胃肠间质瘤的治疗进展

胃肠间质肿瘤(GIST)的治疗进展,胃肠间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST )一、概论,GIST 的概论,胃肠道(GI)最常见的肉瘤间叶源（结缔组织）性肿瘤占所有胃肠道肿瘤的0.2%，但占胃肠道肉瘤的 80%高发年龄为40-60岁男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高最近GIST被确认为具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤以往曾误诊为平滑肌肉瘤/其他梭形细胞癌GIST的年发病率为14.5/100万（与慢性粒细胞性白血病相似）；患病率为129/100万。,Cancer Facts 13:157. Abstract 577O. Kindblom. At: .,GIST的研究历史,1960-1980年发现胃肠道间质来源梭形及上皮样细胞的肿瘤，认为是平滑肌肿瘤。1983年(Mazur,Clark)认定为GIST.此时发现其不显示典型平滑肌瘤免疫组化特点(desmin,SMA,S-100阴性)。1993年发现CD34为免疫组化标记物，1998年发现CD117为高特异性标记物，并发现c-kit基因突变。,GIST的临床表现,肿瘤较小时通常无症状肿瘤较大时可出现症状症状：体征/症状与肿瘤的位置和大小有关腹痛或腹部不适消化道出血贫血食欲减退、体重减轻、恶心、疲劳及其他胃肠道不适急性腹腔内出血或穿孔,Miettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213.,GIST的发生部位,GIST 可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或后腹膜,Emory et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:82.,细胞组成 GIST由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成。细胞排列方式 常见 交叉束状或弥漫片状 少见 栅栏状、巢状、花瓣状或假菊形团样、器官样 （副神经节瘤样）、假腺样、血管外皮瘤样、围 绕血管呈古钱币样分类 依据细胞形态可分为三类： 梭形细胞型 （多呈束状） 70% 上皮样细胞型 （多呈巢状 ） 20% 梭形细胞/上皮样细胞混合型 10%,组织学表现,GIST的免疫表型,约95%的GIST KIT(CD117)阳性GIST中其他阳性的指标有CD34 （间叶/造血祖细胞标记物）阳性率60-70%平滑肌动蛋白阳性率15%-60%S-100阳性率10%GIST偶尔表达结蛋白,GIST中KIT的阳性染色(膜和浆,浆,膜以及核旁点状浓集),Courtesy of Dr. C. Corless.Miettinen and Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1.,GIST免疫表型鉴别诊断,Fletcher.(2002),GIST：曾经被归类于其他的软组织肉瘤,Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O. Kindblom. At: /asco2003c.,7%,13%,18%,34%,28%,瑞典的一项回顾性研究显示，有72% 的目前诊断为GIST的胃肠道肿瘤最初被诊断为其他恶性肿瘤中。,N=600,恶性潜能肿瘤大小核分裂数高危 任何大小 10/50 HPF10 cm不论多少5 cm5/50 HPF中危5-10 cm5/50 HPF5 cm6-10/50 HPF低危2-5 cm5/50 HPF极低2 cm10 cm 的5年生存率为20%,DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51. DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,年,生存率（%）,10 cm,P=0.01,5-10 cm,5 cm,100,80,60,40,20,0,GIST：原发性GIST手术治疗后的无瘤生存期,肿瘤体积和核分裂数可预示无复发生存率,Singer et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,GIST：术后复发,手术后复发非常常见大约85%原发GIST可完整切除，5年生存率约50%；但至少50%的患者完全切除后出现复发或转移， 大部分高危患者手术后出现复发或转移。中位复发期在7个月到2年之间只有10%的患者在后续随访期中一直无疾病复发,DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51 DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466.Buemming et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:818. Abstract 3289.Ng et al. Cancer. 