药品注册管理

第一章 药品注册管理,Chapter 1 administration of drugs registration,药物研发的漫长道路,学习要求,药品注册申请的类型；药品注册管理机构；药品注册管理的中心内容；新药、仿制药、药品再注册、药品技术转让的申报与审批程序和要求；新药特殊审批的范围和程序,掌握,药品注册的概念与分类；药品注册管理的原则；药品注册检验、药品注册标准的概念和要求；药物临床研究的分期和要求；GLP、GCP的适用范围,熟悉,药品注册管理的必要性；ICH的相关概念；药品注册时限、复审；药品批准文号的格式；违反药品注册管理规定应承担的法律责任,了解,药品注册管理的发展,1,药品注册的有关概念,2,药物的临床前研究和临床研究管理,3,药品的申报与审批,4,药品注册其它规定和法律责任,5,第一节 药品注册管理的发展,Section1 The Development of Drug Registration,一、国外药品注册管理的发展,基本上没有药品注册管理的规定,规定上市药品必须向FDA提供新药安 全性证明背景：1937年磺胺酏剂事件,1906年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律联邦食品、药品、化妆品,1938年美国修订食品、药品和化妆品,（一）药品注册管理制度的出现,一、国外药品注册管理的发展,背景：反应停事件,1962年美国再次修订食品药品化妆品法Kefauver- Harris修订案,定义新药，明确药品注册范围明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册规定申请和审批程序以及上市后监测规定申请者必须提交的研究资料制定各项试验研究指南 实行GLP和GCP规定已在国外上市而未曾在本国上市的进口药品，按新药对待,20世纪70年代以来各国制定药品注册法律、法规,（二）各国药品注册法制化管理的发展和完善,一、国外药品注册管理的发展,药物临床试验质量管理规范,ICH与ICH指导原则,药物非临床研究质量管理规范,“Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies” ，简称GLP为申请药品注册而进行的非临床研究必须遵守的规定,Good Clinical Practice，简称GCP进行药物临床研究必须遵循的质量规范,人用药品注册技术规范的国际协调会议（ ICH）便于药品在不同国家之前的注册与流通，协调不同国家之间人用药品注册技术规定方面的差异,（三）药品研发质量规范和技术要求的国际化发展,1978年,1999年,2002年,2007年,卫生部、国家医药管理颁布新药管理办法（试行）,SDA修订发布新药审批办法、仿制药品审批办法、进口药品管理办法、GCP和GLP等,SDA发布药品注册管理办法(试行)及附件,SFDA修订颁布新药品注册管理办法,二、我国药品注册管理的发展及现状,卫生部发布新药审批办法,1985年,2005年,SFDA颁布药品注册管理办法,（一）我国药品注册管理法制化发展,药品管理法,药品管理法实施条例,药品注册管理行政规章药品注册管理办法；GLP；GCP等,药品注册管理的规范性文件新药注册特殊审批管理规定药品技术转让注册管理规定等,药品注册管理法律法规,药品注册管理技术要求和药物研究技术指导原则,二、我国药品注册管理的发展及现状,（二）我国目前药品注册管理法律法规体系,2007年8月至2008年底，SFDA开展药品研制环节专项整治工作，较大程度上规范了药品注册秩序，净化了药品研发环境2007年10月1日以来，药品注册申请数量趋于理性，申报质量不断提高，申报机构更加趋于理性,（三）我国药品注册管理现状,三、我国药品注册管理的发展及现状,第二节 药品注册的有关概念,Section 2 The concepts of Drug Registration,一、药品注册的概念,药品注册registration of drug 国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。,二、药品注册分类,按来源和标准新药仿制药进口药,按种类中药化学药生物制品,按创新程度突破性新药模仿性新药延伸性新药仿制药,药品,中药、天然药物注册分为9类；化学药品注册分为6类；生物制品注册分为15类药品注册管理办法,再注册申请,新药申请,仿制药申请,进口药品申请,补充申请,三、药品注册申请,三、药品注册申请,（一）新药申请,New Drug Application, NDA 未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请程序申报。,三、药品注册申请,（二）仿制药申请,Generic drug application 生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请，但是生物制品按照新药申请程序申报。,三、药品注册申请,（三）进口药品申请,Import Drug Application 在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。,三、药品注册申请,（四）补充申请,Supplemental Application for Drug Registration 新药申请、仿制药的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。