿瘤主体的外周结节可以见于FA不规则边界也可见于其他的乳腺梭形细胞肿瘤多数低级别PT为局限性边界McDivitt 用多形性区分良恶性PTNorris认为细胞非典型性不可靠低级别PT细胞非典型性常很小，不比FA大,22,PT的诊断标准与问题,其他问题（续）奇异型巨细胞见于许多良性乳腺病变非典型性是主观的PT的上皮成分一般是良性罕见ADH，DCIS和LCIS可见于FA和PT，浸润性癌在PT中极罕见其他恶性梭形细胞肿瘤可陷入上皮和导管,23,影响预后的因素：PT本身具有侵袭性潜质，如局部复发、时有进展为更具侵袭性的形态学，极少转移。复发与肿瘤切除是否彻底关系最密切；组织学特征预见PT行为的认识有争议的，良性组织学的PT偶可发生转移，而许多恶性形态学者甚至无复发。最近研究：除了手术切缘外，有独立影响复发的组织学参数是：间质过增生、间质细胞非典型性及核分裂。,24,切缘出现肿瘤是复发的主要原因其他指标：目前常规工作中尚无有效的预后价值的生物标记；如DNA倍体和S期，尽管有些研究认为异倍体和高S期具有侵袭性行为，但其预后意义有争议。免疫标记不能预见PT的行为，如Ki67及P53，尽管Ki67标记有助于区分良性和恶性PT。细胞遗传学：Lae等(2007)发现良性PT无或仅有个别染色体变化，而恶性有许多染色体变化，尤其是1q+和13q-。,25,免疫组化：间质细胞，多数病变表达Vim和actin；少数desmin灶性阳性；上皮标记(CAM5.2、EMA、CK7、AE1/AE3)和S-100阴性；明显非典型间质细胞P53阳性，低级别病变很少表达，P53表达具有负面的预后因素；Ki67标记指数与组织分级有关。 CD117在恶性PT表达，局部复发表达高。CD10间质细胞随PT的分级增加而升高，二者在纤维腺瘤几乎不表达。间质细胞CD34表达与不良的组织学表现呈负相关，而VEGF和胞质-catenin表达与不良的组织学参数呈正相关（Histopathology. 2013 May 7. Epub ahead of print）,26,注意事项：间质细胞丰富和叶状结构是诊断PT的主要依据，此外，同一病变内的异质性也是PT的特点，可出现纤维腺瘤样区域。PT中出现特殊类型肉瘤应标明，如来源于PT的脂肪肉瘤、血管肉瘤等。肿瘤大小和患者年龄不是PT的决定要素。认真区分恶性PT，因为治疗和预后不同分级应该以间质细胞最活跃区域和最旺盛结构,27,PT可显示水肿和粘液样变区域，出现叶状结构增加了PT的可能性，深切片应能显示叶状结构外富于细胞区梭形纤维母细胞或肌纤维母细胞可受压呈单排结构酷似浸润性小叶癌，上皮标记可除外。肿瘤与正常组织交界处取材，每1cm取材一个蜡块,28,低级别PT与富于细胞性FA的鉴别一直有争议，二者形态学类似，预后也类似，文献报道FA也有15-20%的复发，而良性PT也有10-17%的复发，后者复发肿瘤大多是良性，35%的升级为交界性和8%的恶性。虽然二者复发几率类似，但少部分良性PT复发后为恶性。WHO（2012）分类共识：对于组织学模糊的病例宁愿诊断FA，或者用“良性纤维上皮性肿瘤”，而避免过治疗。,29,预后：局部复发，总的复发率21%，良性10-17%、交界性14-25%、恶性23-30%；广泛局部切除，复发率降低（分别为8%、29%、36%）远处转移，血行转移，交界性5%，恶性约25%，转移灶缺乏上皮成分。肿瘤4cm和核分裂3个/10HPFs不可能致死。推挤性边界和轻微非典型性复发或致死的风险非常低。阳性切缘是局部复发的主要决定要素，而与其他的组织学无关，应注意评价切缘。肿瘤坏死和瘤旁“纤维增生灶”(纤维腺瘤卫星结节或导管周间质增生)与局部复发有关。,30,31,主要转移部位：依次为肺、骨和脑；大多是转移灶仅由间质成分组成,罕见，2%或更低（WHO 2012）,32,FNA(fine needle aspiration) 和CNB(core needle biopsy)评价乳腺纤维上皮性病变：FNA诊断PT准确率为63%(33%77%)，假阴性率至少25%。具有上皮间质的组织碎片支持纤维上皮性肿瘤。CNB为目前倡导应用的乳腺病变的术前诊断方法，但纤维上皮性病变的研究较少，总的假阴性率39%。在CNB活检中对于富于间质细胞性纤维上皮性病变，尤其是具有管内型结构者，宜诊断“纤维上皮性病变伴间质细胞密度增加”，建议切除活检进一步评价。