胃管注入大黄液

胃管注入大黄液在急性胰腺炎治疗中的应用,潘晓娟,急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是临床常见的危重疾病,病死率高,且近年来发病率呈逐年上升趋势,虽然大部分患者病情较轻,为水肿型,呈自限性,但约有25%为重症患者,其中约有50%的患者死于各种并发症。由于对AP病理生理过程早期细胞事件缺乏了解,对其确切发病机制尚未完全阐明,迄今为止仍缺乏特异和有效的治疗措施,总体疗效欠理想,死亡率仍高,因而寻找有效的治疗方法意义重大。中医对AP的认识可以追溯到汉代,医书记载散见于“腹痛”、“胃脘痛”、“脾心痛”、“胁痛”、“黄疸”等门类。,治疗原则提倡理气开郁、通里泻下、清热解毒、活血化淤。目前我国对AP的非手术治疗,主要是沿着中西医结合的特色,倡导在西医治疗方法的基础上予以含大黄的清胰汤剂,其疗效显著,并在临床上广泛应用。而单味大黄治疗AP基础实验研究及临床治疗研究更进一步揭示了大黄的作用机制及临床应用的地位。2001年第2届中国消化疾病学术周学术大会上把以大黄为主药的复方汤剂作为中西医结合治疗重症急性胰腺炎的规范化治疗措施之一。,大黄一般理化性质及临床应用,大黄始载于神农本草经,系蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥去皮根茎及根。中医列为泻下药,具有泻下攻积,清热泻火,解毒,活血化瘀的功效。生大黄主要的泻下成分是结合性蒽醌类,其中番泻叶苷A、B泻下作用最强,其次是大黄酸葡萄糖苷等,苷元的泻下作用极弱。相关的研究亦显示大黄中含有的蒽醌类衍生物如大黄素,芦荟大黄素及大黄酸具有较强的抗菌作用。此外,大黄还含有d-儿茶素、没食子酸、鞣质、二苯乙烯类化合物。目前在临床上,大黄主要用于急性脑血管疾病、慢性肾衰竭、尿毒症、肝胆胰疾病和各种出血性疾病,都具有一定的疗效。以大黄为主的中西医结合治疗AP具有如下特点:,(1)对临床上属轻、中型胰腺炎患者疗效好、疗程短、康复早、价格合理、使用方便,且可以防止患者由轻型向中型、重型转化。(2)对部分重型胰腺炎患者,配合西医方法治疗后,可以减少手术率、病死率,也可以减少并发症的发生,有较好的疗效。(3)不良反应少,在临床上使用生大黄,芒硝等除大便次数多外,通常无其它的不良反应,且可以缓解腹痛、腹胀等症状。,大黄治疗AP的机制,虽然大黄是作为一种单味药,但由于其成份复杂,故此其作用的机制非常广泛,尤其在AP的治疗中,具有多靶点治疗作用。1抑酶作用 抑制胰蛋白酶、淀粉酶、胰激肽释放酶、胰脂肪酶及胰弹力性蛋白酶的活性及释放。大黄这种抑制胰酶的作用被认为是治疗AP的重要机制。最近研究结果显示,大黄可有效改善急性出血坏死性胰腺炎(Acute hemorrage pancreatitis,AHP)大鼠的胰腺病理损伤,明显降低血清淀粉酶的水平,使受损的胰腺血流得到恢复,其作用机制认为与胰液淀粉酶活性受到抑制有关。,2促胰液素样作用 影响胰腺外分泌功能从而抑制胰酶活性同时,保持水分分泌不变,增加碳酸氢盐分泌。同样地在上述的实验中,证实了急性出血坏死性胰腺炎（AHP）时胰液流量、蛋白含量及淀粉酶活性均明显下降,并将大黄和奥曲肽对AHP胰液分泌情况作了比较,发现两者都能抑制胰液分泌,不同的是大黄使胰液内HCO-3含量明显提高,有类似于促胰液素的作用。由于该作用研究得不多,其意义尚有待进一步阐明。,3泻下作用 泻下作用有利于肠道毒素排泄,抑制肠内细菌过度滋生,从而维持肠道微生态环境稳定。在AP中,肠运动的状态是对病程和预后有着重要影响的因素,肠运动被抑制会导致细菌移位和内毒素血症,而细菌移位和内毒素血症又进一步引发胰腺感染和多器官衰竭。陈晓理等认为大黄治疗AP后,随着肠运动的逐渐恢复,可使细菌移位和内毒素血症明显减轻。因此利用大黄有效地促进肠道运动是预防和治疗胰腺炎时胰腺感染和多器官衰竭的有效途径。