,三、药品注册申请,（五）再注册申请,Re-registration of Drugs 当药品批准证明文件有效期满后，申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请。,四、药品注册申请人,药品注册申请人 提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。 我国药品注册申请人只能是机构而不能是个人。,五、药品注册管理机构,SFDA,省级FDA,SFDA药品审评中心,药品检验机构,SFDA药品认证管理中心,药品注册管理机构,五、药品注册管理机构,主管全国药品注册工作 负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。 依法行使许可权，审批新药、仿制药、进口药品、药品补充申请和药品技术转让，发给相应的药品证明文件。,（一）国家食品药品监督管理局,五、药品注册管理机构,新药、仿制药注册申请以及补充申请的受理和形式审查部门负责对药物研制和临床试验的现场核查负责药品再注册的审批或备案管辖范围内的药品补充申请审批和备案。,（二）省级药品监督管理部门,五、药品注册管理机构,药品注册的技术审评机构负责对各类药品注册申报资料进行技术审评，提出技术审评意见，报国家食品药品监督管理局审批确定。,（三）药品审评中心,（四）药品检验机构,药品注册检验的法定专业技术机构中国食品药品检定研究院和省药品检验所负责对药品标准进行复核，对注册样品进行检验。,负责对药物非临床评价研究机构的GLP认证，药物临床试验机构的GCP认证，以及组织对药品生产进行现场检查。,（五）药品认证管理中心,六、药品注册管理的中心内容和原则,主要原则,公平、公正、公开、便民,信息公开,评估药品上市价值,保密,中心原则,“两报两批” 药物临床研究的申报与审批药品生产上市的申报与审批,七、药品注册中知识产权问题的规定,申请人应当对其申请注册的物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明,（一）注册申报中知识产权状态说明的要求,当事人可以自行协商解决 依照有关法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决详见第九章药品知识产权保护,（二）药品注册批准后专利纠纷的处理,七、药品注册中知识产权问题的规定,七、药品注册中知识产权问题的规定,对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请SFDA予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证,（三） 专利到期 药品的申 请与审批,七、药品注册中知识产权问题的规定,对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，SFDA自批准该许可之日起6年内，对未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。申请人提交自行取得数据的除外,（四）对技术秘密的保护,第三节 药物的临床前研究和临床研究管理,Section 3 The Administration of Pre-clinical and clinical study,文献研究,药学 研究,药理毒理研究,一、药物的临床前研究,原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等,包括药品名称和命名依据，立题目的与依据,一般药理试验，主要药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等,（一）临床前研究内容,一、药物的临床前研究,从事药物研究开发的机构的要求,研究用原料药的规定,药物的安全性评价研究必须执行药物非临床研究质量管理规范（GLP） 。,必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证必须通过合法的途径获得；若不具有，须SFDA批准,有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料符合国家有关规定；保证所有试验数据和资料的真实性,临床前药物安全性评价,（二）临床前研究的要求,一、药物的临床前研究,技术指导原则,委托 研究,须附有境外药物研究机构出具的经公证的证明文件并经 SFDA认证,应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明；申请人对研究数据的真实性负责,境外药物试验研究资料的处理,申请人获得药品批准文号后，应按SFDA批准的生产工艺生产,药品生产工艺,药物研究应参照 SFDA发布的有关技术指导原则进行,（二）临床前研究的要求,二、药物的临床研究,必须经SFDA批准后实施,包括临床试验和生物等效性试验,必须执行药物临床试验质量管 理规范（GCP）,二、药物的临床研究,期临床试验,II期临床试验,治疗作用初步评价阶段；初步评价治疗作用和安全性 最低病例数：100例,初步的临床药理学及人体安全性评价试验 最低病例数：20至30例,III期临床试验,IV期临床试验,新药上市后由申请人进行的应用研究阶段考察广泛使用药物的疗效和不良反应最低病例数： 2000例,治疗作用确证阶段；进一步验证治疗作用和安全性，评价利益与风险关系最低病例数： 300例,（一）临床试验的分期及最低病例数要求,二、药物的临床研究,指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验 生物利用度试验的病例数为18-24例。