胰岛素和口服降血糖药

下周生科实验准备之胰岛素及口服降血糖药案例分析降糖药,说明：1. 现提供2个案例，共6个问题，每组1个问题（准备1个代表发言）2. 可以去学习网站下载，或可拷贝3. 计入平时成绩，发言者另外加分。,Insulin and oral hypoglycemic drugs,胰岛素及口服降血糖药,血糖调节示意图,糖尿病(diabetes mellitus),定义 由于遗传和环境等因素引起的胰岛素绝对或相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱，而以慢性高血糖为主要表现的一种临床综合征。病因分类1型糖尿病(T1D，胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)2型糖尿病(T2D，非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病,1型糖尿病（T1D）,2型糖尿病（T2D）,型糖尿病人的临床表现,糖尿病的诊断,注：仍采用WHO1999年标准,糖尿病并发症,糖尿病: 全球医疗资源不堪负荷之重,来自IDF（国际糖尿病联盟）的数据: 前5位的国家：India, China, the United States, Russia and Germany,2011年，全世界有糖尿病患者3.7亿，80%在发展国家当中（我国约1.1亿），死亡460万，治疗费用4650亿美元。到2030年，全球糖尿病患者将突破5.5亿。发展中国家增长的速度超过了发达国家（200%比45%），21世纪糖尿病将在中国、印度等发展中国家流行。,糖尿病的发展现状与趋势,2013 年版，中国 2 型糖尿病防治指南（New）,1995-2025糖尿病患病人数前三位的国家,Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431,控制糖尿病为什么如此重要？,糖尿病的患病率高糖尿病的患病率还在不断升高糖尿病对人们健康的危害大糖尿病对社会的危害大目前还不能根治，只能控制,我国糖尿病防治中的三级预防策略：,一级预防是指预防糖尿病的发生；,二级预防是对已确诊的糖尿病患者预防糖尿病并发症，主要是慢性并发症；,三级预防是减少糖尿病的残废率和死亡率，改善糖尿病患者的生活质量。,糖尿病的治疗策略：,胰岛素及口服降血糖药,口服降血糖药,胰岛素,中国2型糖尿病综合控制目标,2013 年版，中国 2 型糖尿病防治指南,胰岛素及口服降血糖药分类,胰岛素,口服降血糖药,胰岛素增敏药,双胍类,葡萄糖苷酶抑制药,磺酰脲类,正规胰岛素(Regular insulin),中效和长效胰岛素(经分子改造),餐时血糖调节药,胰岛素Insulin,Banting,Macleod,Best,Collip,(1891-1941),(1876-1935),(1899-1978),(1892-1965),胰岛素的发现者,1921年Banting与Best首次分离出胰岛素；1923年Banting与Macloed共获Nobel医学奖。,胰岛素的发现者,1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1965年我国科学家首次合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。,历史上第一位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月23日接受胰岛素注射-血糖正常， 尿糖及尿酮体消失生存到35岁,Leonard Thompson,1型糖尿病-胰岛素治疗,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰腺,胰岛 (内分泌部),腺泡 (外分泌部),胰岛,B细胞,人胰岛素的化学结构,猪、牛胰脏提取或重组大肠杆菌发酵,与血浆蛋白结合率低（How?）主要在肝脏和肾脏灭活，T1/29-10分钟为延长时间，做成中效或长效制剂正规胰岛素与中、长效胰岛素合用。