出血与抗栓治疗

2017/12/10,1,出血与抗栓治疗,中南大学湘雅医院神经内科,2017/12/10,2,矛盾的临床问题,1,ICH + DVT,2,ICH + CVST,4,药物相关性CH 重启抗栓？,5,消化道出血与抗栓,6,脑微出血与抗栓,3,心源性脑梗死抗凝时机,2017/12/10,3,ICH+DVT,2017/12/10,4,2017/12/10,5,关于脑出血诊治的指南,2017/12/10,6,2017/12/10,7,2017/12/10,8,2017/12/10,9,2017/12/10,10,CH,不能活动的无继续出血者于发病1-4天后可以考虑使用LMWH或UFH预防VTE,SAH,ICH+DVT 抗栓治疗,存在DVT预防适应症的患者，使用LMHW的时机不能早于动脉瘤外科夹闭后12h，动脉瘤栓塞者可以立即使用。,2017/12/10,11,2,ICH + CVST,矛盾的临床问题,2017/12/10,12,动态复查影像监测血肿大小，若血肿稳定逐渐吸收，可给予抗凝治疗,慎重抗凝！ 建议抗凝！,2017/12/10,13,对于意识清楚的CVST患者应该给予皮下低分子肝素或静脉使用肝素抗凝治疗；伴随颅内出血CVST不是肝素治疗的禁忌症；禁忌症： 有严重凝血功能障碍的患者； 病情危重，脑疝晚期，去脑强直。,65岁 老年男性，意识障碍。 血小板正常，凝血正常，你抗凝吗？,2017/12/10,14,65岁 老年男性，意识障碍。 血小板正常，凝血正常，你抗凝吗？,2017/12/10,15,此例患者肝素抗凝治疗后，病情加重，血肿扩大原因： 意识障碍不宜？微出血不宜？,静脉源性：主要看出血量动脉源性：除了出血量，发病时间很重要！,2017/12/10,16,66岁，男性，意识障碍，左肢乏力 8月22日 凌晨1点左右发病既往HBP、T2DM，风心病 房颤（具体用药不详）,8月22日 03：48,静脉源性：主要看出血量动脉源性：除了出血量，发病时间很重要！,2017/12/10,17,66岁，男性，意识障碍，左肢乏力 8月22日 凌晨1点左右发病既往HBP、T2DM，风心病 房颤（具体用药不详）,8月22日 17：17,2017/12/10,18,3,心源性脑梗死抗凝时机,矛盾的临床问题,指南对于这个纠结的问题没有明确的指导建议,2017/12/10,19,2014年英国NICE心房颤动管理指南 对于由于房颤缺血性卒中致残的患者，应该在前2周应用阿司匹林治疗，直到可以进行抗凝治疗后。,2012年ESC欧洲心脏病学会房颤管理指南 对于房颤合并急性脑卒中或TIA的患者，建议在启动抗栓治疗前应首先治疗未控制的高血压，并且进行头颅影像学检查（头CT或MRI），以除外急性脑出血。除外脑出血后，口服抗凝药可以考虑在卒中2周后加用，但是一旦合并脑出血，就不应进行抗凝治疗。对于大面积脑梗死的患者，因为此类患者脑梗后出血转化风险高，应推迟启动抗凝治疗时机,指南对于这个纠结的问题没有明确的指导建议,2017/12/10,20,2015年中国心房颤动患者卒中预防规范（1）房颤脑卒中后急性期不推荐使用华法林、肝素等抗凝治疗，一般在2周后根据患者病情权衡利弊开始使用抗凝治疗。（2）房颤患者脑卒中急性期推荐使用抗血小板药物，阿司匹林每日150-300mg。 （3）复发性心源性栓塞风险高的患者（如有心房内血栓形成、机械瓣膜置换术后脑卒中患者），应结合患者情况个体评估，在小脑卒中或无脑出血证据情况下可考虑早期抗凝治疗。可先使用低分子肝素，2周后过渡为华法林抗凝治疗。（4）新型口服抗凝药达比加群、阿哌沙班、利伐沙班在房颤脑卒中后早期使用尚缺乏询证医学证据。,2017/12/10,21,急性缺血性卒中合并已知或新发现房颤的患者（n=1029）,欧洲和亚洲29个卒中单元参与,前瞻性观察性研究,主要复合终点：急性卒中90天内卒中,次要：TIA、全身栓塞、症状性脑出血和颅外出血,RAF研究：心源性卒中最佳抗凝时机：4-14天,2017/12/10,22,欧洲心脏节律协会关于非瓣膜病房颤患者新型口服抗凝剂使用指南,2017/12/10,23,TIA患者1 d 后重新进行抗凝治疗，小面积、非致残性梗死3 d 后，中等面积卒中6 d后，大面积梗死涉及脑动脉供血大部分范围2 周（甚至3 周）后,1-3-6-12,2017/12/10,24,2015 update,2017/12/10,25,4,药物相关性CH 重启抗栓时机,矛盾的临床问题,2017/12/10,26,药物相关性CH，再启抗栓？,抗血小板聚集或抗凝治疗都有增加 ICH 的风险，ICH 幸存者缺血性脑血管总体事件为再次出血风险的 3 倍。,2017/12/10,27,抗血小板聚集治疗与 CH 复发,目前尚仅有观察性临床研究。 纳入对象为CH后因缺血性心脑血管病而需行抗血小板聚集治疗的患者。 结果显示抗血小板聚集治疗并未增加CH复发率，仅有个别研究显示脑叶出血后使用阿司匹林后可能增加再次出血风险。但抗血小板聚集治疗可降低总体血管事件的发生率。抗血小板聚集治疗启动时机应个体化。