ACS患者强化他汀治疗专家共识他汀安全性解读0708最终加审批号

急性冠脉综合征患者强化他汀治疗专家共识他汀安全性解读,SLD_LPT_150702_5192 有效期：2016年7月1日,共识推荐ACS患者需长期强化他汀治疗,中国介入心脏病学杂志 2014,22(1):4-6,急诊室/入院后/PCI术前：立即启动大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀80mg/d,住院期间：无论基线胆固醇水平，维持大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d,所有ACS患者（包括急诊PCI、择期PCI和药物治疗者）,出院后：3-6个月内：相对大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d长期：门诊随访，注意LDL-C达标50%,长期强化治疗是为达到治疗目标的强化，建议LDL-C水平达到50%，目的是降低近远期心血管事件和死亡，最终改善ACS患者的预后,2008年荟萃分析，评估不同强度他汀治疗的疗效和安全性,入选2007年7月前发表的7项随机对照研究，共入选29,395名患者。对比使用不同强度的他汀治疗对冠心病患者死亡率和心血管事件的影响,CMAJ 2008;178(5):576-84,强化他汀治疗与低强度他汀治疗相比显著降低ACS和慢性CAD患者的MI和冠脉死亡风险,CMAJ 2008;178(5):576-84,-17%(OR 0.83, 95% CI 0.770.91),强化他汀治疗包括：阿托伐80mg，辛伐40mg、1个月后80mg,低强度他汀治疗：阿托伐10mg，普伐40mg，辛伐20mg ,洛伐5mg,强化他汀治疗的总体安全性良好,共识强调：强化他汀治疗总体安全性良好，但针对不同个体应区别考虑,已有循证证据显示ACS患者强化他汀治疗总体安全性良好，获益远大于风险。但对不同个体强化他汀治疗应考虑肝脏、肾脏、肌肉等诸多方面的副作用,中国介入心脏病学杂志 2014,22(1):4-6,肝脏安全性,共识对肝脏安全性的推荐,不建议常规定期检测肝酶转氨酶3ULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌症。但已有严重急性肝损伤或活动性肝炎患者应该慎重评价获益与风险的关系。,中国介入心脏病学杂志 2014,22(1):4-6,他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高，但发生率低,PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）,* 大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346.,他汀相关肝酶异常的转归良好,中华心血管病杂志. 2007, 35(6):589-592.Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.,2014美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。 更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括直接胆红素。” “这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。,孤立性肝转氨酶升高 ，不代表肝脏损伤,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,2012年2月FDA声明：他汀治疗者不需要常规定期监测肝酶,Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.,产品说明书中取消“他汀治疗者常规定期监测肝酶”现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶FDA得出结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规定期监测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2013年IDEAL肝功能亚组分析评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗影响,IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基线ALT记录其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比，对主要CV事件的影响（包括冠脉死亡、非致死性MI、心跳骤停复苏或卒中）,Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3846-52.,结果：基线ALT增高的患者与ALT正常者相比，强化阿托伐他汀治疗获益更多,结论：对于高危患者，基线肝酶轻微升高不是强化他汀治疗的障碍,Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3846-52.,非酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治疗的禁忌症,According to the Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatitis may safely receive statin therapy.依据肝脏专家组建议，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治疗,美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组1,Recommendations30. Given the lack of evidence to show that patients with NAFLD and NASH are at increased risk for serious drug-induced liver injury from statins, statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength 1, Quality B)由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治疗引起严重药物性肝损伤风险增加的证据，他汀类药物可用于NAFLD和NASH患者治疗脂质异常（推荐强度-1，证据质量-B）,2012 美国胃肠协会NAFLD诊断和管理指南2,Am J Cardiol 2006; 97suppl:89C94CAm J Gastroenterol 2012; 107: 811 826;,NAFLD：非酒精性脂肪性肝病 NASH：非酒精性脂肪性肝炎,肌肉安全性,共识对他汀肌肉安全性的推荐,不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低。无症状的轻度肌酸激酶（CK）升高常见，因此，服用他汀后不建议常规监测CK水平，除非患者出现肌肉症状，如肌痛、肌无力等。一旦患者出现肌肉症状并伴CK5ULN，应停止他汀类药物治疗。回顾性分析显示，高剂量辛伐他汀增加肌损害风险，临床应慎用,中国介入心脏病学杂志 2014,22(1):4-6,他汀治疗发生严重肌肉不良事件的病例罕见,James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,CK-肌酸激酶,他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关,患者因素,高龄（尤其大于80岁）患者，女性多见体型瘦小，虚弱者多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤以糖尿病性肾功能不全多见）特殊状态如感染，创伤，围手术期，强体力劳动特殊人群遗传因素,他汀药物因素,多种药物合用合用特殊药物或饮食（如酗酒）他汀用量,中国医师协会心血管内科医师分会 等 心血管疾病防治指南和共识2014 人民卫生出版社 2014；279-293,2010年，国家食品药品监督管理局也对辛伐他汀的肌肉安全性发出警告,建议医师详细了解辛伐他汀的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在处方辛伐他汀前详细询问患者的既往病史和联合用药情况，认真与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险。