,胰岛素(Insulin),【来源及体内过程】,短效 正规胰岛素 I.V或I.H,不能 口服（多肽）中效 珠蛋白锌胰岛素 I.H 低精蛋白锌胰岛素 I.H长效 精蛋白锌胰岛素 I.H,胰岛素(Insulin),【剂型及给药方式】,表1 各种胰岛素制剂的特点,【药理作用】,对糖代谢的影响,对脂肪代谢的影响,对蛋白质代谢的影响,促进K+进入细胞内,促进合成、抑制分解,胰岛素(Insulin),【作用机制】,激活酪氨酸蛋白激酶，启动磷酸化 级联反应（最主要）,使葡萄糖转运蛋白从细胞内重新分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运,胰岛素(Insulin),【临床应用】,糖尿病,1型糖尿病,经饮食或口服降血糖药未能控制的2型糖尿病,糖尿病发生各种急性或严重性并发症者,糖尿病合并重症感染、手术等,全胰腺切除引起的继发性糖尿病,妊娠期糖尿病,胰岛素(Insulin),【临床应用】,细胞内缺钾,常规极化液(G-I-K)配方： 10%葡萄糖500ml (glucose) 胰岛素10U （insulin） 10%氯化钾10ml（KCl)作用：可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，使病态的心肌细胞恢复细胞膜的极化状态，保护心肌缺血损伤，防止心律失常。,胰岛素(Insulin),【不良反应】,低血糖,过敏反应,胰岛素抵抗（耐受性）,脂肪萎缩,急性,慢性,胰岛素(Insulin),胰岛素抵抗-指一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象，或者是靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应需要超常量的胰岛素。,主要由于胰岛素受体及受体后缺陷：脂肪细胞上胰岛素受体的数量及受体亲和力降低；亚单位酪氨酸激酶缺陷，使细胞内信号传递异常；胰岛素受体基因外显子突变，造成受体结构异常；葡萄糖转运蛋白（GLU-4）基因突变。,或礼来公司或东宝笔,胰岛素及口服降血糖药,胰岛素,口服降血糖药,胰岛素增敏药,双胍类,葡萄糖苷酶抑制药,磺酰脲类,正规胰岛素(Regular insulin),中效和长效胰岛素(经分子改造),餐时血糖调节药,第一代 甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 第二代 格列本脲（优降糖，glibenclamide） 格列吡嗪（glipizide） 格列美脲（glimepiride） 第三代 格列齐特（gliclazide）,磺酰脲类药物,(Sulfonylureas),第一代：甲苯磺丁脲,第二代：格列本脲,R2,苯磺酰脲,R1,磺酰脲类,降血糖作用促进B细胞释放胰岛素（最主要）增强胰岛素的作用抑制胰高血糖素的分泌,抗利尿作用,影响凝血功能,氯磺丙脲,格列齐特,钾通道阻滞药,【药理作用】,磺酰脲类药物,【体内过程】,多数经肝代谢，经肾排出。,口服吸收好，与血浆蛋白结合率高。,临床应用,糖尿病,尿崩症 氯磺丙脲,磺酰脲类药物,经饮食控制无效的2型糖尿病患者,对胰岛素产生耐受的患者(与胰岛素合用),胃肠道反应,低血糖,其他,过敏反应,中枢神经系统反应,血液系统反应,【药物相互作用】,磺酰脲类药物,【不良反应】,胰岛素及口服降血糖药,胰岛素,口服降血糖药,胰岛素增敏药,双胍类,葡萄糖苷酶抑制药,磺酰脲类,正规胰岛素(Regular insulin),中效和长效胰岛素(经分子改造),餐时血糖调节药,双胍类药物(biguanides),二甲双胍(metformin),苯乙双胍(phenformin),增加组织对胰岛素的敏感性,抑制葡萄糖在肠道的吸收(最重要),抑制糖异生,【药理作用】,降低血甘油三酯总胆固醇水平,降血糖作用,降血脂作用,双胍类药物,抗衰老作用（New）,【临床应用】,轻、中度2型糖尿病患者(饮食+运动+双胍)尤其是胰岛素抵抗的肥胖患者和单用饮食控制无效的患者(一线用药),【不良反应】,胃肠道反应乳酸性酸中毒 (严格控制剂量),双胍类药物,胰岛素、磺酰脲类和双胍类的比较,降血糖作用,临床应用,治疗糖尿病,胰岛功能尚存型经饮食控制无效者（需Ins40U/日）,轻型，尤其肥胖者经饮食控制无效,胰岛素及口服降血糖药,胰岛素,口服降血糖药,胰岛素增敏药,双胍类,葡萄糖苷酶抑制药,磺酰脲类,正规胰岛素(Regular insulin),中效和长效胰岛素(经分子改造),餐时血糖调节药,阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇,葡萄糖苷酶抑制药,(-glucosidase inhibitor),【作用机制】,抑制小肠黏膜上皮细胞刷状缘-葡萄糖苷酶，减慢碳水化合物的水解，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖（需与食物同服）。