,生物等效性试验,（一）临床试验的分期及最低病例数要求,二、药物的临床研究,必须进行临床试验,Text in here,一般不需要进行临床试验;需要进行临床试验的：化学药品一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床试验,申请仿制药注册,申请进口药品注册,药品补充申请,申请新药注册,按照国内相应药品注册类别要求进行临床试验。,已上市药品增加新的适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床试验,（二）药品注册中需要进行临床研究的情况,二、药物的临床研究,药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位。,（三）药物临床试验场所,二、药物的临床研究,申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送SFDA备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省级FDA。,（四）药物临床试验方案的备案,二、药物的临床研究,临床试验药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求。 申请人对临床试验用药物的质量负责。 药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。,（五）临床研究用药制备和使用管理,二、药物的临床研究,药物临床研究被批准后应当在3年内实施，逾期作废，应当重新申请。 申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告等。,（六）临床研究的实施,二、药物的临床研究,临床研究机构和临床研究者有义务采取必要 措施，保障受试者安全。 密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。 出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省FDA，可以责令暂停或终止临床研究。,（七）保障受试者安全,二、药物的临床研究,临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入期或III期临床试验的药物； 不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请； SFDA可根据需要，要求申请人在中国首先进行期临床试验； 在进行临床研究时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应或非预期不良反应，申请人应按照有关规定及时报告SFDA； 临床研究结束后，申请人应将完整的临床研究报告报送SFDA； 国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合有关临床试验的规定，申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料。,（八）境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的规定,三、GLP和GCP,目的,为了提高药物非临床研究质量，确保试验资料的真实性、完整性和可靠性，保证人们用药安全。,适用范围,GLP适用于申请药品注册而进行的非临床安全性研究。,GLP：Good Laboratory Practice 1999年制定并发布，自2003年9月1日起施行。,非临床研究是指为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行各种毒性试验，包括单次，反复给药毒性试验，生殖毒性、致突变致癌试验等。,（一）药物非临床研究质量管理规范,三、GLP和GCP,GLP的主要内容,第一章,第二章,第三章,第四章,总则,组织机构和工作人员,实验设施,仪器设备和实验材料,第五章,第六章,第七章,第八章,第九章,资料档案,监督检查,附则,标准操作规程,研究工作的实施,（一）药物非临床研究质量管理规范,三、GLP和GCP,目的,为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的利益，并保障其安全 。,适用范围,适用于药物临床研究，凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均需按规范执行。,GCP：Good Clinical Practice,2003年6月4日经SFDA通过，自2003年9月1日起施行。,GCP规定了其受护受试者权益的原则，公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。