中枢神经系统感染进修医生2010

2010-4-16,1,Good afternoon everyone!,中枢神经系统感染Infections of Central Nervous System,Department of Neurology BUPH,2010-4-16,3,2006年8月山西运城,7月13日首例报告8月15日，感染人数65，死亡19人新的流行特点：老年mosquitofocus,2010-4-16,4,Overview of Infections of CNS,病原体 causative organismBacteriaVirusFungusSpirochaeteParasite感染途径 route of infection血行播散邻近病灶的浸润沿周围神经蔓延,2010-4-16,5,Types of Infections of CNS,脑炎Encephalitis : virus Herpes virus 疱疹病毒Herpes simplex virus, HSV，单纯疱疹病毒Varicell zoster virus, VZV，水痘-带状疱疹病毒Cytomegalovirus, CMV，巨细胞病毒Epstein-Barr virus, EBV，EB病毒Enterovirus 肠道病毒Measles virus 麻疹病毒脑膜炎MeningitisTubercle bacillus结核杆菌Diplococcus intracellularis脑膜炎双球菌脑膜脑炎meningoencephalitis,2010-4-16,6,本节讲解内容,病毒：单纯疱疹病毒性脑炎细菌：结核性脑膜炎寄生虫：脑囊虫病艾滋病相关性神经系统损害朊蛋白病,2010-4-16,7,病毒性脑炎（Viral Encephalitis）,100余种病毒分流行性和散在性患病率3.57.4/10万，全世界每年约有1030万病毒性脑炎病例引起脑炎的新病毒：尼巴病毒从前不引起脑炎的病毒：登革热病毒病毒性脑炎将是21世纪世界性的严重传染病,中国CNS感染年会国家CDC 梁国栋,2010-4-16,8,单 纯 疱 疹 病 毒 脑 炎 Herpes Simplex Virus Encephalitis,2010-4-16,9,定义 (Definition),单纯疱疹病毒脑炎（herpes simplex virus encephalitis, HSE）是由单纯疱疹病毒（HSV）引起的脑部炎症1940年，脑炎病人脑中分离确定HSV 引起脑组织出血性坏死，又称急性坏死性脑炎或出血性脑炎 Cordry A型包涵体，急性包涵体脑炎,2010-4-16,10,流行病学 (Epidemics),常见，占已知病毒性脑炎的20%68% 散发性，见于世界各地 发病无季节性 任何年龄均有发病无性别差异 48/10万，患病率为10/10万,2010-4-16,11,病因和发病机制 (Etiology),单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV） 为其致病原嗜神经的DNA病毒(neurotropic virus) ，20面体、立体对称的核衣壳 ，一层无定形的蛋白质，类脂质的囊膜 ，囊膜表面有8种不同的糖蛋白，150200nm两个抗原亚型，1型和2型 ，90%95%的HSE是由HSV-1型引起,2010-4-16,12,2010-4-16,13,2010-4-16,14,HSV-1,呼吸道或唾液接触传染儿童或青春期初次感染，无临床症状或表现为口炎、咽喉炎或呼吸道疾病 三叉N各分支 轴索 三叉神经半月节 潜伏 免疫功能低下 ，再激活（reactivation) ，复制增殖，口唇疱疹 70%的HSE起因于内源性病毒的活化，可能是通过嗅神经、三叉神经的分布于颅前窝和颅中窝的硬脑膜支侵入脑组织，损害额叶眶部、颞叶皮质和边缘系统,2010-4-16,15,2010-4-16,16,2010-4-16,17,支持证据,50%的人群在15岁以前体内存在HSV-1抗体50%的HSE发生在20岁以后提示HSE是由于HSV的内源性再活化而发生，而并非原发感染(primary