1992;69:1334.,（二）、内科治疗,恶性GIST传统治疗方法结局,手术切除可能治愈，但复发转移率高(55%-90%)。放射治疗不敏感，RR5%.传统全身化疗：无效或RR10%，未延长OS.支持治疗不能控制病情进展。M GIST mOS 20mo, A/M GIST mOS 9-12mo.,A/M GIST全身化疗结果,A(ADM),D(DTIC),I(IFO),G(GEM),CT(CT2584),M(MMC),P(DDP) Dematteo(2002)修改,伊马替尼治疗问世前,GIST患者的生存率极低,Plaat et al. J Clin Oncol. 2000;18:3211. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,诊断后时间（月份）,生存 率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,12,24,36,48,60,GIST,平滑肌肉瘤,P0.05,内科治疗的适应症,复发、转移性GIST不能手术的GIST(包括肿瘤无法切除和不能耐受手术者)中、高度危险并接受完全切除术后的GIST肿瘤体积巨大或特殊部位（如幽门口、贲门口或肛管周围）的GIST,伊马替尼在GIST治疗中的应用,Imatinib治疗GIST历史2000.3.世界第一例GIST治疗(芬兰)显效2000.7.美-芬及欧洲期试验(B2222)2001.秋.美、欧/亚期试验(S0033,EORTC)2002.2.美FDA批准治疗GIST2002.3. 中国第一例GIST治疗显效,1、作用机制,伊马替尼,激酶区,伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活 伊马替尼作用靶点除KIT外，还有c-Abl、Bcr-Abl和PDGFR。 KIT的酪氨酸激酶结构与PDGFR和Bcr-Abl的相同,Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.,2、一线治疗,伊马替尼 是复发、转移性GIST的 标准一线治疗,伊马替尼治疗GIST:关键性II期临床试验（B2222）设计,目的：主要：伊马替尼治疗GIST的缓解率次要：药代动力学治疗失败时间生存期安全性和耐受性治疗：只要受益，持续给予伊马替尼每天400mg或 600mg；若疾病进展，允许从400mg剂量组转到 600 mg剂量组入选原则:病理学诊断GIST组织学特征为KIT染色阳性不可手术和（或）转移性GIST不同时接受其他方式治疗,Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472.,伊马替尼治疗GIST:关键性试验II期临床试验（B2222）结论,147 例患者随机分为两组，分别给予每日400或600mg伊马替尼治疗临床受益率 83%PR/CR 67% SD 6% 中位随访时间52个月时 中位总生存期（OS） 58个月（4.8年）,Blanke et al. ASCO 2006. Abstract 9528,Imatinib治疗A/M GIST结果,2002年2月1日美国FDA批准伊马替尼用于GIST的治疗 2002年5月通过欧盟相同审批 2002年12月中国SFDA批准伊马替尼用于GIST,3、初始剂量,EORTC I期临床试验 - 剂量范围400-1000mg/d - 到1000mg/d 时出现剂量限制性毒性 II期临床试验（B2222） - 400mg/d 与600mg/d两组客观疗效没有差别 初始剂量推荐为 400mg /d 根据最近的研究结果 - 如果KIT外显子9突变，初始剂量推荐 800mg /d,4、持续治疗时间,对于复发、转移性GIST如果伊马替尼治疗有效应该持续治疗至出现疾病进展或毒副反应不能耐受,确认的客观缓解率,伊马替尼治疗GIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善,0,10,20,30,40,50,60,70,49,58,9(Demetri et al),62,65,15(von Mehren et al),400 mg/d (n=73),600 mg/d (n=74),% 患者,33,43,7 (Imatinib mesylate处方信息),67,66,34(Blanke et al),格列卫 (伊马替尼) 处方信息Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472.von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 1608.Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,中位随访时间 (月),伊马替尼治疗GISTII期临床试验（B2222）,获得SD患者 获得PR患者 4年生存率 64% 62%,Blanke et al. ASCO 2006. Abstract 9528,%患者,随机分组后时间（月）,16,14,12,10,8,6,4,2,0,100,80,60,40,20,0,中止治疗 (n=25)中位PFS: 6 个月,持续治疗 (n=23),P=0.0001,GIST：中止伊马替尼的治疗可能增加疾病进展的危险 (BFR14,期),患者在接受治疗12个月后，获得临床受益的患者随机分组，一组继续接受治疗，另一组停止治疗；该试验的随机分组已被取消。,Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006.,治疗时,中止治疗后17 天,Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.,GIST：中止伊马替尼后18FDG-PET吸收值激增,如果绝大部分肿瘤被控制，应该继续伊马替尼治疗伊马替尼停药后，GIST迅速出现弥漫性恶化伊马替尼治疗GIST患者，其安全性可以接受,5、400mg/d治疗无效或缓解后进展,对于伊马替尼400mg /d治疗无效或缓解后再 次 进展的复发、转移性GIST， 增加剂量仍然可以使部分患者再次从治 疗中获益。 用药剂量可由400mg /d增加到600mg /d， 再进展增加到800mg /d。,III期临床试验 (EORTC 62005 和US Intergroup S0033)：试验设计,目的：主要：比较400mg剂量组和800mg剂量组的PFS次要：ORR安全性和耐受性治疗：给予伊马替尼400mg/d或400mg bid (800mg/d)； 疾病进展(PD)后，从400mg/d剂量组转到800mg/d 剂量组入选原则:不可手术或转移性KIT阳性 GIST可测量或无法测量的肿瘤允许之前接受过化疗,Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.,III期临床试验：试验设计 (续),不可手术或转移性GIST,随访PFS,伊马替尼(400 mg/d),伊马替尼(800 mg/d),PD,Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.,III期临床试验 (EORTC 62005)：评估1年无疾病进展生存率（ PFS）,64,69,0,20,40,60,80,100,PFS,% 患者,伊马替尼 400 mg/d (n=461),伊马替尼 800 mg/d (n=462),Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.Verweij et al. At: /ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004.,PFS差异的当前估计危险比 0.78推测两剂量组中位PFS的中位差8% （50% vs 58%）,III期临床试验 (EORTC 62005)：临床疗效 (中期分析),5.6,44.7,32.7,9.8,3.9,47.2,33.3,6.9,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,PD,% 患者,伊马替尼 400 mg/d (n=461),伊马替尼 800 mg/d (n=462),Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.Verweij et al. At: /ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004.,III期临床试验 (EORTC 62005)：转到 800 mg/d剂量组后的临床疗效,0,2.5,30.3,66.4,0.8,0,10,20,30,40,50,60,70,CR,PR,SD,PD,不能评估,% 患者,Zalcberg et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9004.Zalcberg et al. At: /ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp. Accessed July 2004.,n=119,III期临床试验 (US Intergroup S0033)：评估2年 PFS 和OS,47,76,52,72,0,20,40,60,80,100,PFS,OS,% 患者,伊马替尼 400 mg/d (n=350),伊马替尼 800 mg/d (n=351),P=0.13,P=0.87,Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Rankin et al. At: /ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,III期临床试验 (US Intergroup S0033)：临床疗效,3,45,27,25,3,45,26,26,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,NR,% 患者,伊马替尼 400 mg/d (n=350),伊马替尼 800 mg/d (n=351),NR = 无应答Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Rankin et al. At: /ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,III 期临床试验 (US Intergroup S0033)：转到 800 mg/d剂量组后的临床疗效,0,6,32,48,13,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,PD,评估不充分,% 患者,*可评估患者数.Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Rankin et al. At: /ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,n=77*,伊马替尼治疗 GIST：III 期临床试验,受试者为转移性/不可手术的GIST患者给予患者伊马替尼每天400mg或800mgEORTC62005试验结果（ASCO 2003公布的结果） 在总缓解率（ORR）方面，未发现两剂量组间有显著性差异（50.3% vs 51.1%）800mg/d 剂量组的PFS显著好于400mg/d剂量组(P=0.0216) ，提示高剂量组可能获益更大Intergroup试验结果经确认两剂量组的ORR均为48%，2年PFS分别为47%和52%（ P=0.13 ），试验结果接近,Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.,6、CD117阴性GIST,大约5%的GIST为 CD117阴性， 但这部分GIST 伊马替尼治疗也可能有效。 这肿瘤可能存在PDGFR突变，伊马替尼 对PDGFR酪氨酸激酶也可能有抑制作用 Heinrich et al，Science 2003,299:708-710 Lackstein et al, ASCO 2005, Abstract 9010,7、新辅助治疗,不能切除或转移性GIST应用伊马替尼治疗后，如肿瘤缩小 - 可获得手术甚至完整切除的机会， - 可达到延长生存期的目的。Putkowski 报道： 16例不能手术或转移性GIST 平均应用伊马替尼治疗14个月后获得CR/PR的患者 接受手术治疗后可获得疾病缓解时间。Andtbacka报道：46例GIST接受伊马替尼新辅助治疗： 其中 11例局部进展期，新辅助治疗11.9月(中位)后均获得完整切除 35例为发复或转移性 , 11例新辅助治疗后获得完整切除,新辅助治疗II期临床试验（RTOG S-0132）：试验设计,目的：主要：伊马替尼在辅助治疗中对PFS的影响次要：新辅助治疗中疾病的缓解率比较新辅助治疗中通过PET和CT检查反映疾病缓解的情况新辅助治疗的安全性治疗：伊马替尼 600 mg/d入选原则:KIT阳性的恶性GIST未服用过伊马替尼入组前28天没有接受过治疗,At: /members/protocols/S0132/S0132.pdf.,新辅助治疗试验（RTOG S-0132）：试验设计 (续),可手术原发性或转移性GIST,伊马替尼新辅助治疗(600 mg/d，持续8周),SD/PR,PD,随访PFS,继续服用伊马替尼(600 mg/d，持续2年),手术切除,手术切除,研究终止,At: /members/protocols/S0132/S0132.pdf.,新辅助治疗注意事项,在考虑伊马替尼新辅助治疗前必须进行活检 手术最佳时机: 内、外科医师商讨决定 一般需要伊马替尼治疗36个月（最大效应时） 新辅助治疗后获得完整切除的GIST，术后应继 续伊马替尼治疗至病情进展或毒副反应不能耐 受。,8、辅助治疗,手术后复发非常常见 至少50%完全切除的GIST出现复发或转移， 大部分高危患者手术后出现复发或转移。 中位复发期在7个月到2年之间 只有10%的患者在后续随访期中一直无疾病复,以减少术后GIST复发为目的，术后给于伊马替 尼辅助治疗的一些临床研究正在进行中。 目前已有阳性结果报道,II期临床试验（ACOSOG Z9000）：试验设计,目的：主要：伊马替尼辅助治疗对OS的影响次要：2年和5年复发率伊马替尼辅助治疗的毒性治疗：服用伊马替尼400 mg/d入选原则:高危 GIST患者在登记前70天内接受手术切除KIT阳性 GIST未服用过伊马替尼之前没有接受过辅助治疗,At: /studies/synopses/Z9000_Synopsis.pdf.,III期临床试验（ACOSOG Z9001）：试验设计,目的：主要：服用伊马替尼与安慰剂比较对OS的影响次要：无复发生存期辅助治疗的安全性和疗效治疗：服用伊马替尼400 mg/d入选原则:GIST肿瘤直径3 cm患者在登记入组前70天内接受手术切除KIT阳性 GIST未服用过伊马替尼之前没有接受过辅助治疗,At: /studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.,III期临床试验（ACOSOG Z9001）：试验设计(续),原发性 GIST手术切除,伊马替尼(400 mg/d),随访OS,安慰剂(持续1年),伊马替尼(400 mg/d， 持续1年),复发,复发,At: /studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.,III期临床试验（ACOSOG