乙肝——慢性乙型肝炎的有限疗程与持续治疗

慢性乙型肝炎的有限疗程与持续治疗,停药后的持续应答,Chevaliez S, et al. J Hepatol 2013;58:67683EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;57:16785Lau GK, et al. N Engl J Med 2005;352:268295Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004;351:120617,HBsAg清除,降低肝硬化和肝细胞癌的风险; 改善生存,持久免疫控制,治疗期间,*HBeAg阳性患者-停药后6个月的 HBeAg血清学转换或HBeAg阴性患者-停药后1年HBV DNA 2000 IU/mL,HBsAg 下降HBV DNA 的抑制,免疫调节作用HBeAg下降,*Undetectable HBV DNA by a sensitive PCR assayHBeAg = hepatitis B e antigen; HBsAg = hepatitis B s antigen HBV = hepatitis B virus; HCC = hepatocellular carcinoma,聚乙二醇干扰素alfa-2a停药后可持久应答(免疫控制)=低病毒血症 ALT复常免疫控制;后续不需抗病毒药物,核苷类似物治疗期间持续应答(病毒抑制)= 低病毒血症 ALT复常无法达到免疫控制;需持续使用抗病毒药物,不同类型抗病毒药物的优缺点,ALT = alanine aminotransferaseNA = nucleos(t)ide analoguePeg-IFN = peginterferon,不同类型抗病毒药物的优缺点,核苷类药物,聚乙二醇干扰素alfa-2a,持久应答 (免疫控制),持续应答,HBeAg 血清学转换HBV DNA 300 copies/mLHBV DNA 0.7 MEq/mL and ALT 1.25 x ULN at week 48,ETV,LAM,在核苷类药物治疗48周后，达到方案中应答反应的HBeAg-阴性患者6个月后的复发*率,96%复发,95%复发,e-,聚乙二醇干扰素alfa-2a联合其他药物治疗慢乙肝的理论依据,提高病毒学反应 实现HBeAg血清学转换和HBsAg清除 有限疗程下获得持久免疫控制 改善疾病的长期进展,Reduce the duration of therapy缩短疗程的治疗,Combination or sequential therapy联合或续贯治疗,Switch therapy转换治疗,随机对照研究来自15个研究中心（欧洲和亚洲）的184例代偿期慢乙肝患者入组，患者经ETV（0.5 mg/天）治疗48周, 或ETV治疗24周, 之后联合Peg-IFN alfa-2a治疗24周48周评估应答反应 (HBeAg消失合并HBV DNA 200 IU/mL)有应答患者再经24周的强化联合治疗至结束，并随访至96周。,ARES研究：Peg-IFN联合ETV治疗,Sonneveld MJ, et al. AASLD 2012,24,0,72,96,Time (weeks),48,与ETV单药组相比，Peg-IFN alfa-2a联合ETV治疗组在48周时HBeAg与HBsAg的显著下降,ARES研究: 治疗48周时Peg-IFN alfa-2a联合ETV治疗的HBsAg和HBeAg的下降幅度,p=0.07,p=0.01,p0.001,Sonneveld MJ, et al. AASLD 2012,Peg-IFN alfa-2a + ETVETV,0,0.5,1,1.5,2,2.5,Sarin SK, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:96104,QD = once daily,4,LAM 100 mg QD,Peg-IFN 1.0 g/kg/week,Placebo,0,28,52,Peg-IFN 1.0 g/kg/week,Follow-up,Follow-up,Arm A,Arm B,Time (weeks),未经治疗HBeAg阳性CHB患者(n=63),随机, 安慰剂对照研究观察Peg-IFN与LAM续贯治疗24周，随访24周的疗效主要研究终点: HBeAg消失, HBe抗体阳性以及HBV-DNA低于检测下限,核苷类药物治疗的基线低水平的HBV