infection),2010-4-16,18,HSV-2,潜伏在骶神经节，沿N进入阴道黏膜6%15%的HSE由HSV-2型引起，主要见于新生儿，分娩时阴道分泌物与胎儿接触HSV-2原发感染常见于青年人，通过性接触传播，引起成年人的无菌性脑膜炎,2010-4-16,19,HSV与神经细胞的相互作用 (Interaction of HSV and Neurocytes),附着于周围神经轴膜 ，脱失外壳 ，核酸进入神经原细胞核内 ，在细胞内复制、增殖，最终导致神经细胞死亡 Vmw65是HSV-1转移激活蛋白（病毒外壳的主要成分之一 ），对病毒进入神经组织过程有促进作用，病毒携带给细胞核Vmw65的量决定感染的后果,2010-4-16,20,病理学表现 (Pathology),脑组织水肿、软化、出血性坏死 ，颞叶、边缘系统和额叶最明显，亦可波及枕叶、下丘脑、脑桥与延髓 大脑皮质的坏死常不完全，以皮质浅层和第3、5层的血管周围最重，可继发颞叶钩回疝致死,2010-4-16,21,镜下表现 (Microscopic Appearance),神经细胞广泛的变性和坏死，小胶质细胞增生 血管壁变性、坏死，脑膜和血管周围有大量淋巴细胞浸润形成套袖状 神经细胞和胶质细胞内有嗜酸性包涵体（Cowdry A包涵体），电镜下可见包涵体内有HSV的DNA颗粒和抗原,2010-4-16,22,2010-4-16,23,正中为大淋巴样细胞，胞浆内见一圆形嗜酸性包涵体,2010-4-16,24,临 床 表 现Clinical Manifestation,2010-4-16,25,一般表现(General Appearance),任何年龄均可患病，高峰在530岁和50岁以上四季均可发病原发感染的潜伏期为221天，平均6天前驱症状：上呼吸道感染、发热、头痛、肌痛、乏力、嗜睡、腹痛、腹泻等,2010-4-16,26,全身表现,多急性起病，少数亚急性、慢性或复发约1/4患者有口唇、面颊及其他皮肤黏膜移性区疱疹史发热可达4041并有头痛、乏力等,2010-4-16,27,精神症状 (Psychic Symptoms),发生率69%85%，多为人格改变，行为异常，反应迟钝、注意力涣散、言语减少、烦躁不安、智能障碍部分病人可因精神行为异常为首发或唯一症状而就诊于精神科,2010-4-16,28,神经症状,失语、偏瘫、痫性发作、共济失调、凝视障碍、外展神经麻痹、脑膜刺激征等弥散性及局灶性脑损害表现意识障碍，甚至昏迷重症患者可因广泛脑实质坏死和脑水肿引起颅内压增高，甚至脑疝形成而死亡,2010-4-16,29,辅 助 检 查,2010-4-16,30,腰椎穿刺(Lumbar Puncture),压力高，白细胞数轻度或中度增高，50-500个，最多达1000106/L，LC为主，Protein轻度升高，糖和氯化物正常，较多RBC或CSF黄变提示出血性坏死性脑炎；5%15%早期可完全正常 ELISA，双份血清和CSF做HSV-1抗体的动态测定，发现CSF抗体有升高趋势，滴度达1：80以上，血与CSF抗体比40，或CFS抗体有4倍以上升高者有助于HSE的诊断 PCR可检测CSF中HSV-DNA,早期快速诊断,2010-4-16,31,EEG (Electroencephalogram),弥漫性高幅慢波可见局灶性异常，多见于单侧或双侧颞、额叶，早期即可出现慢波节律随着病情进展，以颞叶为中心的周期性同步放电（23Hz）最具诊断价值,2010-4-16,32,影像学检查,头颅CT (Cranial Computed Tomography) 可正常，也可见一侧或双侧颞叶、海马及边缘系统局灶性低密度区，若其中出现点状高密度提示有出血性坏死，严重者可有脑室受压、中线移位等占位效应早期MRI (Magnetic