,【药理作用】,降低血糖,【临床应用】,轻、中度2型糖尿病，尤其适用老年患者,葡萄糖苷酶抑制药,【不良反应】,胃肠道反应,改善脂质代谢紊乱,餐后高血糖控制不理想的II型者,胰岛素治疗而血糖波动大的I型者,胰岛素及口服降血糖药,胰岛素,口服降血糖药,胰岛素增敏药,双胍类,葡萄糖苷酶抑制药,磺酰脲类,正规胰岛素(Regular insulin),中效和长效胰岛素(经分子改造),餐时血糖调节药,罗格列酮、环格列酮、吡格列酮,胰岛素增敏药,噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZD),【药理作用】,改善胰岛素抵抗，降低血糖,增加靶组织细胞对胰岛素的敏感性,改善脂质代谢紊乱,保护胰腺中胰岛B细胞,防治T2D血管并发症,【作用机制】,通过结合和活化过氧化物酶增殖体活化受体(PPAR)，诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白的表达，促进脂肪细胞和其他细胞的合成，并提高细胞对胰岛素的敏感性，从而减轻胰岛素抵抗。,【临床应用】,主要用于2型糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者,胰岛素增敏药,胰岛素及口服降血糖药,胰岛素,口服降血糖药,胰岛素增敏药,双胍类,葡萄糖苷酶抑制药,磺酰脲类,正规胰岛素(Regular insulin),中效和长效胰岛素(经分子改造),餐时血糖调节药,餐时血糖调节剂(非磺酰脲类促胰岛素分泌药),瑞格列奈(repaglinide) 、那格列奈(nateglinide),通过饮食控制和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病,促进胰岛B细胞分泌胰岛素,【作用机制】,【临床应用】,各类口服降糖药物的作用部位,肠道,肝脏,血糖,肌肉,双胍类,双胍类,磺酰脲类瑞格列奈,葡萄糖苷酶抑制剂,直接补充胰岛素,促进细胞分泌胰岛素,减少血糖的来源,增加血糖的去路,提高靶细胞对胰岛素的敏感性,降糖药物作用方式,血糖,食物中糖消化吸收,肝糖原分解,非糖物质糖异生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,转化成非糖物质,转化成其他糖,糖尿病,胰岛素,磺酰脲类,双胍类,胰岛素增敏药,葡萄糖苷酶抑制药,血糖来源,血糖去路,非磺酰脲类胰岛素促分泌药,格列本脲,二甲双胍,阿卡波糖,罗格列酮,胰岛素,降糖作用机制,临床应用,瑞格列奈,降血糖药物比较,近几年我国新上市的降糖药,(1)胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动 作用机制：刺激胰岛素的合成和分泌，抑制细胞凋亡、促进细胞增殖，减少食物摄取和延缓胃肠排空。药物：艾塞那肽和利拉鲁肽(2)二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂 作用机制：DPP-4能够灭活GLP-1，DPP-4抑制剂延长内源性GLP-1活性，增强了人体自身的控制血糖能力，降低空腹和餐后血糖。药物：西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利 格列汀、阿格列汀和西格列汀双胍,2013 年版，中国 2 型糖尿病防治指南,中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的治疗,2013 年版，中国 2 型糖尿病防治指南,2016年美国糖尿病协会(ADA)的疹疗指南 T2D药物治疗部分,无禁忌证且能耐受，二甲双胍是T2D起始治疗首选新确诊的T2D ，如有明显高血糖症状和/或血糖或糖化血红蛋白(A1c)水平明显升高，考虑开始Ins治疗(单用或联合其他药物)。最大耐受量非Ins单药治疗在3m未达到或维持A1c目标，加用第2种p.o.药、GLP-1受体激动剂或基础Ins 未达到血糖目标的T2D ，不应推迟胰岛素的治疗。,Association A D. Standards of Medical Care in Diabetes2016: Summary of RevisionsJ. Diabetes Care, 2016, 1(Supplement 1):4-5.,思考题,1.insulin的药理作用和作用机制？ 2. insulin的临床应用和不良反应？ 3. 口服降糖药的类型？它们的作用机制各有何不同？与其临床应用有何联系？ 4.磺酰脲类药物的药理作用与临床应用？ 5.双胍类药物的药理作用与临床应用？,血糖,食物中糖消化吸收,肝糖原分解,非糖物质糖异生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,转化成脂肪、蛋白质等,转化