,（二）药物临床试验质量管理规范,三、GLP和GCP,第一章,第二章,第三章,第四章,总则,临床前准备与必要条件,受试者权益保障,试验方案,第五章,第六章,第七章,第八章,第九章,监查员的职责,记录与报告,统计分析与数据处理,申办者的职责,试验用药品的管理,第十章,第十一章,第十二章,第十三章,质量保证,多中心试验,附则,GCP的主要内容,研究者的职责,（二）药物临床试验质量管理规范,三、GLP和GCP,GCP的实施与药物临床安全性评价研究机构的认证,药物临床试验机构资格认定办法（试行）（ 2004年2月19日，SFDA和卫生部共同制定）申请承担药物临床试验的医疗机构应具备规定条件填写并向所在地省级卫生厅（局）报送申报资料进行初审，对初审符合条件的医疗机构，将其资格认定申报资料移交同级FDA。省级FDA对申报资料进行形式审查，对审查符合要求的资格认定申报资料，报SFDA SFDA对申报资料进行受理审查，对申报资料受理审查符合要求的， SFDA会同卫生部组成检查组实施现场检查。对通过资格认定的医疗机构， SFDA予以公告并颁发证书。,（二）药物临床试验质量管理规范,第四节 药品的申报与审批,Section 4 The application and approval of drugs,一、新药的申报与审批,多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请； 需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。 新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。,（一）新药申请人,一、新药的申报与审批,新药临床研究申报与审批,（二）新药申报与审批程序,一、新药的申报与审批,新药生产申报与审批,（二）新药申报与审批程序,一、新药的申报与审批,对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。 改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。,在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求不因相同活性成分的制剂在国外获准上市而发生变化，不因国内药品生产企业申报的相同活性成分的制剂在我国获准上市而发生变化。,1、鼓励仿制创新,2、新药审批期间的注册分类和技术要求,（三）新药审批的要求,新药申请所需的样品，应当在取得GMP认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品的生产过程必须符合GMP的要求。,一、新药的申报与审批,3、补充资料的规定,药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册申请受理后不得自行补充新的技术资料；进入特殊审批程序的注册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充资料的除外。 申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品注册申请。申请人重新申报的，应当符合有关规定且尚无同品种进入新药监测期。,4、样品管理,（三）新药审批的要求,一、新药的申报与审批,1.新药特殊审批的情形,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂,未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品,优于已上市治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病药品的新药,治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药,（四）新药特殊审批,一、新药的申报与审批,（四）新药特殊审批,一、新药的申报与审批,风险控制,建立沟通机制,补充资料,优先办理,审查确定,药品注册受理部门受理后，SFDA药品审评中心对特殊审批申请组织审查确定，并告知申请人，在SFDA药品审评中心网站上公布,药品审评中心按相应的技术审评程序及要求开展工作,负责现场核查、检验的部门对获准实行特殊审批的注册申请优先办理,申请人可以对新发现的重大安全性信息、根据审评会议要求准备的资料、以及沟通交流所需的资料补充新的技术资料,SFDA药品审评中心应建立与申请人沟通交流的工作机制，共同讨论相关技术问题,申请特殊审批的申请人，在申报临床试验、生产时，均应制定相应的风险控制计划和实施方案,3. 特殊审批内容,（四）新药特殊审批,一、新药的申报与审批,1.新药的监测期,国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。 监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产和进口。 新药的监测期根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。,（五）新药监测期的管理,一、新药的申报与审批,药品生产企业应经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省级FDA报告,药品生产企业未履行监测期责任的，省、自治区、直辖市FDA应当责令其改正,药品生产、经营、使用及检验、监督单位发现新药存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应时，应当及时向省、自治区、直辖市FDA报告。