糖尿病患者大血管保护与积极他汀治疗

糖尿病患者大血管保护与积极他汀治疗从指南到实践的思考,XX医院 XXX,动脉粥样硬化性大血管疾病严重威胁糖尿病患者,卒中风险2-4倍,冠心病死亡风险2-4倍,Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41.Centers for Disease Control (CDC). .,糖尿病患者动脉粥样硬化特征,发生早，进展快女性保护作用消失病变弥漫，多支血管病变比例更高远端病变更多，难于血管重建即使血管重建，预后也更差支架术后更容易发生再狭窄ACBG围术期与远期预后更差,糖尿病 vs. 非糖尿病：动脉粥样硬化病变更重,J Am Coll Cardiol Img 2009;2:339-349,多支病变的比例 (%),斑块负担 (mm2),P0.001,P0.001,65%,29%,79.79.8,74.28.9,ACS患者(N=422)，进行冠脉血管内超声检查(IVUS),糖尿病患者血管重建术后预后更差,死亡或心肌梗死发生率(%),Norhammar A, et al. J Am Coll Cardiol. 2004. 43:585-591.,非糖尿病患者2158名和糖尿病患者299 名，随机给予侵入性和非侵入性治疗，评估糖尿病对冠心病结局的影响,非侵入性治疗，DM,侵入性治疗，DM,侵入性治疗，非DM,非侵入性治疗，非DM,0,5,10,15,20,25,30,0,OR=0.72(0.54-0.95)P=0.019,OR=0.61(0.36-1.04)P=0.066,60,120,180,240,300,360,毋庸置疑，糖尿病患者大血管保护需要更早、更积极,尽早启动风险管理远比补救性治疗更重要！,更早、更积极保护大血管,UKPDS：LDL-C是糖尿病最重要的大血管事件危险因素,Turner RC. et al BMJ 1998;316:823-828.,调整多种危险因素后，危险因素与CHD风险相关性排序,他汀研究荟萃分析：T2DM患者LDL-C每1mmol/L，大血管事件风险 20%,26项随机研究，共170 000例患者数据，其中DM患者32210 例(19%),20%,治疗1年，LDL-C每 1mmol/L大血管事件风险,Lancet 2010; 376: 167081,入选患者(n=499),美国4个临床中心的美洲印第安人2型糖尿病，既往无CVD事件年龄40岁,随机,随机、开放标签、盲终点研究（2003年4月2007年7月）,SANDS研究：2型糖尿病患者中，积极 vs. 标准降压降脂对AS病变的影响,积极降压、降脂治疗组(n=252):LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)SBP115mmHg,标准降压、降脂治疗组(n=247):LDL-C100mg/dL(2.6mmol/L)SBP130mmHg,参照JNC 和NCEP 指南,主要终点：以颈总动脉的IMT评价动脉粥样硬化的进展次要终点：其它颈部和心脏超声学指标和临床事件,JAMA. 2008;299(14):1678-1689,JAMA 2008;299:1718,JAMA. 2008;299(14):1678-1689,SANDS研究：积极 vs. 标准降压降脂能逆转AS病变,进展,逆转,+0.038mm,-0.012,标准降压、降脂组n=247,P40岁，1个RF,DM无CVD100mg/dl或存在多个RF时启动他汀,RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史,指南推荐“DM无CVD，40岁，1个RF”无论基线LDL-C水平立即启动他汀，依据何在？,DM+CVD,DM无CVD40岁，1个RF,无论基线LDL-C水平，立即启动他汀,RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史,DIABETES CARE, 2012;35(S1):S11-S63,已有动粥性疾病，他汀治疗抗动粥毋庸置疑,依据何在？,2型糖尿病无MI和CHD 40 -75岁至少1个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L(160 mg/dL), TG 6.78mmol/L(600 mg/dL),阿托伐他汀10 mg/ 天,安慰剂,304个主要终点事件,随机,主要终点：首次发生主要终点事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,指南重要依据：CARDS（阿托伐他汀糖尿病协作研究）,入选患者 (n=2,838),唯一专门针对糖尿病患者的他汀临床终点研究,CARDS：阿托伐他汀显著降低糖尿病患者的心脑血管事件,随访时间（年）,安慰剂（n=1410),阿托伐他汀10mg/日（n=1428),累积危险 (%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,37,P=0.001,原计划随访6年，因中期分析获益显著，提前2年终止,CARDS:糖尿病患者使用阿托伐他汀普遍获益与基线LDL-C水平无关,.2,.4,.6,.8,1,1.2,阿托伐他汀更好 安慰剂更好,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,2008荟萃分析：无论基线血脂水平，糖尿病患者均能从他汀治疗中获益,CTT Collaboration. Lancet 2008; 371: 117-125,他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相对风险下降：,基于CARDS研究，2012 ADA指南更新,Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63,ADA糖尿病血脂异常管理指南-2003,合并CVD或LDL-C水平很高（200mg/dl, 5.15mmol/L)的糖尿病患者，应在生活方式干预的同时启动药物治疗,不合并CVD的糖尿病患者， 当LDL-C130mg/dl (3.35mmol/L)时应启动药物治疗,ADA糖尿病诊疗指南-2012,对以下糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，在生活方式干预基础上，均应给予他汀药物治疗： 合并CVD 无CVD，但年龄40岁，合并1项其他RF,Diabetes Care. 2003;26(Suppl 1):S83-86,无CVD，年龄100mg/dl或合并多个RF，在生活方式干预上应给予他汀治疗,CARDS,RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史,一项丹麦研究显示，越来越多的糖尿病患者在糖尿病发病第一年就开始服用他汀,1997-2006年丹麦全国超过30岁、服用降糖药的成年人（N=128,106）结果显示：越来越多的丹麦糖尿病患者在开始降糖药治疗的第一年启动他汀治疗,1997年，开始降糖治疗第一年他汀治疗率：7%,2006年，开始降糖治疗第一年他汀治疗率：60%,The Open Cardiovascular Medicine Journal, 2009, 3, 152-159,回归实践，积极他汀治疗保护糖尿病大血管的临床思考,1. 