药物：肾上腺素能肾上腺素与去甲肾上腺的临床应用

肾上腺素能药物,Adrenergic Drugs,ICU 谢璐涛,肾上腺素 Epinephrine去甲肾上腺素 Norepinephrine 属儿茶酚胺类 Catecholamines邻苯二酚: 儿茶酚 Catechol,肾上腺素: R=CH3去甲肾上腺素: R=H,肾上腺素能药物是对自主神经系统施加药理作用的物质之一,自主神经系统: 包括神经和神经节，对心脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。,20世纪初发现肾上腺素的活性; 1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质。,一. 生物合成与代谢,去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的3300倍。 去甲肾上腺素与肾上腺素能或受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。,去甲肾上腺素的生物合成与代谢,酪氨酸 多巴 多巴胺,去甲肾上腺素的生物合成与代谢,MAO(Monoamine oxidase) 单胺氧化酶; COMT(Catechol-O-methyltransferase) 儿茶酚-O-甲基转移酶; AR 醛还原酶; AD 醛氧化酶,人的2受体: 膜内: 7个亲脂性氨基酸残基区段;膜内外表面: 亲水性氨基酸残基,受体,又称“型肾上腺素能受体”。能与交感神经节后纤维释放的递质、去甲肾上腺素和肾上腺素结合的受体之一。结合后能使血管平滑肌、子宫平滑肌、扩瞳孔肌等兴奋,使其收缩;也能使小肠平滑肌抑制,使其舒张。心肌细胞存在受体,受体兴奋可引起心肌收缩力加强,但作用较弱。,受体分型,受体为传出神经系统的受体，根据其作用特性与分布不同分为两个亚型：1、2。 1受体主要分布在血管平滑肌（如皮肤、粘膜血管，以及部分内脏血管），激动时引起血管收缩；1受体也分布于瞳孔开大肌，激动时瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。2受体主要分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，受体激动时可使去甲肾上腺素释放减少，对其产生负反馈调节作用。但是在肝细胞、血小板、脂肪细胞和血管平滑肌上2受体则存在于突触后膜。,受体及分型,为儿茶酚胺受体之一。一般为抑制的反应，儿茶酚胺与受体作用可引起血管、子宫和支气管肌等弛缓和心脏兴奋。异丙基肾上腺素也可使之产生效应。3，4-二氯异丙基肾上腺素（DCI）和萘异丙仲胺等巡断剂可阻抑其作用。1受体主要分布于心脏，可增加心肌收缩性，自律性和传导功能；2受体主要分布于支气管平滑肌，血管平滑肌和心肌等，介导支气管平滑肌松弛，血管扩张等作用；3受体主要分布于白色及棕色脂肪组织，调节能量代谢，也介导心脏负性肌力及血管平滑肌舒张作用。,肾上腺素能激动剂Adrenergic Agonists,-、-受体激动剂肾上腺素 Epinephrine,R-4-(甲胺基)-1-羟基乙基-1,2苯二酚 肾上腺素虽然也没有口服活性， 但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多,来源,是肾上腺髓质的主要激素主要由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取，或人工合成。,药动学,非口服给药肌肉注射吸收较快，作用强而短暂吸收后，迅速被组织摄取或由COMT及MAO破坏代谢产物VMA大部分由尿排出,-激动剂， 收缩血管，升高血压， 用于抢救过敏性休克；1-激动剂， 兴奋心肌， 治疗心脏骤停;2 -激动剂， 支气管舒张， 缓解哮喘,药理作用1.心血管系统（1）心脏 用来刺激心脏，作用于心肌、传导系统和窦房结的1受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性。不利的一面是提高心肌代谢，使心肌氧耗量增加，加上心肌兴奋性提高，如剂量大或静脉注射快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。,药理作用（2）血管激动血管平滑肌上的受体，血管收缩，以皮肤、粘膜血管收缩为最强烈；内脏血管，尤其是肾血管，也显著收缩;激动骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上2受体，血管舒张。肾上腺素也能舒张冠状血管。,（3）血压皮下注射治疗量或低浓度静脉滴注时，由于心脏兴奋，心排血量增加，故收缩压升高；由于骨骸肌血管舒张作用抵消或超过了皮肤黏膜血管收缩作用的影响，故舒张压不变或下降，此时脉压差加大使身体各部位血液重新分配，有利于紧急状态下机体能量供应的需要。较大剂量静脉注射时，由于缩血管反应使收缩压和舒张压均升高。肾上腺素上能作用于肾小球旁器细胞1受体，使肾素分泌增加，升高血压。,2.平滑肌 （1）松弛支气管平滑肌及解除支气管平滑肌痉挛,可以缓解呼吸困难。（2）能激动支气管平滑肌的2受体，发挥强大的舒张作用。（3）能抑制肥大细胞释放过敏性物质(组胺等)。（4）使支气管粘膜血管收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿,3. 代谢 （1）能提高机体代谢。治疗剂量下，可使耗氧量升高20%-30%;（2）促进肝糖原分解、降低外周组织对葡萄糖摄取的作用，使血糖升高。（3）激活甘油三酯酶加速脂肪分解，使血液中游离脂肪酸升高。 