,省、自治区、直辖市FDA收到报告后应当立即组织调查，并报告SFDA。,（五）新药监测期的管理,一、新药的申报与审批,对设立监测期的新药从获准生产日起2年内未组织生产的，SFDA可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并继续对该新药进行监测。,新药进入监测期起,SFDA已经批准其他申请人进行药物临床试验的，可以继续办理该申请，符合规定的，SFDA批准该新药的生产或进口。,新药进入监测期起，不再受理其他申请人的同品种注册申请。已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他同品种申请退回；新药监测期满后，申请人可提出仿制药或者进口药品申请。,进口药品注册申请先获得批准后，已经批准境内申请人进行临床试验的，可以继续办理其申请，符合规定的SFDA批准其进行生产；申请人也可以撤回该项申请，重新提出仿制药申请。对已经受理但尚未批准进行药物临床试验的退回，申请人可以提出仿制药申请。,3.涉及监测期新药的其它药品的申请审批,（五）新药监测期的管理,二、仿制药的申报与审批,（一）申请人条件 仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与药品生产许可证载明的生产范围一致。,（二）仿制药的条件 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。 已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。,二、仿制药的申报与审批,（三）申报与审批程序,三、进口药品的申报审批,申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或者地区GMP及中国GMP的要求。,申请进口药品制剂，须提供直接接触药品的包装材料和容器合法来源的证明文件、用于生产该制剂的原料药和辅料合法来源的证明文件。原料药和辅料未取得SFDA批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。,（一）申请进口的药品的要求,申请进口的药品，应获得境外制药厂商所在生产国家或地区的上市许可,未在获得上市许可，但经SFDA确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口,三、进口药品的申报审批,（二）进口药品的申报与审批程序,三、进口药品的申报审批,1进口药品分包装定义,进口药品分包装，是指药品已在境外完成最终制剂过程，在境内由大包装改为小包装，或者对已完成内包装的药品进行外包装，放置说明书、粘贴标签等。,（三）进口药品分包装的申报与审批,三、进口药品的申报审批,应已取得进口药品注册证或者医药产品注册证,应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种,接受分包装的药品生产企业，应当持有药品生产许可证,除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装,同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装,应在该药品进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期届满前1年以前提出,2.申请进口药品分包装的要求,（三）进口药品分包装的申报与审批,三、进口药品的申报审批,接受分包装的药品生产企业向所在地省级FDA提出申请，提交由委托方填写的药品补充申请表，报送有关资料和样品。,省级FDA对申报资料进行形式审查，符合要求的予以受理，提出审核意见，将申报资料和审核意见报送SFDA审批，同时通知申请人,SFDA对报送的资料进行审查，符合规定的，予以批准，发给药品补充申请批件和药品批准文号,3进口药品分包装的申请与审批程序,境外制药厂商与境内药品生产企业签订进口药品分包装合同。,（三）进口药品分包装的申报与审批,三、进口药品的申报审批,1,2,3,4,4对分包装药品的有关规定,进口分包装的药品应当执行进口药品注册标准,进口分包装药品的说明书和包装标签必须与进口药品的说明书和包装标签一致，并且应当同时标注分包装药品的批准文号和分包装药品生产企业的名称。,境外大包装制剂的进口检验按照国家食品药品监督管理局的有关规定执行。包装后产品的检验与进口检验执行同一药品标准。,提供药品的境外制药厂商应对分包装后药品的质量负责。分包装后的药品出现质量问题，SFDA可撤销分包装药品的批准文号，必要时可以依照药品管理法有关规定，撤销该药品的进口药品注册证或者医药产品注册证。,（三）进口药品分包装的申报与审批,四、非处方药的申报审批,（一）非处方药申报规定,申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在药品注册申请表的“附加申请事项”中标注非处方药项 申请仿制的药品属于同时按处方药和非处方药管理的，申请人可以选择按照处方药或者非处方药的要求提出申请。,四、非处方药的申报审批,使用SFDA确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。