DNA对联合免疫调节剂治疗效果的影响,52周时，与Peg-IFN单药组相比，LAM与Peg-IFN续贯治疗使更多的患者获得病毒学反应两组的联合应答（主要研究终点）率无统计学差异,第28周和第52周的HBeAg清除与HBV DNA水平,Sarin SK, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:96104,Week 28,Week 52,p=0.298,p=0.43,p=0.028,p=0.05,Peg-IFNLAM + Peg-IFN,随机、多中心、开放性研究目的：评估恩替卡韦治疗实现持续HBV DNA抑制的患者，换用Peg-IFN alfa-2a是否能实现HBeAg血清学转换或HBsAg清除主要终点: 治疗末（48周）HBeAg血清学转换次要终点: 48周HBsAg清除,OSST研究：长期恩替卡韦治疗的HBeAg阳性患者换用Peg-IFN alfa-2a实现HBeAg血清学转换/HBsAg清除,PEIU = validated with in-house reference standards obtained from Paul Ehrlich Institute,Ning Q, et al. AASLD 2012,治疗48周，与ETV单药组相比，Peg-IFN alfa-2a续贯治疗的病毒学与血清学反应率更高,治疗48周，Peg-IFN-2a应答率: ITT人群,*Fisher Exact test, other p values are using Chi-Squared TestUpdated data from time of abstract submissionITT = intention-to-treat,80,100,0,40,HBeAg 血清学转换,HBsAg血清学转换,15.5,HBV DNA 1000 copies/mL,HBsAg转阴,6.0,9.3,0,4.1,0,ETV (n=100),Peg-IFN alfa-2a (n=97),p=0.0314,p0.0001,p=0.0014*,p=0.0569*,60,90.0,63.9,62/97,90/100,15/97,6/100,9/97,4/97,48周应答率(%),20,Ning Q, et al. AASLD 2012,Peg-IFN-2a治疗组治疗过程中HBsAg和HBeAg的降幅明显高于ETV治疗组,*48周时p值,0.1,0.1,0.3,0,0.2,0.2,p=0.0014*,0,8,12,24,36,48,周,HBsAg定量水平均值 (log10 IU/mL,1.0,2.5,3.5,Peg-IFN alfa-2a HBsAg下降,Peg-IFN alfa-2a HBeAg下降,ETV HBsAg下降,ETV HBeAg下降,1.5,3.0,0.5,2.0,0,p=0.0107*,HBeAg定量水平均值 (log10 IU/mL),患者例数Peg-IFN alfa-2a939394918885ETV959797979492,Ning Q, et al. AASLD 2012,基线时HBsAg 1,500 IU/mL 是Peg-IFN-2a治疗48周时HBeAg血清学转换和HBsAg清除 的强预测因素,60,50,40,30,20,10,0,HBeAg血清学转换,HBsAg清除*,HBeAg转阴,HBeAg-阳性,HBeAg转阴,HBeAg-阳性,基线HBeAg状态,*两例HBsAg消失的患者因基线数据缺失而被排除在这一分析中 患者在48周的数据可用预测48周时HBsAg消失应用ROC分析最优cut-off值确定为HBsAg1500 IU/mL,Response rates at week 48 (%),基线HBsAg水平1500 IU/mL1500 IU/mL,6/16,2/29,2/12,3/23,4/16,2/12,1/23,p=0.0167,p=NS,p=0.0122,p=NS,Ning Q, et al. AASLD 2012,1年的随访发现, 由ETV转换为Peg-IFN alfa-2a治疗的患者有着持续的病毒学与血清学反应治疗结束时获得HBsAg清除的患者，在随访1年以后，有85.7% 的患者仍维持应答,OSST随访1年的研究结果:疗效与持久应答分析,11/62,44/62,18/62,33/62,24/62,42/62,45/62,25/51,32/60,Han M, et al. AASLD 2013,HBV DNA 1000 copies/mLHBeAg 转阴HBeAg 血清学转换,7/11,33/44,27/45,持久应答(治疗后1年),在研的有很多关于续贯或联合治疗的临床试验: ARES及OSST研究分析了Peg-