本科药理传出神经药

第五章 传出神经系统药理学概论 作用于传出神经系统的药物通过作用于受体或通过影响递质而产生药理效应。,第一节 传出神经系统递质及受体 传出神经解剖分类： 自主神经包括 交感神经 副交感神经 运动神经 当神经冲动到达神经末梢时，释放出一种传递信息的化学物质，即神经递质。 递质作用于受体，产生生物效应。不同的神经纤维兴奋时，释放的递质不同。,传出神经解剖分类交感神经 -副交感神经 运 动 神 经,效应器,骨骼肌,肾上腺髓质,（一）传出神经的主要递质 1.乙酰胆碱（ACh） 胆碱乙酰辅酶A 当神经冲动时，Ca2内流，囊泡膜和前膜融合，形成裂孔，Ach以“胞裂外排”方式释放，与后膜受体结合，产生效应。释放出的ACh，数毫秒被胆碱酯酶（AChE）水解。,Ach,2 . 儿茶酚胺类 （包括NA、AD、DA） 去甲肾上腺素（NA）（为代表） 酪氨酸 多巴 （DA NA）去甲肾上腺素 肾上腺素（肾上腺髓质）NA释放类似Ach，NA消除：再摄取 7590% （作用短暂） 代谢 MAO（神经组织）； COMT+MAO（非神经组织）,（二）传出神经分类 （根据释放递质不同）1.胆碱能神经（兴奋时释放ACh） 交感神经和副交感神经的节前纤维； 副交感神经的节后纤维；极少数交感神经的节后纤维； 运动神经纤维； 支配肾上腺髓质的纤维2.肾上腺素能神经（兴奋时释放NA）,二、传出神经系统的受体及效应 （一）胆碱受体 （能选择性地与Ach结合）。 1. M胆碱受体 主要分布在心脏、血管、支气管及胃肠平滑肌、瞳孔括约肌及腺体等处。激动时表现统称为M样作用。 2. N胆碱受体 分Nn和Nm亚型。 前者位于神经节，后者位于骨骼肌细胞。激动时表现为N样作用。,（二）肾上腺素受体 1.受体 有1、2两种亚型： 1受体主要分布在血管、瞳孔开大肌 2受体分布在突触前膜上，激动时参与负反馈调节。,2.受体 分为1、2、3亚型。 1分布在心脏和肾球旁细胞处； 2支气管和血管平滑肌等处； 3分布在脂肪细胞。 突触前膜上也有受体，参与正反馈调节。,三、受体激动后的信息传递机制 不同类型受体信息传递机制不同，主要有： 1 与G蛋白偶联 M受体、肾上腺素受体和受体属于此，这些受体激动后通过改变酶的活性，影响第二信使的生成，产生效应（表5-2）。,2 与离子通道相偶联 N受体为配体门控通道型受体。Ach与N受体结合后，通道开放，Na+、Ca 2+进入细胞内，形成AP。,第二节 传出神经系统药物作用及其分类 一、传出神经系统药物基本作用 （一）直接作用于受体 受体激动药 分两大类： 受体阻断药 分两大类：,（二）影响神经递质： 1 影响递质合成 无临床意义 2 影响递质转化 如ACh抑制药，延缓Ach代谢，产生拟胆碱作用；MAO抑制药可延缓单胺类递质的代谢可用于抑郁症等的治疗。,3. 影响递质的转运和储存 如间羟胺 促进NA的释放，发挥拟肾上 腺素作用； 如利血平 抑制神经末梢递质的再摄取。使囊泡内递质减少至耗竭，发挥抗肾上腺素作用。,二、传出神经系统药物分类 拟胆碱药 抗胆碱药胆碱R激动药 MR阻断药 阿托品M受体激动药 毛果芸香碱 N受体阻断药N受体激动药 烟碱胆碱酯酶抑制药 新斯的明,拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 R激动药 AD 受体阻断药 R激动药 NA 受体阻断药 R激动药 ISOP 受体激动药,第六章 胆碱受体激动药 第一节 M、N受体激动药 乙 酰 胆 碱 （ACh） 【药理作用】 1 M样作用 5个： 2 N样作用 3个：,第二节 M受体激动药 毛果芸香碱（pilocarpine） 【药理作用】 激动MR，对眼和腺体明显。 