单基因遗传病2

单基因遗传病 Single Gene Disorder,第二节 先天性代谢缺陷,前言先天性代谢缺陷的共同规律糖代谢疾病氨基酸代谢疾病,前 言,先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病 hereditary enzymopathy）。,首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod,S1,底物,中间产物,中间产物,终产物,酶典型代谢途径示意图,一、先天性代谢缺陷的共同规律,酶缺陷与酶活性：5%10%底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷,先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 ,二、糖代谢障碍,（一）半乳糖血症（galactosemia） 临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。,发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。,遗传学机制 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000 。,半乳糖血症,诊 断实验室检查 测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量,预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。,（二）蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）,遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。,发病机制 G6PD6-p-glucose GSH,G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。,临床表现,常见于10岁以下小儿，1-5岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1-2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1-2天内就会死亡。,溶酶体内葡萄糖6磷酸酶(G6P)缺乏，内吞糖原不能分解，溶酶体过载, 膜破裂酶外泄，严重破坏组织细胞。,（三） 糖原贮积症:,遗传方式：AR,基因定位：17号染色体，突变后的基因功能完全丧失(Ia型)或部分丧失(Ib型)。,患婴进行性轻度肝肿大，喂养困难，低血糖抽搐和酮尿。1岁时常有脂肪痢，间歇性发热，发育迟缓，衰弱易疲倦。成人身矮，颊和臀脂肪增多。四肢黄瘤，眼底黄斑。血检示高脂血症，高乳酸血症，酮血症，痛风。肝活检可见大量糖原和脂质储积。,临床症状：,粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）,发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。,粘多糖贮积症的几种类型,遗传学,临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。,患儿骨骼异常,粘多糖贮积症患儿,三、氨基酸代谢障碍,（一）苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。 国外发病率约1/4 5001/100 000，我国发病率约为1/16 500。,发病机制 PKU患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,苯丙氨酸与酪氨酸代谢1 苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症 3 白化病,苯丙氨酸羟化酶缺乏,临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。,PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色,诊断 临床表现 新生儿筛查 尿三氯化铁试验 血氨基酸分析 酶学分析 DNA分析,治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,（二）白化病（albinism）,遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。发病机制 患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。,酪氨酸酶,临床表现 全身白化；视网膜无色素，畏光。,白化病患者,视网膜无色素,（三）尿黑酸尿症(alkaptonuria),遗传学 本病呈常染色体隐性遗传， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。,发病机制,尿黑酸氧化酶,临床表现 病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。,核酸代谢障碍,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-Nyhan sydrome）遗传学 本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。,发病机制 HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。,临床表现 患者一般为男性，出生3-4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。,诊断 红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段 利用羊水细胞检查可行产前诊断,治疗 现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。 饮食尽量无嘌呤摄入。,着色性干皮病（xeroderma pigmentosum XP）,遗传学 着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。,发病机制 核酸内切酶缺乏不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。,临床表现 患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。,着色性干皮病,抗胰蛋白酶缺乏症 （1-antitrypsin ）,遗传学1抗胰蛋白酶为糖蛋白，基因定位于14q32.1 本病遗传方式为AR。,发病机制 1抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。 1-抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中1-AT水平下降。,脂类代谢遗传病,脂类代谢过程中特异性酶缺乏所引起的遗传疾病，主要包括：神经鞘脂贮积症、黏脂贮积症等,1. Gaucher病：常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症,脂类代谢遗传病,1. Gaucher病：常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症,葡萄糖脑苷脂,葡萄糖,神经酰胺,-葡萄糖脑苷脂酶,葡萄糖脑苷脂,葡萄糖,神经酰胺,-葡萄糖脑苷脂酶,脂类代谢遗传病,2. Tay-Sachs病：常染色体隐性遗传,以进行性神经变性为主要特