,4肠黏膜保护作用 显著提高胃肠功能衰竭患者胃肠的黏膜pH值,改善胃肠黏膜血流灌注。并且可以促进小肠sIgA、肠黏液、急性相蛋白和高密度脂蛋白的分泌,从而达到增强肠黏膜屏障的保护作用。但是该保护作用在治疗AHP的意义却在另一项实验中受到了质疑,林茵绿等发现AHP大鼠输注大黄后,大鼠的肠道转运系数高于0.9%氯化钠注射液组,而脏器细菌移位率、血浆D乳酸水平低于0.9%氯化钠注射液组,证实了大黄在抑制细菌和内毒素的移位、促进肠蠕动、保护肠道屏障功能方面的作用。但是实验未发现大黄输注组与0.9%氯化钠注射液组在血清淀粉酶和胰腺病理评分方面的差异,说明短期使用大黄输注并不能改变胰腺炎的病情严重程度,对胰腺炎病程的影响不是很明显。,5诱导腺泡细胞凋亡作用 研究表明AP炎症严重程度与腺泡凋亡呈负相关,并且实验诱导胰腺腺泡细胞发生凋亡可以减轻AP炎症程度,提示诱导胰腺腺泡细胞凋亡可能是治疗AP的一种新方法。潘亮等的研究表明,大黄素能显著降低实验性AP血清淀粉酶活性,并伴随着凋亡调控基因Bax mRNA表达增高,胰腺腺泡凋亡指数增加。其机制可能是大黄素首先诱导Bax mRNA表达增加而促使损伤的胰腺腺泡细胞发生凋亡,从而炎症程度减轻,反映炎症严重程度的淀粉酶活性下降。另一项研究中,雷正明等用胰胆管内逆行注射去氧胆酸钠法制作大鼠AHP模型,随机分为对照组、AHP组、大黄素治疗组,动态测定术后0h、6h、12h各组血清肿瘤坏死因子（TNF）及白细胞介素（IL-6）浓度,并取胰组织作病理学检查,同时应用TUNEL技术分析大鼠胰腺腺泡细胞凋亡的变化（TUNEL全称是TdT介导的dUTP缺口末端标记技术,是检测细胞凋亡的方法之一）。结果发现大黄素可明显抑制大鼠胰酶及TNF、IL-6的释放,并且诱导已受损的不可恢复的腺泡细胞凋亡,从而改善大鼠重症胰腺炎的病情发展。,6.胰腺细胞修复作用 诱导细胞因子TGF1基因表达增强,调控细胞增殖和分化,参与胰腺细胞修复。组织损伤后的修复过程是一涉及多种机制的复杂过程,目前认为细胞外基质成分的形成是组织再生和修复的重要机制之一。TGF1是一种多功能的细胞因子,其表达和合成对调控细胞增殖和分化、多种组织修复至关重要,在细胞外基质合成和降解中起协调作用。研究发现雨蛙肽诱导AP后TGF1表达增强,并伴随胶原等细胞外基质合成增加,提示细胞因子TGF1可能参与AP自身再生修复机制。进一步的研究更提示TGF可能通过自分泌和旁分泌形式刺激并结合特异性信号受体TGFR、行使其功能,参与AP后胰腺组织的修复和再生过程,而细胞外基质在胰腺炎发展后期的表达可能提示胰腺修复的开始。,国内以雨蛙肽腹腔注射诱导大鼠AP模型,RT-PCR检测大黄治疗前后胰腺组织TGF1mRNA表达,结果发现正常胰腺组织、胰腺炎诱导后6h未见TGF1mRNA表达。大黄素治疗后6h即可检测到TGF1mRNA表达,且24h、48h时表达均较非治疗组显著增强,并于48h时达最大值。同时胰腺炎诱导后72h,胰腺组织DNA合成显著下降,大黄素治疗后96h DNA合成明显增加,胰腺炎诱导后48h胰腺组织总蛋白含量下降,大黄素治疗后96h显著增加。提示了大黄素治疗AP的作用机制可能是通过诱导细胞因子TGF1基因表达增强,调控细胞增殖和分化,刺激多种细胞外基质成分合成,增加胰组织DNA合成和蛋白含量,参与胰腺细胞修复、再塑过程。但有关该作用机制的报道不多,其真正的意义有待进一步探讨。,7直接对胰腺腺泡细胞具有保护作用在乙硫氢氨酸大鼠AP模型中,大黄水煎剂治疗可使胰腺病变明显恢复,通过透射电镜观察,可见胰腺细胞间的紧密连接恢复正常。8松弛Oddi括约肌作用以往的实验研究提示大黄素可以松弛Oddi括约肌,但新近的研究表明大黄的抗炎作用与括约肌的松弛无关。,9抑菌作用大黄酸、大黄素、芦荟大黄素等可能通过干扰细菌细胞壁形成或使细胞膜通透性增加来抑制多种革兰阳性或阴性菌活力,从而减轻感染与内毒素血症。