1.眼 1）缩瞳 虹膜内两种平滑肌，受两种N支配： 2）降低眼内压 前房角间隙扩大，房水易回流 3）调节痉挛 激动MR，使睫状肌向眼中心方向收缩，导致悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，视近物清楚。,2.腺体 激动MR腺体分泌增加。 【临床应用】 1.青光眼 闭角型（前房角狭窄）效果较好 开角型（慢性单纯性）有疗效 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止粘连 3.缩 瞳 拮抗扩瞳药的作用 4.口腔粘膜干燥症 可缓解症状,【不良反应】【注意事项】 第三节 N受体激动药 烟 碱（nicotine ） 1 兴奋自主神经节 （先兴奋、后抑制） 2 兴奋骨骼肌 3 肾上腺髓质释放AD 无临床实用价值,第七章 抗CHE药和CHE复活药 第一节 胆碱酯酶 胆碱酯酶可分为 真性胆碱酯酶（AChE）分布在胆碱能神经元、神经肌肉接头等组织中，使体内水解Ach的专一性酶。,假性胆碱酯酶 分布在血浆、肝、皮肤、脑及胃肠肌，对Ach作用较弱不重要。 AChE 活性极高，一个酶分子在一分钟内可水解 6105分子Ach。,第二节 抗胆碱酯酶药 与Ach一样，也能与AChE结合,抑制AChE活性，从而使N末梢Ach堆积，产生拟胆碱作用。根据结合后解离的快慢分两类。 一、易逆性抗胆碱酯酶,新斯的明（neostigmine） 【药理作用】竞争性抑制AChE活性，使突触间隙Ach浓度增高，激动胆碱受体，表现出M、N样作用。作用具有选择性，对心血管、腺体、眼和支气管作用较弱； 对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强； 对骨骼肌最强。机制有三个：,【临床应用】 1.重症肌无力 表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难。严重者突然出现呼吸肌麻痹症状，甚至死亡。给药后迅速改善症状。,2.术后腹气胀和尿潴留 兴奋平滑肌，松弛括约肌，促进排气和排尿。 3.阵发性室上性心动过速 4.肌松药中毒解救 非除极化型（筒箭毒碱） 5.阿托品中毒解救,【不良反应】 【药物相互作用】 【注意事项】毒扁豆碱 主要用于眼科治疗青光眼，作用较毛果芸香碱快、强而持久。吡斯的明 主要用于重症肌无力等。安贝氯铵 主要用于重症肌无力加兰他敏 主要用于小儿麻痹后遗症的治疗。,二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷类 包括内吸磷、对硫磷、DDVP、敌百虫、乐果、马拉硫磷等农业杀虫剂，以及沙林、索曼、塔崩等战争毒剂。【中毒途径】？,【中毒机制】 有机磷胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶（酶失活），致Ach体内堆积，引起一系列中毒症状（？）。若不及时抢救，可危机患者生命。,【中毒症状】 1.急性中毒 症状复杂多样。（有规律？） 1）M样症状 五个： 2）N样症状 神经节兴奋（血压？）、肌束震颤等 3）中枢症状 错综复杂，一般表现为先兴奋后抑制的规律（看书）。,2 慢性中毒 多发生在从事有机磷生产的工人或长期接触有机磷的人员中。主要表现为血浆AChE持续明显下降，而临床症状不明显。