,33,34,35,Malignant phyllodes tumors,36,Low-grade phyllodes tumour,37,Phyllodes tumor. The lesions show stromal overgrowth and leaf-Like growth patterns,38,39,40,Benign phyllodes tumor,41,42,43,44,45,Low-grade phyllodes tumor,46,47,48,49,Benign phyllodes tumor with stromal giant cells,50,Digital fibroma-type inclusions in a benign phyllodes tumor,51,Fibroproliferation-fibroadenomatous “satellite” nodules or secondary nodules in the vicinity of a phyllodes tumor,52,Irregular invasive border(A,B);invasion with secondary nodules(C,D),53,High-grade phyllodes tumour,54,55,pericanalicular pattern,56,57,Sarcomatous stroma,58,The nuclei are marked pleomorphism,59,60,61,62,Osteosarcomatous mataplasia,63,64,65,Phyllodes tumor shows leaf-like growth pattern,66,Phyllodes tumor shows stromal overgrowth,67,The lesion displays fibroepithelial hyperplasia,68,There are numerous mitosis,69,The lesion exhibits stromal cell pleomorphism with high mitotic index,70,It demonstrates the stromal cells features as sarcomatous growth pattern,71,Mimic of phyllodes tumor Fibroadenoma,cystic with leaf-like pattern,72,Spindle cell carcinoma masquerading as a fibroepithelial lesion,CK5/6,CK14,73,导管周间质肉瘤(periductal stromal sarcoma, PDSS)罕见双相性肿瘤变型，绝经前后女性高度增生的肉瘤样梭形细胞围绕一个或多个导管形成“套状”，浸润周围脂肪组织 导管或小叶外周由无明显变化的增生间质包绕，缺乏叶状结构PDSS增生分布提示源于导管周间质PDSS扩散至小叶时围绕小叶并保留其结构,74,PDSS组织学标准：肉瘤样细胞密度和非典型性不等的梭形间质增生为主，围绕单个小管、导管或小叶，形成套状结构类似管周型结构，缺乏叶状结构 一个常为多个结节融合或有脂肪组织分开，而不形成实体性结构 核分裂最多的范围内核分裂3/10HPFs浸润周围乳腺组织研究显示核分裂0-2/10有复发潜能，无转移；而核分裂更多者有复发和转移潜能,75,核分裂3-5/10HPFs非典型性很小40岁以下很少见，37-89（平均55.3）岁肿块0.2-6.0（平均2.97）cm免疫组化：局灶性CD34、CD117，SMA-，ER-、PR-低度恶性复发肿瘤可见局灶性PT结构，所有的PDSS随着时间推移可能都演化成PT。,76,导管周间质增生(periductal stromal hyperplasia,PDSH)：结节性、温和的间质增生围绕正常或变形的导管形成间质套 间质细胞无至轻度非典型性核分裂3或0-2/10HPFs.,77,Periductal stromal sarcoma resembling a radial scar, with stromal overgrowthThree recurrences over 10 years with progressive stromal overgrowthFrom Rosens Breast Pathology 3ed.,78,Copyright 2009 Wolters Kluwer.,2,Periductal Stromal Tumor: A Rare Lesion With Low-Grade Sarcomatous Behavior.,Burga, Ana; Tavassoli, FattanehAmerican Journal of Surgical Pathology. 27(3):343-348, March 2003.,79,Copyright 2009 Wolters Kluwer.,3,FIG. 1.,Multiple nodules of atypical spindle cells form