,经SFDA确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品,SFDA认为符合非处方药规定的，可在批准药品注册时，将该药品确定为非处方药,申请人可在药品注册申请表的“附加申请事项”中标注非处方药项 ：,认为不符合非处方药有关规定的，按处方药审批和管理,（二）非处方药的申报与审批,四、非处方药的申报审批,非处方药的注册申请，药品说明书和包装标签应当符合非处方药的有关规定。,进口药品属于非处方药的，适用进口药品的申报和审批程序，其技术要求与境内生产的非处方药的技术要求一致。,（三）其它规定,五、药品补充申请的申报与审批,（一）申报与受理,变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。,国产药品补充申请申请人填写药品补充申请表向所在地省级FDA报送有关资料和说明。省级FDA审查后符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具不予受理通知书，并说明理由,进口药品补充申请申请人向SFDA报送有关资料和说明，提交生产国家或者地区药品管理机构批准变更的文件。SFDA审查后符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具不予受理通知并说明理由。,由省级FDA提出审核意见后，报送SFDA审批，同时通知申请人。SFDA对药品补充申请进行审查，必要时可以要求申请人补充资料，并说明理由。符合规定的，发给药品补充申请批件；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。,修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请,由省级FDA受理并审批，符合规定的，发给药品补充申请批件，并报送SFDA备案；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。,改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品的有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等的补充申请,五、药品补充申请的申报与审批,（二）审批与备案,报省级药品监督管理部门备案,按规定变更药品包装标签、根据国家食品药品监督管理局的要求修改说明书等的补充申请,由SFDA审批。其中改变进口药品制剂所用原料药的产地、变更进口药品外观但不改变药品标准、根据国家药品标准或SFDA的要求修改进口药说明书、补充完善进口药说明书的安全性内容、按规定变更进口药品包装标签、改变注册代理机构的补充申请，由SFDA备案。,进口药品的补充申请,五、药品补充申请的申报与审批,（二）审批与备案,五、药品补充申请的申报与审批,申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作,对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省FDA应根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验,修改药品注册标准的补充申请，药品检验所在必要时应当进行标准复核,补充申请获得批准后，换发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件由SFDA予以注销；增发药品批准证明文件的，原批准证明文件继续有效,（三）药品补充申请注册管理的其它规定,药品技术转让，是指药品技术的所有者按照药品技术转让注册管理规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。 药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。,六、药品技术转让的申报与审批,（一）药品技术转让的概念与类型,六、药品技术转让的申报与审批,（二）新药技术转让的条件,新药技术转让的规定,1,2,新药技术技术转让的范围,持有新药证书的 持有新药证书并取得药品批准文号的,新药技术转让的转让方与受让方应当签订转让合同。对于仅持有新药证书，但未取得药品批准文号的新药技术转让，转让方应当为新药证书所有署名单位。对于持有新药证书并取得药品批准文号的新药技术转让，转让方除新药证书所有署名单位外，还应当包括持有药品批准文号的药品生产企业。 转让方应转让品种的生产工艺和质量标准等相关技术资料全部转让给受让方，并指导受让方试制出质量合格的连续3个生产批号的样品；新药技术转让注册申请获得批准之日起，受让方应当继续完成转让方原药品批准证明文件中载明的有关要求，如药品不良反应监测和IV期临床试验等后续工作。,六、药品技术转让的申报与审批,（二）药品生产技术转让的条件,药品生产技术转让的范围,1,持新药证书或持新药证书并取得药品批准文号，其新药监测期已届满的；不设监测期的；尚未进入新药监测期的制剂；持新药证书不设监测期或监测期已届满的原料药；未取得新药证书的品种，转让方与受让方均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50以上的子公司的。已获得进口药品注册证的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业。,六、药品技术转让的申报与审批,2.转让方的条件 转让方与受让方应当签订转让合同。 