症状类似于神经衰弱综合症。,3 迟发性神经损害 部分有机磷严重中毒者，在急性中毒症状消失后数周，由于神经轴突的脱髓鞘变性，可出现进行性上肢或下肢麻痹，机制不明。,第三节 胆碱酯酶复活药 是一类能使已被有机磷抑制的AChE恢复活性的药物，常用的有氯解磷定、碘解磷定，均为肟类化合物（C=N-OH）。,氯 磷 定 （PAM-Cl） 【体内过程】水溶性高，溶液稳定，刺激性小，给药方便，半衰期短，需多次重复给药。【药理作用与作用机制】 中毒机制：有机磷+AChE磷酰化AChE（失活）,解毒机制： 氯磷定+磷酰化AChE磷酰化氯磷定+胆碱酯酶（复活）； 氯磷定+游离有机磷磷酰化氯磷定 氯磷定+胆碱酯酶磷酰化AChE（中毒）,【临床应用】 主要用于中、重度有机磷中毒的解救。特点： 给药方便；对抗肌束震颤最明显；对体内Ach堆积无对抗作用，故应与阿托品联合应用，及时控制症状。,解毒效果： 对内吸磷、对硫磷和马拉硫磷中毒效果好；对敌百虫、敌敌畏效果差；对乐果无效。 【不良反应】 剂量过大，也可抑制AChE,中毒症状重新出现，甚至呼吸抑制。,第四节 有机磷中毒的防治【预防】【急性中毒的治疗】 遵循“及早用药，联合用药，足量用药，重复用药” 的原则，方可取得良好效果。,1 迅速清除毒物 清洗皮肤（温水或肥皂水）；洗胃（苏打水或盐水）；导泻（硫酸镁）。 敌百虫口服中毒不用碱性液洗胃； 对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则，增加毒性。,2 应用M受体阻断药 解毒特点：能迅速对抗M样症状； 较大剂量可解除部分中枢神经症状； 更大剂量可阻断Nn受体，对抗N节兴奋作用。 中毒时，除采取一般对症治疗外，应及早、足量、反复注射阿托品以缓解中毒症状。,其剂量使病情而定。一般可给至出现轻度阿托品化后维持2448小时，再酌情逐渐减量。 不能制止骨骼肌震颤； 无复活AChE作用，对中、重度患者，必须与胆碱酯酶复活药合用。,3.应用胆碱酯酶复活药 应及时、足量使用胆碱酯酶复活药以恢复AChE的活性，即可解救单独应用阿托品不能控制的严重病例，也可显著缩短一般中毒的病程。【慢性中毒治疗】采取对症治疗和预防措施，避免长期接触、加强劳动保护等。,第八章 胆碱受体阻断药 第一节 M受体阻断药 一、阿托品类生物碱 阿托品（atropine） 【体内过程】 【作用机制】与M受体结合，竞争性拮抗Ach或激动药的M样作用。,【药理作用】 选择性阻断外周M受体，但对MR亚型选择性低，不同的效应器上的MR对阿托品的敏感性不同，作用亦不同。大剂量增可阻断Nn受体，再增加剂量出现中枢神经系统反应。,1.阻断M受体 1）抑制腺体分泌 依次为唾液腺、汗腺、泪腺、支气管腺体等。大剂量可减少胃液分泌。 2）扩瞳、升高眼内压和调节麻痹 3）解除内脏平滑肌痉挛 4）解除迷走神经对心脏的抑制 2.扩张血管 与阻断M受体无关 3.兴奋中枢神经系统,【临床应用】 1 缓解内脏绞痛 缓解胃肠绞痛最好； 缓解膀胱刺激症状、治疗遗尿症； 对胆绞痛、肾绞痛效果较差，常需与镇痛药合用； 对支气管、子宫平滑肌作用弱。,2 抑制腺体分泌 用于全身麻醉前给药、严重盗汗和流涎症 （如金属中毒和帕金森病）3 眼科应用 检查眼底、儿童验光、虹膜睫状体炎 4 缓解慢性心律失常 5 抗休克 感染性休克 6 其他 有机磷中毒、M受体激动药中毒。,【不良反应】 作用广泛，其不良反应与剂量有关，治疗量产生副作用；更大剂量中毒剂量时中枢神经系统出现由兴奋抑制，出现昏迷和呼吸麻痹等。