何时启动,？,启动降糖，启动他汀高危者无论LDL-C水平,回归实践，积极他汀治疗保护糖尿病大血管的临床思考,2. 治疗目标,？,26项随机研究，共170 000例患者数据，其中DM患者32210 例(19%),20%,治疗1年，LDL-C每 1mmol/L大血管事件风险,Lancet 2010; 376: 167081,针对T2DM患者（积极降LDL-C治疗的荟萃分析）：LDL-C每1mmol/L，大血管事件风险 20%,糖尿病患者的LDL-C治疗目标越来越低,DIABETES CARE, 2012;35:(Suppl 1):S11-S63. 2. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53.3. European Heart Journal. 2011;32:17691818. 4. 中国2型糖尿病防治指南，北京大学医学出版社2010版,遵循指南，降脂达标：中国医生通常参考的两大指南,DIABETES CARE, 2012;35:(Suppl 1):S11-S63. 2. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53.3. European Heart Journal. 2011;32:17691818. 4. 中国2型糖尿病防治指南，北京大学医学出版社2010版,所有患者：常规、定期检查血脂,既往研究中糖尿病患者LDL-C降至100mg/dl(2.6mmol/L)均显著获益,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.Sever PS, et al. Diabetes Care . 2005;28:11511157Vasilios G, et al. Angiology. 2003;54(6):679-690,回归实践，积极他汀治疗保护糖尿病大血管的临床思考,2. 治疗目标,？,DM+CVD：LDL-C80mg/dl(2.0mmol/L)DM无CVD： LDL-C100mg/dl(2.6mmol/L),回归实践，积极他汀治疗保护糖尿病大血管的临床思考,3. 如何选择合适的他汀及剂量,？,心血管疾病的主要病理机制：大血管动脉粥样硬化,逆转AS病变是DM患者积极他汀治疗带来大血管获益的机制基础,ESTABLISH：阿托伐他汀20mg/日6个月逆转冠脉斑块,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,阿托伐他汀20mg(n=24),常规治疗n=24,斑块体积变化百分比(%),*,#,*与基线相比P0.0001#与基线相比P=0.0276,GAIN：阿托伐他汀平均32.5mg/日治疗1年稳定冠脉斑块,斑块高回声指数变化百分比 (%),阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,冠心病患者(N=131)，随访1年；使用IVUS评估斑块进展和稳定性,ENHANCE：辛伐他汀80mg/日未能阻止斑块进展,0.0111,-0.020,-0.015,-0.010,-0.005,0,0.005,0.010,0.015,0.020,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),辛伐他汀80mg,P=0.29,与基线比显著进展P0.01,与基线比显著进展P=0.02,0.0058,辛伐他汀80mg+依折麦布10mg,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年,没写反,为什么阿托伐他汀更强稳定逆转斑块？独特三环结构：羟基活化生成活性代谢产物,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,阿托伐他汀10-80mg,-29%,-45%,M R Law, BMJ. 2003;326:1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 /WS01/CL0078/55959.html,瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告，临床很少使用,阿托伐他汀：中国批准剂量范围内降脂疗效最强的他汀,降脂,羟基化活性代谢产物，更强效降低胆固醇。阿托伐他汀70%的降胆固醇活性源于活性代谢产物,与其他他汀相比，阿托伐他汀及其活性代谢产物抗炎作用更强,随机对照研究，入选确诊CHD及非CHD患者各84例，CHD组患者随机予阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及氟伐他汀（均40mg） +基础治疗，比较不同他汀对患者Lp-PLA2水平的影响,立普妥,辛伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,立普妥,立普妥,立普妥,Lp-PLA2下降百分比（%）,Ernst, JS, et al. Am J Cardiol. 2005, 95: 10251032.,抗炎,羟基化活性代谢产物的抗氧化作用超越母化合物和其他他汀,异构前列腺素（ng/100ml）,*与对照相比P0.01,Mason RP, et al. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2006;281(14): 93379345,制备DAPC（主要成份为花生四烯酸）重组的脂质囊泡，然后加入不同他汀，观察花生四烯酸的过氧化产物异构前列腺素的生成情况,立普妥活性代谢产物,立普妥母体,辛伐,Trolox,瑞舒伐,对照,抗氧化,羟基化活性代谢产物，使阿托伐他汀具有更长的半衰期,R. Preston Mason, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F立普妥说明书,阿托伐他汀,20-30,他汀类药物半衰期,小时,更长的半衰期使立普妥降低胆固醇、抗炎、抗氧化作用更为持久,20.8,2.9,2-3,1.5-2.8,0.5-2.8,瑞舒伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,0,5,10,15,20,30,25,半衰期,阿托伐他汀独特三环结构及其活性代谢产物：是更强稳定逆转斑块的分子基础,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,羟基化活性代谢产物，更强效降低胆固醇。阿托伐他汀70%的降胆固醇活性源于活性代谢产物,更强效降低胆固醇,羟基化活性代谢产物具有更强抗炎、抗氧化作用。阿托伐他汀母化合物和其他他汀无法比拟。,更强抗炎、抗氧化,羟基化活性代谢产物使阿托伐他汀具有更长的半衰期。使阿托伐他汀抑制胆固醇合成、抗炎抗氧化作用更持久。,更长药物半衰期,证据显示