,2017/12/10,28,抗凝治疗与 CH 复发,抗凝治疗出现 CH的风险约为 0.2%/ 年，而停用抗凝治疗的房颤患者中发生缺血性卒中的风险约为 4%18%/ 年。是否重新启动抗凝治疗取决于随后发生动脉或静脉血栓栓塞的风险、CH 复发风险及患者整体状况，须个体化。房颤致缺血和出血卒中的风险评估，可以根据 CHADS2/ CHA2DS2-VASc 和 HAS-BLED 评分来进一步确定。新型抗凝药物（达比加群、利伐他班或阿哌沙班）比华法林具有更低的 CH风险，但其在 ICH 后作为华法林替代用药的效果尚需进一步观察。,抗栓治疗综合风险评估,2017/12/10,29,需要抗栓的因素,增加抗栓后出血风险,TIA： ABCD2评分高,AF： HAS-BLED评分高,AF： CHA2DS2评分高,CH病史、出血部位（脑叶）,反复TIA或缺血事件,影像特点：CMBs、CAA,颅内外大动脉严重狭窄，不稳定斑块,遗传因素：VKORCI、CYP2C9、APOE等,ABCD评分量表,2017/12/10,30,抗栓治疗综合风险评估,2017/12/10,31,需要抗栓的因素,增加抗栓后出血风险,TIA： ABCD2评分高,AF： HAS-BLED评分高,AF： CHA2DS2评分高,CH病史、出血部位（脑叶）,反复TIA或缺血事件,影像特点：CMBs、CAA,颅内外大动脉严重狭窄，不稳定斑块,遗传因素：VKORCI、CYP2C9、APOE等,2017/12/10,32,抗栓治疗综合风险评估,2017/12/10,33,需要抗栓的因素,增加抗栓后出血风险,TIA： ABCD2评分高,AF： HAS-BLED评分高,AF： CHA2DS2评分高,CH病史、出血部位（脑叶）,反复TIA或缺血事件,影像特点：CMBs、CAA,颅内外大动脉严重狭窄，不稳定斑块,遗传因素：VKORCI、CYP2C9、APOE等,积分3分提示出血高危,2017/12/10,34,HAS-BLED评分,2017/12/10,35,2015 AHA/ASA ICH指南推荐,当对患者 ICH 复发风险的分层评估可能会影响治疗方案时，考虑ICH 复发的下列因素是合理的：初发 ICH 的出血位于脑叶、高龄、正在接受抗凝治疗、ApoE 2 或4 等位基因携带者、T2*MRI显示存在微出血及其数量（a 类推荐， B 级证据；新修订）；若患者罹患华法林相关的自发性脑叶ICH，考虑到药物引发的高复发风险，避免使用华法林作为预防非瓣膜房颤的长期抗凝药物（IIa推荐，B级证据）；,2017/12/10,36,2015 AHA/ASA ICH指南推荐,非脑叶 ICH 患者可考虑抗凝治疗，所有 ICH 患者均可考虑抗血小板单药治疗，尤其是有应用这些药物的强烈指征时（b 类推荐， B 级证据；新修订）；抗凝药物相关 ICH 患者恢复口服抗凝治疗的最佳时间尚不清楚。 在无机械性瓣膜的患者中，至少在 4 周内避免口服抗凝治疗有可能降低ICH的复发风险（IIb 类推荐，B 级证据；新增）。 如有指证，可在ICH 之后数天内重新开始阿司匹林单药治疗，尽管其最佳时机也不确定（IIa 类推荐，B 级证据；新增）；,2017/12/10,37,5,消化道出血与抗栓,矛盾的临床问题,如果缺血性卒中患者服用抗血小板药物的同时发生消化道出血，那么,发生胃肠道出血是否必须停用抗血小板药物呢？如果停用抗血小板药物，多久可以再次恢复使用呢？,药理学研究提示：心血管病患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平,共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。,血小板活化百分比,J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239.,发生出血后若盲目停用抗血小板药物，会使CVD事件风险显著增加10倍,Kim SY,et al.J Clin Gastroenterol.2015 Jun 8.,一项回顾性研究，旨在评估溃疡出血后停用抗血小板药物，心血管事件增加的风险。总计544例溃疡出血患者入组，72例接受抗血小板治疗的患者接受2个月的随访。其中，40例患者在溃疡出血后停止抗血小板治疗，32例患者和继续接受抗血小板治疗。,所以，发生消化道出血后，抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡1,某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，建议该类患者尽量避免完全停用抗血小板药物1对于大部分心血管疾病患者，若出血停止后应尽早恢复抗血小板药物的二级预防治疗（理想情况下1-3天，最晚7天）2,缺血,对于联合使用多种抗血小板、抗凝药物者，如发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量1急性、严重出血威胁生命时，可能需暂时停药1,1.