阿托品最小致死量成人80130mg，儿童为10mg。慎用和禁忌症。,【中毒解救】 主要是对症治疗。如洗胃；拟胆碱药对抗；中枢兴奋-地西泮对抗；呼吸抑制-人工呼吸及吸氧，物理降温等。 【注意事项】,山 莨 菪 碱（anisodamine, 654） 作用与阿托品相似，但解除胃肠平滑肌和小血管痉挛作用明显；抑制腺体分泌、扩瞳作用及心血管作用较弱。 【临床应用】 替代阿托品 1 感染性休克 需与抗菌药物合用。 2 平滑肌痉挛 3 血管性疾病 4 其 他,东 莨 菪 碱 （scopolamine） 【药理作用】 外周作用与阿托品相似，但选择性高，其抑制腺体分泌、扩瞳及调节麻痹作用较强，而对胃肠平滑肌及心血管作用较弱。 对中枢神经系统有较强的抑制作用，随剂量增大，有镇静、催眠、意识消失 ，进入浅麻醉状态。对呼吸中枢则兴奋。,【临床应用】 1 麻醉前给药 中药复合麻醉（代替洋金花） 2 防治晕动病 与苯海拉明合用增强作用 。 3 抗震颤麻痹（帕金森病） 【不良反应】 与阿托品相似,阿托品的合成代用品 （一）合成扩瞳药 后马托品 托吡卡胺 主用于查眼底和屈光检查，儿童验光仍需用阿托品。,（二）合成解痉药 1 季铵类 特点： 丙胺太林、胃疡平 对胃肠平滑肌选择性较高，主要用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗等。,2 叔铵类 特点： 贝那替秦（胃复康）适用于伴有焦虑症的溃疡病患者 （三）选择性M1受体阻断药 哌仑西平 替仑西平 主要用于胃和十二指肠溃疡的治疗。副作用少。,第二节 N胆碱受体阻断药 一、Nn受体阻断药（N节阻断药） 交感神经节阻断-血压下降、体位性低血压；副交感神经节阻断-产生阿托品样副作用。 现仅作为麻醉辅助用药，控制性降压。 常用的有美加明和咪芬。,二、Nm受体阻断药（骨骼肌松药） 在临床用作全身麻醉辅助用药，可在较浅的全麻状态下，获得手术所要的肌松度。 根据作用机制分为两类：,（一）除极化型肌松药 琥珀胆碱 与Nm结合，持久的除极，复极过程受阻，肌肉松弛。 特点是与AChE有协同作用，过量中毒不能用新斯的明解救。,（二）非去极化肌松药 筒箭毒箭 与Nm胆碱受体结合，竞争性阻断Ach对受体的除极化作用骨骼肌松弛。 特点：不引起肌束震颤； 对AChE药有拮抗作用，过量中毒可用新斯的明解救。,第九章 肾上腺素受体激动药 属于儿茶酚胺类药物。又分为： 儿茶酚胺类: AD、DA、NA、ISOP易被酶破坏，作用强而短暂； 非儿茶酚胺类：麻黄碱、间羟胺、新福林，不易被酶破坏，作用弱而持久。 根据对受体选择性分为三大类：,第一节 、受体激动药 肾上腺素（adrenaline, AD） 【药理作用】 对、受体均有强大激动作用 1. 兴奋心脏 心率加快、传导加速、心缩力加强，心输出量增加。同时心肌耗氧量增加，过量时，容易导致心律失常室颤。,2.舒缩血管 2 受体 心脏、骨骼肌血管扩张，使供血、供能、供氧增加； 1 受体 使皮肤、粘膜、内脏血管收缩，而大脑、肺血管有时被动地扩张。,3. 影响血压小剂量：收缩压升高，舒张压不变或稍下降大剂量：收缩压上升，舒张压上升（ 1 ） 综合表现为血压的先升后降。 如事先给予受体阻断药，再给AD则升压消失翻转为降压效应-AD升压作用的翻转。,4. 舒张支气管和内脏平滑肌 激动2 、 1受体、抑制肥大细胞释放；缓解支气管哮喘。 激动1使胃肠和膀胱平滑肌松弛，括约肌收缩，由此可引起排尿困难和尿潴留。,5. 