转让方应将所涉及的药品的处方、生产工艺、质量标准等全部资料和技术转让给受让方，指导受让方完成样品试制、规模放大和生产工艺参数验证实施以及批生产等各项工作，并试制出质量合格的连续3个生产批号的样品。 受让方生产的药品应与转让方生产的药品质量一致。,3.受让方的条件 受让方的药品处方、生产工艺、质量标准等应当与转让方一致，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺和工艺参数等影响药品质量的变化; 受让方的生产规模应当与转让方的生产规模相匹配。,（三）药品生产技术转让注册申报的条件,六、药品技术转让的申报与审批,范围一致 受让方应当为药品生产企业，其受让的品种剂型应当与药品生产许可证中载明的生产范围一致。,一次性完全转让 药品技术转让时，转让方应当将转让品种所有规格一次性转让给同一个受让方 。,不得转让及限制转让的情形麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品不得进行技术转让。第二类精神药品制剂及放射性药品申请技术转让的，受让方应当取得相应品种的定点生产资格或许可证。,（四）药品技术转让注册申请的申报和审批,六、药品技术转让的申报与审批,2. 药品技术转让的申请,申请药品技术转让，应填写药品补充申请表，按补充申请的程序和规定以及相应规定的要求向受让方所在地省级FDA报送有关资料和说明。,（四）药品技术转让注册申请的申报和审批,六、药品技术转让的申报与审批,3. 药品技术转让的审批,转让方所在地省级FDA提出审核意见。受让方所在地省级药品监督管理部门对药品技术转让的申报资料进行受理审查，组织对受让方药品生产企业进行生产现场检查，药品检验所对抽取的3批样品进行检验。,SFDA药品审评中心对申报药品技术转让的申报资料进行审评。SFDA依据药品审评中心的综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给药品补充申请批件及药品批准文号。需要进行临床试验的，发给药物临床试验批件 。,（四）药品技术转让注册申请的申报和审批,六、药品技术转让的申报与审批,4.药品批准证明文件的处理,转让前已取得药品批准文号的，应同时注销转让方原药品批准文号。,转让前已取得用于境内分包装的大包装进口药品注册证、境内分包装批准证明文件的，应同时注销,第二类精神药品制剂的技术转让获得批准后，转让方已经获得的该品种定点生产资格应当同时予以注销,新药技术转让注册申请获得批准的，应在新药证书原件上标注已批准技术转让的相关信息后予以返还,持有进口药品注册证进行技术转让获得批准的，应在进口药品注册证原件上标注已批准技术转让的相关信息后返还,（四）药品技术转让注册申请的申报和审批,六、药品技术转让的申报与审批,5. 临床试验的要求,经审评需要进行临床试验的，其对照药品应为转让方药品生产企业原有生产的、已上市销售的产品。转让方仅获得新药证书的，对照药品的选择应当按照药品注册管理办法的规定及有关技术指导原则执行。完成临床试验后，受让方应当将临床试验资料报送国家食品药品监督管理局药品审评中心，同时报送所在地省级药品监督管理部门。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织对临床试验进行现场核查。,（四）药品技术转让注册申请的申报和审批,六、药品技术转让的申报与审批,转让方或受让方相关合法登记失效，不能独立承担民事责任的,转让方未按药品批准证明文件等载明有关要求在规定时间内完成相关工作的,经国家食品药品监督管理局确认存在安全性问题的药品,转让方和受让方不能提供有效批准证明文件的,在国家中药品种保护期内的,申报资料中，转让方名称等相关信息与新药证书或者药品批准文号持有者不一致，且不能提供相关批准证明文件的,SFDA认为不予受理或者不予批准的其他情形,6. 不予受理的情形,（四）药品技术转让注册申请的申报和审批,七、药品再注册,SFDA核发的药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注证的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。,省级FDA审查申报资料，符合要求的，受理,省级FDA6个月内审查，符合规定的，予以再注册；不符合规定的，报SFDA,经SFDA审查不符合药品再注册规定的，发出不予再注册的通知，并说明理由。,药品批准文号的持有者向省级 FDA再注册申请填写药品再注册申请表并提供有关申报资料,进口药品的再注册申请由申请人向SFDA提出，受理后SFDA6个月内完成审查，符合规定的，予以再注册；不符合规定的，发出不予再注册的通知，并说明理由。,（一）药品再注册的申请和审批程序,七、药品再注册,有效期届满前未提出再注册申请的,未按照要求完成IV期临床试验的,经SFDA再评价属于疗效不确、不良反应大或其他原因危害人体健康的,不具备药品管理法规定的生产条件的,未达到SFDA批准上市时提出的有关要求的,未按照规定进行药品不良反应监测的,按照药品管理法的规定应当撤销药品批准证明文件的,未按规定履行监测期责任的,（二）不予再注册的情形和规定,其他不符合有关规定的情形,八、药品批准证明文件的格式,药品经注册所取得的各种药品批准证明文件格式,药品批准文号的格式为：国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号 进口药品注册证证号的格式为： H（Z、S）4位年号4位顺序号 医药产品注册证证号的格式为： H（Z、S）C4位年号4位顺序号新药证书号的格式为： 国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装 ；对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。