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-2702. Laine L,et al.Am J Gastroenterol. 2012;107(3):345-60,出血,ACS、植入裸金属支架1个月内、药物涂层支架6个月内,抗血小板药物消化道损伤的处理,1.停用抗血小板药物：,2.关于替代治疗：,对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林，尤其是作为心血管病一级预防，但是在CARIE研究中指出对阿司匹林不耐受时可以替代用氯吡格雷。,3.消化道损伤的治疗：,应选择PPI、H2RA和黏膜保护剂，其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。,4.Hp根除治疗：,所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程1014 d。,5. 暂不输血的情况: 血液动力学稳定、血细胞比容25、或血红蛋白80 gL （若积极治疗不能控制严重出血，可输血小板）,给正在使用抗血小板药物的脑出血（ICH）患者输注血小板与不良预后相关。该研究在欧洲卒中组织会议（ESOC2016）上发布，并在线发表于柳叶刀杂志。,PATCH研究,PATCH研究是一项多中心、开放标签、掩盖终点的随机试验，由荷兰、英国和法国的60家医院共同完成。该研究包括了190名幕上脑出血症状发作6小时以内的患者，这些患者此前使用抗血小板药物至少7天，并且格拉斯哥昏迷评分至少为8分。研究者使用基于网络的安全系统对患者进行盲法分配，患者被随机分组至标准治疗，以及标准治疗加神经影像学证实诊断90分钟内输注血小板两个组。绝大多数接受抗血小板治疗的患者（97名中的71名）使用的药物是阿司匹林，输注血小板的剂量为浓缩血小板1单位，而使用氯吡格雷的患者为2单位。研究结果表明，在血小板输注组中，死亡或非独立的患者较标准治疗组比率较高（调整后共同比值比OR，2.05，95%CI，1.18-3.56；P=0.0114）。在研究的二次分析中，血小板输注组与标准治疗组相比，更多患者预后不良，在3个月时，mRS评分为46分的患者占比分别为72%和56%（OR，2.04；95%CI，1.12-3.74，P=0.0195）。住院期间，血小板输注组严重不良事件发生率为42%，而接受标准治疗的患者为29%。住院死亡率在血小板输注组和标准治疗组分别为24%和17%。,2017/12/10,46,6、长期随访 规范使用正确剂量基础上注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应， 尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者。 需要注意有无黑便或不明原因的贫血，以早期发现不良反应。 建议长期抗血小板治疗的患者每13个月定期检查便潜血，这是简单、经济而又有效的方法。,2017/12/10,48,消化道出血与抗栓,重在预防,抗血小板药物所致的消化道损伤的特点,1. 发生时间： 服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。2. 与剂量的关系： 在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，因此建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75100 mg/d)3. 与剂型的关系： 目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化道损伤危险的临床证据。,抗血小板药物所致的消化道损伤的特点,4.与年龄的关系： 老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大。5.与HP感染的关系： HP感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。在开始长 期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除HP。6.联合用药： 抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用 会使上消化道出血的风险增加27倍。,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,评估抗血小板治疗适应症,评估消化道出血的风险（符合下列1项）,消化道溃疡及并发症病史消化道出血史双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗,检测HP ,如阳性则给予治疗,下列2项危险因素：年龄 65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病,是,否,HP: 幽门螺杆菌PPI： 质子泵抑制剂,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270,有溃疡病史的患者 , 在开始启动长期抗血小板治疗之前 , 建议首先检查幽门螺杆菌 , 若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗。,筛查与根除Hp：目前推荐的筛查方法为13C或14 C呼气试验、粪便HP抗原检测。检测前需停用抗菌药物及铋剂至少4周，停用PPI至少7 d。,ACCFACGAHA2008降低抗血小板治疗及应用非甾体类抗炎药物胃肠道风险的专家共识指出1：,国内NSAIDs临床应用调查也发现2：,处方NSAID前会检查患者Hp的医师比例为37.4；若患者Hp为阳性，在使用NSAID前会选择进行HP根除治疗的医师比例为76.3。,Bhatt DL,et al.Circulation. 2008;118(18):1894-909诸琦等.中华消化杂志.2008:28(12):842-846,100.16.005.043,应用H2受体拮抗剂(H2RA)预防消化道损伤：,H2RA的疗效优于安慰剂，但比PPI差优点是费用较低，对不能使用PPI的患者可考虑应用法莫替丁与氯吡格雷之间无药物相互作用，且同时有保护胃黏膜的作用应避免使用西咪替丁，其为CYP2C19强效抑制剂，可影响氯吡格雷的活化,应用PPI预防消化道损伤：,PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H2RA或间断服用PPI,2017/12/10,54,6,脑微出血与抗栓,矛盾的临床问题,A：T2 fast SE （T2快速自旋回波序列） B: GRE-T2WI（T2 加权梯度回波序列） C：2D-T2WI（二维的T2加权成像） D: 3D-T2WI（三维的T2加权成像）,A,B,T2*WI显示低信号；圆形或椭圆形病灶（非线形）；T2*WI存在图像浮散效应；常规T1WI及T2WI图像上无高信号表现；至少有一半数量的低信号分布于脑实质；排除钙化或铁沉积、海绵状血管瘤、小血管流空影等其他原因；结合病史排除外伤所致弥漫性轴突损伤。,脑微出血 CMBs,2011年-关于健康老年人CMBs与未来卒中关系的研究,研究一,目的：明确健康老年人CMBs与未来卒中关系前瞻性研究研究对象：2101例平均年龄62.1岁的健康老年人 平均随访时间3.6年 （亚洲人群） 研究方法：纳入时查GRE T2*MRI收集MBs 信息 记录MBs的位置终点事件：脑卒中,研究设计,CMBs在健康老年人群中的发生率为4.4%（93例），随访过程中有44例（2.1%）出现了卒中事件， 包括22例CI，10例ICH，4例SAH和8例TIA。,有CMBs者与无CMBs者比较，发生卒中的几率更高（P0.0001）,结果,结果,CMBs对ICH和CI都有预测作用。 CMBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。,MBs是健康老年人未来卒中的独立危险因素； MBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。,结 论,该研究未提供对健康老年人随访过程中的药物治疗的信息，尤其是可能增加MBs患者出血风险的抗栓药物。,局限性,分析,CMBs是抗血小板相关ICH的潜在危险因素,研究二,目的：探讨CMBs是否是抗血小板相关ICH的危险因素病例-对照研究 16例抗血小板相关ICH患者 33例非抗血小板相关ICH患者 32例服用抗血小板药物但无ICH的患者 （年龄、性别、高血压病病史与抗血小板相关ICH患者相匹配）,研究设计,无差异,两组服用阿司匹林患者,16例组为：服用阿司匹林后脑出血32例组为：服用阿司匹林组未出血,结果,CMBs与抗血小板相关性ICH相关，脑叶部位更显著,两组脑出血患者,16例组为：服用阿司匹林组33例组为：未服用阿司匹林组,结果,CMBs出现的频率在抗血小板相关脑出血患者中明显高于抗血小板但无脑出血患者。,CMBs数量与抗血小板相关ICH的关系,CMBs的数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关. 但对于脑深部的MBs数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关性无统计学意义,结果,结论,分析,CMBs与抗血小板相关的ICH相关CMBs的数量与抗血小板相关的ICH的相关。,尤其是脑叶部位CMBs,局限性,研究为病例对照研究，只能说明MBs与抗血小板相关ICH相关，但不能明确两者的因果关系，还需要前瞻性的研究来明确。,CMBs的CI患者使用抗栓药物的风险与获益,研究三,目的：探讨有CMBs的CI患者使用抗栓药物的获益与风险基于急性缺血性卒中患者的前瞻性研究对象：纳入908例患者，其中MBs患者252例（27.8%），平均随访时间26.615.4个月。