对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊,/WS01/CL0078/55959.html,2011 FDA不良事件报告数据：四种他汀的肌肉和肾脏安全性分析,基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀评估方法：常用的药物监视工具测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（ROR）、IC值、Bayes几何平均数（EBGM）肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酸磷酸激酶升高；肾脏不良事件包括急性肾衰、非急性肾衰、血清肌酐水平增加,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,PRR、ROR、IC值、EBGM均为药物不良反应信号检测方法：ROR(reporting odds ratio ) ：如果双侧95%可信区间的下限超过1，则检测到一个信号IC值（ information component ）：使用IC025度量标准（指示IC值双侧95%可信区间的下限），如果IC025超过0，则检测到一个信号EBGM（empirical Bayes geometric mean）：使用EB05度量标准（EBGM单侧95%可信区间的下限），如果EB05大于或等于阈值2.0，则检测到一个信号信号：药物相关的不良反应事件,2011 FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肌肉安全性,虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关,PRR ：一种药物不良反应信号检测方法。 PRR 算法基于四格表,包括了目标药物和目标不良反应的数目、其他药物及其他不良反应的数目，从而计算PRR值。 若PRR2.0，目标药物不良反应计数3，关联的24.0，则表示生成一个信号，即提示目标药物与目标不良反应存在统计学关联。信号：药物相关的不良反应事件,Proportional reporting ratio (PRR),Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,阿托伐他汀肌肉安全性良好，高剂量不增加肌痛风险,1. Newman C, et al. Am J Cardiol. 2006;97(1):61-72. 立普妥产品说明书. 2014年12月29日版,所有原因肌痛发生率（%）,入选49项立普妥研究，共14,236名患者的安全性数据。比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性。1,立普妥 10mg（n=7258）,立普妥 80mg（n=4798）,立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2,肾脏安全性,共识对肾脏安全性的推荐,他汀在肾脏安全性方面存在异质性肾功能良好的患者使用他汀是安全的估算肾小球滤过率（eGFR）30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀时均需调整剂量，禁用瑞舒伐他汀,中国介入心脏病学杂志 2014,22(1):4-6,2012 中国慢性肾脏病（CKD）调查：CKD已成为中国严重的公共卫生问题,平均每100个成年人中约有10人存在CKD,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822,该研究共调查了年龄18岁的47204例研究对象，CKD定义为eGFR60ml/min/1.73m2 或蛋白尿；研究结果显示：CKD患病率为10.8%,数据来自5项NSTE-ACS TIMI 研究，共纳入13307名患者，通过MDRD公式评估入院时eGFR，将患者分为：正常肾功能组（90ml/min/1.73m2 ，n=4952)，轻度肾损害组(6089 ml/min/1.73m2 , n=6262)，及中至重度肾损害组(60ml/min/1.73m2 , n=2093)。评估eGFR与ACS患者预后的关系。,Gibson CM, et al. Eur Heart J. 2004 Nov;25(22):1998-2005,eGFR(ml/min/1.73m2),30天死亡率（%）,P0.001,eGFR(ml/min/1.73m2),ACS患者死亡及心血管事件风险随eGFR的降低进一步增加,PLANET研究：评估两种他汀对于糖尿病/非糖尿病伴高胆固醇血症合并中度蛋白尿患者肾脏影响的研究,主要终点：自基线到52周（或最后1次治疗随访）的UPCR*组内差异次要终点：自基线到26周UPCR*组内差异自基线到26周和52周UACR#、血脂和eGFR&组内差异,Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015,*UPCR：尿蛋白/肌酐比值；#UACR：尿白蛋白/肌酐比值；&eGFR：估算肾小球滤过率,PLANET 研究主要终点：与基线相比，阿托伐他汀组患者在52周时尿蛋白/肌酐比值（UPCR*）显著降低,与基线相比，阿托伐他汀80mg组患者在52周时UPCR*显著下降（P=0.033）与基线相比，瑞舒伐他汀10mg/40mg组患者在52周时UPCR*均无显著变化,瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg,*UPCR：尿蛋白/肌酐比值，反映定量检测尿总蛋白水平,Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015,患者人数瑞舒伐他汀10mg 107 103 97 96 95 107瑞舒伐他汀40mg 116 112 107 106 106 116阿托伐他汀 80mg 102 96 91 88 82 102,PLANET 研究结果与PLANET 结果相似,PLANET II：排除1/2型糖尿病患者与基线相比，阿托伐他汀80mg组患者UPCR*显著降低，eGFR无显著变化与基线相比，瑞舒伐他汀10mg/40mg组患者UPCR*均无显著变化，eGFR#显著下降,#：PLANET 研究中瑞舒伐他汀10mg和40mg均有统计学差异，PLANET 研究中瑞舒伐他汀40mg组有统计学差异,Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015,UPCR（治疗中：基线）,eGFR(mL/min/1.73m2）,PLANET 研究,PLANET 研究,PLANET 研究,PLANET 研究,高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病,高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病,高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病,高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病,P=0.0098,P=0.0002,P=0.21,P=0.10,P=0.019,P=0.28,*UPCR：尿蛋白/肌酐比值，反映定量检测尿总蛋白水平,P=0.83,P=0.033,P=0.53,P=0.62,P=0.31,P=0.0030,各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明,立普妥产品说明书. 2014年12月29日版.舒降之产品说明书. 2010年7月5日版.可定产品说明书. 2014年1月2日版.,KDOQI糖尿病和慢性肾脏疾病临床实践指南：CKD患者他汀治疗剂量调整建议,*注：瑞舒伐他汀40mg被禁用于亚裔人群2,3,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S1802013 Crestor PI revised August 2013瑞舒伐他汀EMA处方信息Published 2013-7-21,其他安全性,1. 新发糖尿病共识推荐,他汀治疗轻微增加新发糖尿病风险但他汀治疗的心血管获益远大于新发糖尿病风险，因此，无需改变现有的治疗推荐对于空腹血糖受损或合并代谢综合征的患者，建议在使用他汀类药物时可考虑血糖水平的监测,中国介入心脏病学杂志 2014,22(1):4-6,2. 新发肿瘤共识推荐,他汀与新发肿瘤的关系尚未确定。总体来说，他汀类药物治疗并未增加肿瘤发生风险,中国介入心脏病学杂志 2014,2