4.中枢神经系统 不易透过血-脑屏障，故对中枢神经系统无明显影响，仅在大剂量才可能出现中枢兴奋症状,临床应用1.心脏骤停用于溺水、麻醉和手术意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。,临床应用 2.过敏性疾病 （1）过敏性休克：激动受体，收缩小动脉和毛细血管前括约肌，降低毛细血管的通透性(升高血压、改善组织水肿);激动受体可改善心功能(1)，缓解支气管痉挛(2);减少过敏介质释放，扩张冠状动脉(2)。可迅速缓解过敏性休克的临床症状，为治疗过敏性休克的首选药,临床应用(2)支气管哮喘：控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。(3)血管神经性水肿及血清病：可迅速缓解血管神经性水肿、血清病、荨麻疹、花粉症等变态反应性疾病的症状。 3.与局麻药配伍及局部止血肾上腺素加入局麻药注射液中，可延缓局麻药的吸收，延长局麻药的麻醉时间。,不良反应及禁忌症1.全身反应 少数高敏患者有心悸、 头痛及激动不安等，经休息后可消失 。大剂量兴奋中枢，引起激动、呕吐及肌强直，甚至惊厥等。当用量过大或皮下注射误人静脉时，可引起血压骤升、心律失常，严重者可发展为脑溢血、心室颤动。 2.眼用时反应 眼部有短暂的刺痛感或烧灼感、流泪、眉弓疼、头痛、变态反应、巩膜炎；长期应用可致眼睑、结合膜及角膜黑色素沉积、角膜水肿等。,不良反应及禁忌症禁忌症 禁用于器质性心脏病、高血压，冠状动脉这样硬化症、甲状腺功能亢进及糖尿病等。,重酒石酸去甲肾上腺素（Norepinephrine Bitartrate）,R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚 R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate (1:1) salt monohydrate,重酒石酸去甲肾上腺素（Norepinephrine Bitartrate）,激动受体, 对受体的作用很弱;具很强的血管收缩作用;升压,治疗休克,来源,是一种神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少。循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质。药用的是人工合成品,药动学,临床上一般采用静脉滴注。静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持12分钟。主要在肝内代谢，一部分在各组织内，依靠儿茶酚氧位甲基转换酶(COMT)和单胺氧化酶作用,转为无活性的代谢产物。经肾排泄，极大部分为代谢产物，仅微量以原形排泄,药理作用,去甲肾上腺素主要作用于受体，对1受体也有较强的作用，前者的作用强于后者。对2受体几乎没有作用。 1.心脏 作用于心脏的1受体，使心肌收缩力增强，心率加快，心脏兴奋及传导加速，心输出量增加，但心肌耗氧量也明显增加。 2.血管 对血管的1受体作用较强，使全身血管产生强烈收缩效应，包括小动脉和小静脉，总外周阻力增加。冠状血管舒张，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉血流量增加。,药理作用,3.血压 小剂量静脉滴注脉压加大，较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压差减小。4.其他 对其他平滑肌作用较弱，但可使孕妇子宫收缩频率增加；对机体代谢的影响也较弱，只有在大剂量时才出现血糖升高。由于很难通过血-脑屏障，基本无中枢作用。,临床应用,（1）休克，主要用于神经性休克早期 血压骤然下降时。（2）药物中毒性低血压（3）上消化道出血。,不良反应及禁忌症,1.局部组织缺血坏死。2.急性肾功能衰竭3.停药后的血压下降 禁忌症 高血压，动脉粥样硬化，器质性心脏病及少尿，无尿，严重微循环障碍的病人禁用。,肾上腺素与去甲的比较,血液中的肾上腺素和去甲肾上腺素主要由肾上腺髓质所分泌，两者对心和血管的作用，既有共性，又有特殊性，这是因为它们与心肌和血管平滑肌细胞膜上不同的肾上腺素能受体，结合能力不同所致。 肾上腺素是、受体激动剂，作用于心肌、传导系统和窦房结的1和2受体。临床常作为强心急救药。 去甲肾上腺素是受体激动药，对心脏1受体作用较弱，对2受体几乎无作用。临床常作为升压药应用。,肾上腺素与去甲的比较,肾上腺素（AE/AD）（1）心脏 作用于心肌、传导系统和窦房结的1和2受体，加强心肌收缩性，加速传导，提高心肌兴奋性。（2）血管 激动血管平滑肌上的受体，血管收缩；激动2受体血管舒张。（3）血压 兴奋心脏，CO增加，BP升高（ 4）平滑肌 舒张平滑肌 （5）代谢 AE能提高机体代谢。临床应用：（1）心脏骤停 （2） 过敏性疾病：a 过敏性休克 b支气管哮喘 c 血管神经性水肿及血清病 （3）与局麻药配伍及局部止血。,肾上腺素与去甲的比较,去甲肾上腺素（NA/NE)（1）心脏 较弱激动心脏的1受体，是心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，CO增加。（2）对血管作用 激动血管的1受体，使血管收缩，主要是小动脉和小静脉收缩。（3）血压 小剂量静滴，脉压加大；大剂量时，脉压变小。临床应用：（1)休克 （2）药物中毒性低血压（ 3）上消化道出血,三. 1-受体激动剂 多巴酚丁胺 Dobutamine,多巴胺的衍生物;强心药;优于异丙肾上腺素, 安全,2-受体激动剂