,第五节 药品注册其它规定和法律责任,Section 5 The other regulations and Legal responsibility,一、药品注册检验,申请药品注册必须进行药品注册检验。,药品注册检验，包括样品检验和药品标准复核。,样品检验:是指药品检验所按照申请人申报或者国家食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检验。,（一） 概念,药品标准复核:是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标 能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。,一、药品注册检验,中国食品药品检定研究院或SFDA指定的药品检验所承担的注册检验,生物制品、放射性药品,SFDA规定的其他药品,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及制剂，新发现的药材及制剂,未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品,药品注册检验由中国食品药品检定研究院或者省级药品检验所承担。,进口药品的注册检验由中国食品药品检定研究院组织实施。,（二）药品注册检验机构,一、药品注册检验,1.对药品检验所的规定,从事药品注册检验的药品检验所，应按药品检验所实验室质量管理规范和国家计量认证的要求，配备与药品注册检验任务相适应的人员和设备，符合药品注册检验的质量保证体系和技术要求。,药品检验所进行新药标准复核时，除进行样品检验外，还应当根据药物的研究数据、国内外同类产品的药品标准和国家有关要求，对药物的药品标准、检验项目等提出复核意见。,获准进入特殊审批程序的药品，药品检验所应当优先安排样品检验和药品标准复核。,（三）药品注册检验的要求,一、药品注册检验,2.对申请人的规定,申请人应当提供药品注册检验所需要的有关资料、报送样品或者配合抽取检验用样品、提供检验用标准物质。报送或者抽取的样品量应当为检验用量的3倍；生物制品的注册检验还应当提供相应批次的制造检定记录。,要求申请人重新制订药品标准的，申请人不得委托提出原复核意见的药品检验所进行该项药品标准的研究工作；该药品检验所不得接受此项委托。,（三）药品注册检验的要求,二、药品注册标准,3.药品注册标准设定,2.药品注册标准,1.国家药品标准,国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。,药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定,药品注册标准的项目及其检验方法的设定，应当符合中国药典的基本要求、国家食品药品监督管理局发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则。申请人应当选取有代表性的样品进行标准的研究工作。,（一）定义和要求,二、药品注册标准,药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。,中国食品药品检定研究院负责标定国家药品标准物质。中国食品药品检定研究院可 以组织有关的省、自治区、直辖市药品检验所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定国家药品标准物质,中国食品药品检定研究院负责对标定的标准物质从原材料选择、制备方法、标定方法、标定结果、定值准确性、量值溯源、稳定性及分装与包装条件等资料进行全面技术审核，并作出可否作为国家药品标准物质的结论。,（二）药品标准物质的管理,三、药品注册时限,2.我国药品注册管理办法规定，药品监督管理部门应当遵守药品管理法、行政许可法及药品管理法实施条例规定的药品注册时限要求。药品注册检验、审评工作时间应当按照药品注册管理办法的规定执行。,1.药品注册时限，是药品注册的受理、审查、审批等工作的最长时间。根据法律法规的规定中止审批或者申请人补充资料等所用时间不计算在内。,3.有特殊原因需要延长时间的，应当说明理由，报国家食品药品监督管理局批准并告知申请人。,四、药品注册复审,Try again! ,不同申请人提交的研究资料、数据相同或雷同，且无正当理由,原料药来源不符合规定的,在注册过程中发现申报资料不真实，申请人不能证明其申报资料真实的,（一）不予批准的药品注册申请,研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的,申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的,未能在规定的时限内补充资料的,生产现场检查或者样品检验结果不符合规定的,法律法规规定的不应当批准的其他情形,申请人对国家食品药品监督管理局作出的不予批准决定有异议的，可以在收到不予批准的通知之日起60日内填写药品注册复审申请表，向SFDA提出复审申请并说明复审理由。复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料