10其它作用减少花生四烯酸代谢产物、降低TNF、小肠组织磷酯酶A2含量及血小板活化因子含量,清除自由基,改善纤维型肌动蛋白(F-actin)在白细胞内的分布,综合的结果抑制全身性炎症反应综合征（SIRS)。,大黄治疗AP的临床应用,焦东海等的研究表明:(1)单味大黄治疗急性水肿型胰腺炎患者428例,有效率为100%,显效率83.2%;(2)单味大黄与西药随机对比治疗急性水肿型胰腺炎患者225例,结果表明单味大黄组在腹痛消失、退热、尿淀粉酶降至正常的时间方面,均比西药组疗效优;(3)合用单味大黄加西药治疗AHP90例,其手术率和死亡率均比单用西药治疗的57例明显下降。此外,他们在动物实验中还发现,大黄具有抑制厌氧杆菌和内毒素吸收、解除微循环障碍等方面的作用。,在剂量方面,以往报道胃管滴注单味大黄煎液治疗AHP,前4d每日剂量200g500g,以后每日100g150g，取药汁100ml,温热时从胃管注入。根据病情及个体差异而定,使用剂量应以出现腹泻为目的,如重症急性胰腺炎因肠功能差、腹胀及肠麻痹,大黄的用量应比其它疾病加大才能起作用。而邹式炉等认为AP实行“个体化治疗方案”时,中医着重大黄剂量的应用。他们则首次用量30g60g,监护中如发现服药6h8h无排便排气,重复1剂,大黄增至60g90g,每日大黄量90g150g,出现腹泻后视病情逐渐减量,取得良好效果。,大黄对AP的治疗意义不单在于改善胰腺本身的炎症,更重要的是预防并减轻并发症。卢金凌等选择重症急性胰腺炎90例,治疗组给生大黄30g,水煎成100-150ml溶液,每日分2次胃管内注入,保留2h,给药后6、12、24、48h观察止血疗效、腹胀缓解情况及排便次数。研究证明大黄对AHP患者并发胃黏膜出血具有止血作用,并能有效恢复胃肠蠕动的功能,对并发胃黏膜出血患者,予大黄治疗后,胃液pH值显著提高,显示大黄能有效防治SAP患者并发胃肠功能衰竭。,有学者发现大黄可降低重症急性胰腺炎患者的死亡率,降低脓肿和(或)假性囊肿、消化道出血及多器官功能衰竭的发生率,并且大黄对胃肠黏膜屏障有明显的保护作用,能抑制肠道内细菌和毒素的易位,降低胃肠黏膜和肠血管的通透性,恢复肠道功能的作用较为显著。,严鸣等还研究了大黄对重症急性胰腺炎并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗作用,将31例重症急性胰腺炎并发ARDS患者按收住重症监护病房的时间分成两组,组15例接受机械通气呼气末正压通气(PEEP)治疗,组16例在PEEP治疗的基础上加用大黄。监测两组患者的PEEP水平、供氧浓度、血气分析指标、氧输送和血流动力学指标,并比较其多器官功能衰竭的发生率和病死率。结果显示:在机械通气PEEP治疗中,组患者所需的PEEP水平和供氧浓度显著低于组患者;治疗后两组患者的动脉血氧分压、动脉血氧饱和度等血气分析指标均有所升高,组患者升高更为显著;组患者的肺内分流率较组患者显著降低;组患者的平均肺动脉压和肺血管阻力等血流动力学指标也较组患者显著减低;、组患者的多器官功能衰竭发生率分别为60%和25%,病死率分别为53%和25%,结果提示大黄对重症急性胰腺炎并发ARDS疗效显著,能防治多器官功能衰竭的发生并降低其病死率。,展 望,随着中药现代化战略的实施,我国中药事业有了快速的发展和提高。发展中医药已经不是口号,而在于行动,具体表现在:中药制造工业成为强劲的快速增长行业;中药新药研究开始摆脱低水平重复的局面;中药质量的可控性、稳定性明显提高;中药的基础性研究深入发展;中药药效作用研究方法不断完善。而AP的基础及临床应用研究中,中医药涉入已经成为一个重点。倡导大黄为主药的复方汤剂已经成为我国治疗重症急性胰腺炎的规范化治疗措施之一。从上述众多的大黄研究回顾中可看到,单味大黄