Resonance Imaging) T2加权像可见颞叶中、下部，向上延伸岛叶及额叶底面有周边清晰的高密度区MRI优于CT，尤其可发现早期病灶,2010-4-16,33,2010-4-16,34,2010-4-16,35,2010-4-16,36,2010-4-16,37,2010-4-16,38,脑组织活检(Brain Biopsy),神经细胞内有嗜酸性包涵体（Cowdry A型）或电镜下发现HSV病毒颗粒可以确诊用脑组织标本作PCR、原位杂交等检查病毒核酸或进行病毒分离与培养,2010-4-16,39,诊 断 Diagnosis,2010-4-16,40,临床诊断依据,口唇或生殖器疱疹史，或本次发病有皮肤、黏膜疱疹 发热、明显的精神行为异常、抽搐、意识障碍及早期出现的局灶性神经系统定位体征 CFS红、白细胞数增多（WBC5），糖和氯化物正常 脑电图以颞、额区损害为主的脑弥漫性异常 头颅CT或MRI颞叶局灶性出血性脑软化灶 特异性抗病毒药物治疗有效可间接支持诊断,2010-4-16,41,确定诊断尚需如下检查,CFS中发现HSV抗原或抗体 脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体，或原位杂交发现HSV病毒核酸 CFS的PCR检测发现该病毒DNA 脑组织或CFS标本HSV分离、培养和鉴定 PCR检查CFS中其他病毒，以除外其他病毒所致脑炎,2010-4-16,42,鉴 别 诊 断 Differential Diagnosis,2010-4-16,43,其他病毒脑炎(Other Viral Encephalitis),带状疱疹病毒脑炎 少见，主要侵犯感觉性脊神经和脑神经的神经节，变态反应性脑病，病变相对轻，预后好，带疱史及病毒学检查可资鉴别肠道病毒脑炎 多引起脑膜炎，夏秋季多，流行或散发，病初有胃肠道症状，病毒分离或PCR等检查帮助诊断 巨细胞病毒性脑炎 临床少见，常见于免疫缺陷如AIDS或长期使用免疫抑制剂者，病史及病毒学检查易于鉴别急性播散性脑脊髓炎 多在感染或疫苗后急性发病,2010-4-16,44,其他中枢神经系统疾病(Other Diseases of CNS),化脓性脑膜炎 全身感染症状重，CSF中WBC明显增高，细菌涂片或培养可发现致病菌，抗生素治疗有效 脑肿瘤 病程长，CT有增强效应急性脱髓鞘脑病 病变主要在白质，癫痫少，影像学显示皮质下白质多发低密度灶，多在脑室周围，免疫抑制剂有效，病毒学检查阴性,2010-4-16,45,其他中枢神经系统疾病(Other Diseases of CNS),感染中毒性脑病 急性细菌感染早期或高峰期，机体对细菌毒素过敏反应发生脑水肿，多见于败血症、肺炎、菌痢、白喉、百日咳和伤寒等。210岁儿童常见，原发病与脑部症状同时发生，高热、头痛、呕吐、烦躁、瞻望、惊厥、昏迷和脑膜刺激征，偶见轻偏瘫和四肢瘫。脑脊液压力增高，细胞数不多，蛋白轻度增高，糖和氯化物正常。12个月脑症状消失，不遗留后遗症 Reye综合征 主要病变为脑水肿和肝脂肪变性。17天呼吸道感染，突然出现呕吐、淡漠、瞻望、嗜睡或昏迷、去大脑强直等，无黄疸，早期肝不大。脑脊液压力增高，细胞数正常；血清氨、转氨酶增高，凝血酶原时间延长。超声检查提示诊断，多于发病后一周内恢复,2010-4-16,46,治 疗 Treatment,2010-4-16,47,抗病毒药物,阿昔洛韦（Acyclovir）：鸟嘌呤衍生物，能抑制病毒DNA的合成。成人常用剂量为30mg/kg/日，分3次静脉滴注，连用1421天，若病情较重可延长治疗时间或再治疗一个疗程 更昔洛韦（Ganciclovir）：抗HSV的疗效是阿昔洛韦的25100倍，具有更广谱的抗HSV作用和更低的副作用。