2型糖尿病的胰岛素治疗进展与规范-李延兵

2型糖尿病的胰岛素治疗:进展与规范,中山大学附属第一医院内分泌科李延兵,早期强化降糖VS 晚期强化治疗,胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用,早期胰岛素强化降糖治疗的益处,内容,急性心肌梗死后的血糖控制,早期控糖的收益：代谢记忆,心血管事件发生风险比随病程延长显著增高,VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系,Hyperglycemia + Time = Complications,UKPDS: 控制血糖则可减少并发症,UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412,危险下降（ % ）,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,10年,代谢记忆：UKPDS 30年随访,1997# in survivor cohort,2002,2007# with final year data,2,118磺脲类/胰岛素,Clinic,Questionaire,1,010磺脲类/胰岛素,880常规治疗,Clinic,Questionaire,379常规治疗,2,79二甲双胍,Clinic,Questionaire,136二甲双胍,Mean age 62 8 years,Mortality 44%(1,852)Lost-to-follow-up 3.5%(146),UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,代谢记忆：UKPDS后续随访,在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异。,N Engl J Med,2008;359:1577-89,终点事件：对强化血糖控制的“记忆”,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,降压治疗无记忆效应,The benefits of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost.,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,晚期强化血糖控制未显示心血管获益,干预时间短？治疗策略？低血糖、体重增加影响,TIME（years since diagnosis）,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,HbA1c（%）,9.5,9.0,8.5,8.0,7.5,7.0,6.5,6.0,并发症的推动力量,建立代谢记忆效应,血糖“记忆效应” 的累积,早期强化降糖VS 晚期强化治疗,胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用,早期胰岛素强化降糖治疗的益处,内容,急性心肌梗死后的血糖控制,2型糖尿病阶梯治疗模式,细胞功能与糖尿病病程,UKPDSGroup. Diabetes. 1995; 44:1249-1258,Diabetes 57:1638-1644, 2008,HOMA- B%,年,二甲双胍,饮食治疗,格列苯脲,新诊断T2DM患者细胞功能,李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541,Progressive loss of b-cell function is multifactorial,b-cell dysfunction,Hyperglycemia(“glucose toxicity”),Elevated Lipids (“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisationand deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increasedb-cell apoptosis,Reducedb-cell mass,ImpairedInsulin secretion,ImpairedProinsulin processing,新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗,ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356.RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032.LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 25972602.翁建平等.中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 10-15.祝方等. 中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 5-9.,短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用 改善细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效,126例 完成试验男性78例,女性48例,年龄 48.611.7 岁, BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L, PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2%胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛B细胞功能,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用 改善细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程,短程CSII对新诊断T2DM短期效果 控制代谢，改善细胞功能,李延兵 翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2004;25:359-363,t/分,胰岛素(pmol/L),CSII之前CSII之后,（%）,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,82/113,61/91,32/68,11/26,短程CSII对新诊断T2DM短期效果 诱导血糖长期缓解,翁建平 & 李延兵等. Lancet 2008, 371: 1753-1760,短程不同方式强化血糖控制对新诊断2型糖尿病胰岛细胞功能和长期血糖控制的作用多中心随机对照研究,试验流程,研究设计-多中心、随机对照研究血糖控制目标： FBG6.1mmol/L, PBG8.0mmol/L 维持2周,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,血糖达标率和达标时间差异,97.1%,5.6,9.3,达标定义为FPG7mmol/L2hPG10mmol/L,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,p9.0%,强化降糖的疑虑,血糖良好控制,低血糖,依从性不佳,体重增加,疗效的争议,胰岛素及其类似物的药代动力学,使用胰岛素类似物是将来的趋势。,选用合适的胰岛素制剂,HbA1c,速效胰岛素：更好的血糖控制,Cochrane Database Syst Rev2006;(2):CD003287,长效胰岛素低血糖事件低于NPH,Haak 2005,Hermansen 2006,Overall,Favors Detemir,Favors NPH,Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613.,2型糖尿病中的研究,体重变化 (kg),地特胰岛素减少体重增加的风险,地特胰岛素,NPH,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,*p0.05,2.5,3,*,甘精胰岛素,*,Standl,Vague,De Leeuw,Pieber,Pieber,Home,Home,Russell-Jones,Hermansen,Ralov,Haak,Hermansen,Study 1373,预混类似物能更好降低餐后血糖波动,：P0.05,低血糖事件两组间无统计学差异。,Diabetes medicine 2002 19：393-9,一日4次类似物组合优于常规胰岛素组合,Diabetologia 2004;47:622-629. Diabetes Care 2003;26:799-804. Diabet Med 2006;23:285-292.,简便的强化手段：一日三次预混类似物,Exp Clin Endocrinol Diabetes2006，114：511-9Diabetes Care 31:20-25, 2008,一日三次预混类似物可达到接近基础-餐时胰岛素强化治疗的效果。,模拟生理胰岛素分泌：CSII,胰岛素泵释放,生理分泌,胰岛素泵能精细调节基础胰岛素和餐后大剂量的释放，最大限度模拟生理胰岛素反应。,CSII：更少低血糖，更佳血糖控制,严重低血糖,HbA1c差别,MDI更优,CSII更优,Diabetic Medicine2008, 25, 765774,早期强化降糖VS 晚期强化治疗,胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用,早期胰岛素强化降糖治疗的益处,内容,急性心肌梗死后的血糖控制,急性心肌梗死后糖代谢异常概况,急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高Meta分析结果显示： 无论在糖尿病还是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的风险均高于血糖正常者。,Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8,急性心肌梗死后糖代谢异常的分类,应激性高血糖很可能反映了受累心肌的范围。糖尿病病人应激性高血糖往往难以与糖尿病所致血糖升高鉴别，而且对其阈值也尚无定论。,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,0.80.70.60.50.40.30.20.10,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系,无糖尿病,全部患者,6.7mmol/L,3.9mmol/L,心肌梗死血糖的“J”形相关性,胰岛素干预方式,Insulin focus: 胰岛素、葡萄糖与氯化钾以固定比例配置的溶液（葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 GIK） ，以恒定的速度静脉注入，除非出现低血糖，否则一般不因血糖变化而调整药物比例或输入速度。Glucose focus：胰岛素的用量不断调整以维持血糖在既定目标范围。,胰岛素应用方法及设想机制,GIK ：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 glucose-insulin-potassium fusionGI ：葡萄糖-胰岛素溶液insulin ：静脉或皮下用胰岛素，溶液中不含葡萄糖,临床研究-GIK/GI干预,AMI：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液 GI：葡萄糖-胰岛素溶液,临床研究-glucose focus,DIGAMI 1995DIGAMI-2 2005 HI-5 2006,血糖控制目标-ADA,DAGAMI研究系列的设计,DAGAMI研究系列的结果比较,短期强化控制血糖能否改善AMI的预后? HI-5The Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion In Infarcton Study,P0.05,一级终点：住院及3、6个月时的死亡率,两组在3个时间点的一级终点事件均无统计学差异,结论：胰岛素治疗本身不减少AMI死亡率,Insulin or not？,目前尚无令人信服的证据支持对AMI病人采取更为严格的血糖控制。尽管多数研究获得阴性结果，却不能因此认为AMI的治疗措施中已经没有胰岛素的一席之位。HI-5研究的领导者N.W.Cheung在2008年对这些研究结果进行回顾时指出： The question remains not so much whether we should treat hyperglycaemia following AMI, but what the appropriate glucose