促进代谢 AD能提高机体代谢率，可使耗氧量增加2030%。通过激动2 、2 R使血糖 、 激动脂肪组织3受体，促进脂肪分解，为机体提供能量物质。,【临床应用】 1. 过敏性休克 i.m、ih、i.v. 2. 心脏骤停 配合心脏按压、人工呼吸的同时，i.v、心室内注射。必要时除颤、纠正酸中毒、高血钾症等。 3. 支气管哮喘 目前较少应用。,4. 与局麻药配伍及局部止血 5. 青光眼 收缩睫状体血管，降低眼内压 治疗开角型青光眼。 【不良反应】 1 中枢神经系统紊乱 2 脑出血 3 心律失常 4 肺水肿 【禁忌症】,多 巴 胺（dopamine DA） 【药理作用】激动、和D1受体。 1.心脏 心缩力增强，心排出量增加。 2.血管和血压 低剂量激动D1受体，使肾脏、肠系膜和冠状血管舒张。 较高剂量时激动心脏 1受体，使收缩压升高，舒张压不变，脉压增大。 高剂量时 收缩压和舒张压均升高，脉压减小。,3.肾 脏 治疗量肾血流量、肾小球滤过率和钠的排出量增加； 大剂量时肾血管收缩，肾血流量减少。,【临床应用】 1. 各种休克，尤其对伴有肾功能不全、心排出量降低、周围血管阻力增高而已经补足血容量的休克。需静滴给药 2. 急性肾功能衰竭 常与利尿药合用 3. 急性心功能不全 【不良反应】略,麻黄碱（ephedrine） 【药理作用】直接和间接的兴奋和R。 1. 心血管系统 兴奋心脏、收缩血管、升高血压 升压作用缓慢持久。 2. 支气管 3. 中枢神经系统 4. 快速耐受性 每日用药不超过3次，一般不明显。,【临床应用】 1. 支气管哮喘 预防性给药 2. 鼻粘膜充血 0.51%溶液滴鼻消除鼻塞 3. 防治低血压 4. 缓解皮肤过敏症状 【不良反应及禁忌症】,第二节 肾上腺素受体激动药 去甲肾上腺素（NA） 【药理作用】 主要激动R、1R。 1.收缩血管 使皮肤粘膜、肾血管、肝、肠系膜及骨骼肌血管收缩，外周阻力明显增加，内脏器官血流量减少。但冠状血管舒张、血流量增加（原因？）。,2. 心脏 心缩力增强、输出量增加，心率减慢、心输出量不变。剂量过大，引起心率失常，但比AD少见。 3. 血压 小剂量 收缩压、舒张压均升高，脉压加大较大量 收缩压、舒张压均升高，脉压减小 4.其他 大剂量可升高血糖。,【临床应用】 1.休克 可用于各种休克早期短时应用， 有人主张 NA与酚妥拉明合用，以对抗NA的效应，保留1效应，使血管收缩不至过分强烈，而又保持其加强心缩力和增大脉压的作用，治疗效果更好。,2.上消化道出血 食管静脉破裂或胃出血时，用NA 收缩食管或胃内局部粘膜血管，而达止血目的。 3. 药物中毒性低血压 CNS抑制药中毒，特别是氯丙嗪中毒时应选用NA，而不宜用AD升高血压。,【不良反应】 1 局部组织缺血坏死 如发现滴注液外漏、局部苍白、疼痛应立即停止注射，对原部位进行热敷，并用酚妥拉明或普鲁卡因局部浸润注射。,2 急性肾功能衰竭 保持尿量25ml/分,否则应立即减量或停药，必要时用甘露醇 3 停药后血压下降 长期滴注不可突然停药，应逐渐减量、减慢滴速而后停药。,间羟胺（阿拉明） 作用于NA相似，但作用弱而持久。 作用特点：升压作用比NA弱而持久； 很少引起肾功能衰竭症状； 对心率影响小，很少引起心律失常； 应用方便，可静滴也可肌注。 目前临床上作为NA的代用品，用于低血压和休克的早期等。,第三节 受体激动药 异丙肾上腺素（ISOP） 【药理作用】 对1和 2均有很强激动作用1. 兴奋心脏 较少引起室颤。2. 舒张血管和影响血压 静滴小剂量 收缩压升高，舒张压略降。,静注较大量 收缩压和