用量是510mg/kg/日，静脉滴注，疗程1014天 膦甲酸钠：合成药物，180mg/kg/日，分3次静脉滴注，3W后90mg/kg/日维持,2010-4-16,48,免疫抑制剂,干扰素(Interfron,IFN)及其诱生剂：干扰素是细胞经病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，具有广谱的抗病毒活性，而对宿主细胞损害极小，60106IU/日，连续肌肉注射30天；聚肌胞可使人体产生足量的内源性干扰素 转移因子：可使正常淋巴细胞致敏而转化为免疫淋巴细胞，皮下注射，12次/周，每次1支 肾上腺皮质激素：对病情危重、头CT有出血性坏死灶及脑脊液WBC和RBC明显增多者可酌情使用,2010-4-16,49,全身支持治疗,对重症及昏迷患者至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡保持呼吸道通畅必要时给予静脉高营养或鼻饲流食加强生活护理，预防褥疮及呼吸道感染等并发症,2010-4-16,50,对症治疗,高热的病人行物理降温痫性发作患者抗癫痫治疗烦躁者给予镇静有高颅压表现者积极脱水降颅压,2010-4-16,51,病程和预后(Course and Prognosis),本病病程持续数周至数月病死率19%50%，约5% 10%有复发存活者中部分有sequela极少数患者甚至维持在植物 状态,2010-4-16,52,2010-4-16,53,Have a rest or go on?,2010-4-16,54,结核性脑膜炎Cerebral Tuberculosis,2010-4-16,55,Overview,是结核杆菌引起的脑膜非化脓性炎症常继发于粟粒性结核以及肺、淋巴、肠、骨、肾等器官的结核病灶是儿童脑膜炎中最常见的一种近年来，成人发病呈直线上升趋势不再典型，病原体变异，临床相多变,2010-4-16,56,Pathology,Meninges广泛性、慢性炎症反应，形成结核结节，SA有大量的炎症和纤维蛋白渗出，尤其在颅底脑膜增厚、粘连，压迫颅底的脑神经阻塞脑脊液循环通路，引起脑积水脑膜血管因结核性动脉内膜炎及血栓形成而引起多处脑梗死及软化,2010-4-16,57,临床表现Clinical Manifestation,起病隐袭，症状轻重不一开始可有低热、盗汗、全身乏力、食欲差、体重减轻等全身表现颅内压增高征象：头痛、呕吐、复视脑膜刺激征：颈强直等部分患者可出现意识障碍，嗜睡、瞻望、甚至昏迷,2010-4-16,58,实验室检查Laboratory Examination,腰穿压力增高，CSF呈无色透明或毛玻璃状WBC增多，通常500 106/L ，LC为主Pro增高，Glu明显降低，Cl-轻、中度降低抗酸染色，假阴性，离心抗原和抗体的检测或培养沉渣或薄膜涂片找结核杆菌结核菌培养结核菌DNA的PCR检测敏感性高，特异性差,2010-4-16,59,影像学检查 Imageology,脑水肿、脑积水脑梗死SAH约10结核瘤脑外X线：可发现结核灶,2010-4-16,60,诊 断 Diagnosis,病史：结核接触史或病史，脑外结核病灶体征：脑膜刺激征实验室：脑脊液特点,2010-4-16,61,鉴别诊断 Differential Diagnosis,真菌性脑膜炎二者临床表现和CSF常规、生化均酷似,2010-4-16,62,隐球菌性脑膜炎和结核性脑膜炎的鉴别,2010-4-16,63,鉴别诊断 Differential Diagnosis,脑膜癌病：肿瘤组织侵润脑膜脑内肿瘤转移脑外肿瘤转移：肺癌、乳腺癌有时找不到原发病灶影像学：MRI增强有脑膜强化,2010-4-16,64,鉴别诊断 Differential Diagnosis,脑膜癌病：肿瘤组织侵润脑膜脑内肿瘤转移脑外肿瘤转移：肺癌、乳腺癌有时找不到原发病灶影像学：MRI增强有脑膜强化,2010-4-16,65,Case 1,患者女性，19岁，辽宁省头痛、恶心、呕吐1月于200654入院查体：神清，语利，双外展不充分，颈抵抗3横指，Kernig Sign(+)，无其他NS阳性体征头颅CT、MRI平扫未及异常5月4日：压力300mmH2O，总细胞数800，白细胞60，单核55，多核455月9日：总细胞数14060，白细胞数60，单核40，多核60，蛋白2.13g/L， Glu2.1mmol/L，CL119mmol/L5月11日病理：淋巴瘤阳性，黑色素瘤可疑阳性,2010-4-16,66,Case 2,患者李文生，男性，51岁，2004-10-19入院头痛半年，搏动性，加重两月，曾诊断偏头痛血压160/100，发作性言语不清、右肢体活动不利，2004104收入30病房，诊断脑梗死初诊病毒性脑炎血沉：8/10，8；18/10，12；21/10，6体温：36.436.8，22/10上午36.8，下午37.7两次腰穿15/10：WBC0个，Glu3.76mmol/L，CL104.3mmol/L，pro2.35g21/10：WBC5个，Glu4.40mmol/L，CL98.8mmol/L，pro2.5g2004-10-22转胸科医院,2010-4-16,67,Case 2：随诊,腰穿：WBC 151鞘内给药3月，激素5月，住院8月2005-11-10腰穿：压力190/60，蛋白稍高，细胞数0用药：异烟肼、吡嗪酰胺、利福平2006-04-12偶有头晕，无头痛，反应稍差，做家务,2010-4-16,68,Case 3,患者女性，22岁，河北省人原发病：系统性红斑狼疮治疗过程中头痛、发热、精神症状，有肺部感染的证据多次腰穿,2010-4-16,69,治疗Treatment,三个原则抗痨治疗：重症病例鞘内注射对症治疗：降低颅内压，抗癫痫支持治疗：全身管理有效治疗的基础上，可用激素,2010-4-16,70,预后prognosis,取决于病情的严重程度药物的敏感性是否早期诊断和规范治疗婴幼儿和老年预后差病情危重者可在短期内死亡成人病死率15左右,2010-4-16,71,2010-4-16,72,脑 囊 虫 病Cerebral cysticercosis,2010-4-16,73,Overview,最常见的CNS寄生虫感染由猪带绦虫幼虫寄生于颅内所致脑膜、脑皮质、白质、脑室均可发生主要流行于东北、华北、西北地区，是我国北方症状性癫痫的常见病因之一,2010-4-16,74,Pathogenesis,感染形式：外源性和内源性虫卵经小肠消化液的作用，六钩蚴脱囊逸出蚴虫随血循环或淋巴循环分布全身主要寄生部位：脑、肌肉、皮下组织,2010-4-16,75,Clinical manifestation,根据包囊存在的部位及临床表现不同，分七种基本类型脑实质型脑膜炎型脑室型高颅压型卒中型脊髓型混合型,2010-4-16,76,脑实质型：临床症状与包囊位置有关,癫痫型：包囊于皮质，发生率50%70%精神障碍型：包囊于额、颞叶脑瘤型：包囊多发或较大时，引起脑水肿，甚至颅内压增高，临床表现为高颅压和局灶体征,2010-4-16,77,脑膜炎型,寄生于软脑膜或蛛网膜的包囊破裂或死亡，引起脑膜炎急性或亚急性起病，可反复发作脑膜刺激征明显侵及颅底出现相应的颅神经受累可引起脑积水,2010-4-16,78,脑室型,包囊寄生于脑室系统整个脑室系统均可受累颅内压增高梗阻性脑积水Bruns征：第四脑室正中孔，可突然死亡,2010-4-16,79,高颅压型,包囊在颅内的部位不明确时其实前述三型均可出现头痛、恶心、呕吐、复视眼底有明显改变,2010-4-16,80,卒中型,发生率2%12%Lacunar infarction ，偶见大面积梗死发生机理包囊引起血管炎性反应，阻塞性动脉内膜炎脑实质内较大包囊压迫临近血管，远端缺血六沟蚴随血循环进入颅内血管栓塞,2010-4-16,81,脊髓型,非常罕见进入椎管内压迫脊髓常在颈胸段出现硬膜外的损害,2010-4-16,82,混合型,上述各型可任意组合出现不同的临床表现，两型以上即可称混合型,2010-4-16,83,实验室检查,外周血：嗜酸性粒细胞增加便常规：可能发现绦虫卵或妊娠节片CSF：慎重，防止脑疝形成压力常高WBC增高，LC和嗜酸性粒细胞为主Pro增高Glu降低免疫学：血和CSF中抗囊虫抗原的抗体增高,2010-4-16,84,典型的嗜酸性粒细胞反应，并伴有较多的淋巴细胞,2010-4-16,85,影像学检查,CT：脑水肿钙化的诊断有优势MRI：包囊的头节显示清晰头节短T1、短T2易于发现较小病灶、脑膜和脊髓的病变,2010-4-16,86,2010-4-16,87,诊断,流行区下述三项中两项可确诊局灶或弥散的NS症状和体征，除外了其他原因脑脊液囊虫免疫学实验阳性结果影像学符合上述一项加下列中两项：皮下结节病理证实，或眼内、肌肉内发现囊虫或免疫学实验阳性CFS有LC、Pro、或嗜酸性粒细胞改变头颅X线显示囊虫钙化影,2010-4-16,88,药物治疗,吡喹酮PZQ：透过BBB，直接杀灭120180mg/kg，3-6天，小量起步，囊虫数量多缓慢加量，个体敏感性3月后重复一疗程住院治疗，脱水药、皮质类固醇阿苯达唑抑制糖原吸收，能量耗竭而死亡1520mg/kg.d，Bid，10天一疗程1520天后可重复一疗程住院治疗，脱水药、皮质类固醇二者可联合使用,2010-4-16,89,手术治疗,单发大病灶脑室有梗阻蛛网膜有粘连,2010-4-16,90,艾滋病的神经系统表现Neurologic Manifestations of the AIDS,2010-4-16,91,Aquired Immunodeficiency Syndrome,1981年美国首次报道，2001年4000万Human immunodeficiency virus-1感染30%40%合并NS损害或合并症10%27%以NS症状为首发症状尸检80%以上有NS病变近年来，AIDS患者和HIV带菌者与日递增，数目惊人，神经科医生应重点关注,2010-4-16,92,HIV,逆转录病毒科、慢病毒亚科HIV-有40%的核甘酸序列与HIV-相同，毒性和致病性更强HIV- 为20面体结构，两层蛋白组成的外膜包绕，外层为GP120蛋白GP120蛋白具有高度结合性，与宿主的CD4阳性的T辅助细胞结合，进入细胞,2010-4-16,93,Etiology,GP120本身具有毒性和抑制细胞功能的双重毒性CD4阳性T细胞的质和量均受到严重破坏，导致重度的免疫功能缺陷肿瘤和病原体趁机而入机会性病变,2010-4-16,94,HIV感染的主要NS并发症,HIV相关性疾病HIV脑病/痴呆10 % 15%无菌性脑膜炎1 % 6%脊髓病6 % 10%周围神经病15%肌病15%机会性感染弓形体脑炎5 % 20%隐球菌性脑膜炎2 % 13%恶性肿瘤原发性脑淋巴瘤2 % 3%转移性脑淋巴瘤2 % 3%血管性并发症脑梗死和脑出血1 % 4%,2010-4-16,95,HIV-病毒性脑炎,见于晚期，主要累及皮层下结构进行性认知功能减退：注意力、记忆力、定向力障碍，语言功能小脑症状：平衡功能不良其他锥体外系症状：震颤、阵挛可并发相关脊髓病、周围神经病、肌病,2010-4-16,96,HIV-相关脊髓病,脊髓白质斑片状空泡变性，髓鞘破坏侧索：进行性四肢瘫痪后索：感觉性共济失调,2010-4-16,97,周围神经和肌肉病变,可单独发生，也可合并存在周围神经病变：脊神经受累多见，以感觉症状为主，出现疼痛、感觉异常、感觉过敏；腱反射；电生理改变；肌病：近端为主，压痛、肌酶升高；病肌活检可发现HIV的抗原及抗体,2010-4-16,98,Opportunistic Infection,脑弓形体病：由于缺乏弓形体IgG而发病隐球菌脑膜炎：症状及治疗同前进行性多灶性白质脑病：JC病毒感染，皮质下亚急性脱髓鞘变性巨细胞病毒脑炎：CMV感染CNS巨细胞病毒神经根炎： CMV感染周围神经根,2010-4-16,99,其他表现,恶性肿瘤转移或原发的CNS淋巴瘤单发或多发发病快，高颅压症状明显CVDCI：多为微小血管病变，脉管炎或菌栓CH：与血小板减少、凝血机制障碍有关,2010-4-16,100,Diagnosis,病史、生活方式神经系统表现其他系统临床表现