Z9001）：中期分析结果,伊马替尼 安慰剂 400 mg/d1年无复发生存率 97% 83% HR 0.325 p=0.0000014复发风险下降 67.5% DeMatteo et al. ASCO 2007,Abstract 10079,9、分子生物学特征与疗效,KIT 突变可预测对伊马替尼的反应性,GIST：KIT突变位点对伊马替尼敏感性的预测,KIT 突变可预测对伊马替尼的反应性外显子 11 突变伊马替尼反应性最佳,Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,0,20,40,60,80,100,% 占总数,KIT 外显子 11(n=85),KIT 外显子 9(n=23),无突变(n=9),PD 疾病进展/无作用,SD 疾病稳定,PR 部分缓解,GIST：KIT 和 PDGFRA 突变预测无事件生存时间（率）,KIT 外显子 11 比 外显子 9 (P0.0001)KIT 外显子 11 比 无突变 (P0.0001)KIT 外显子 9 比 无突变 (P=0.1428),0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,日,无事件生存率 (%),KIT 外显子 9 (n=23),无激酶 突变(n=9),KIT 外显子 11 (n=85),Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,GIST：KIT 和 PDGFRA 突变预测总生存期（率）,Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,10、疗效评估,伊马替尼治疗反应特点伊马替尼治疗GIST可迅速起效，治疗几天（8天）即可看到早期代谢显像变化（PET扫描）*B2222研究显示：平均起效时间为13周（影象学检查）#伊马替尼治疗GIST最大效应时间为3-6个月。伊马替尼治疗GIST的早期阶段尽管PET扫描显示FDG摄取量减少，但肿瘤体积增大现象不少见 这种现象可能是由于瘤内出血、水肿或粘液样变 性引起。 * Stroobants et al. Eur J Cancer 2003,39:2012-2020 # George et al. N Engl J Med 2002,347:472-479.,疗效评估,传统实体瘤的客观缓解的评价标准基于肿瘤大小RECIST: 伊马替尼治疗GIST的I和III期临床试验中使用SWOG 标准: 伊马替尼治疗GIST的关键性临床试验中使用 (B2222) van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421; Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472; Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005; Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.,GIST：传统缓解评估方法存在的问题,RECIST标准在应用于GIST评估存在的问题肿瘤缩小缓慢,达到RECIST 标准规定的疾病缓解可能需要4-6个月伊马替尼治疗的早期，肿瘤大小可能不变甚至会增大，但肿瘤密度(CT值 HU)降低(肿瘤血管减少)、肿瘤代谢活性(PET SUV值)下降，研究显示肿瘤密度降低和代谢活性下降与长期生存时间相关。伊马替尼治疗达到稳定（肿瘤大小不变）仍获得长期生存常规造影增强CT检查GIST肝脏转移灶，在门静脉期，转移灶因血管丰富而得到增强，其密度与增强的肝实质相似，不易被觉察；病灶对治疗有反应时密度降低，易被误认为“新”病灶或肿瘤进展。即便绝大多数肿瘤有缓解，GIST 仍可表现为局灶性进展RECIST标准不能很好地评估伊马替尼治疗GIST的效果,对比增强,非增强,如果在基线检查中仅用单相对比增强CT扫描可能会漏掉转移病变 转移病变在非增强CT扫描中可清晰地观察到,Courtesy of Dr. H. Choi.,GIST：CT检查的相关问题,基线,伊马替尼治疗后疾病得到控制,GIST：CT检查的相关问题,伊马替尼治疗后肿瘤密度降低提示缓解,Courtesy of Dr. G.D. Demetri.,GIST：三期 CT影像学检查,动脉早期,动脉晚期,门静脉期,在门静脉期影像中可能会漏掉肝内血管丰富的病变三期显像可以提高了病变的检出率，但是成像时机是关键非增强扫描可以作为在不能进行三期显像时的替代方案,Courtesy of Dr. H. Choi.,伊马替尼治疗GIST：肝转移病变的迅速缓解,Courtesy of Dr. G.D. Demetri and Dr. A.D. Van den Abbeele.,伊马替尼治疗4周后,CT,18FDG-PET,伊马替尼治疗前,GIST: 18FDG-PET 检查评估伊马替尼的疗效,治疗前,治疗后1个月,18FDG-PET 检查比CT更早地观测到肿瘤对格列卫治疗的反应。,Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.,伊马替尼治疗GIST：关键性临床研究 最佳缓解率的生存研究,7位以SWOG标准确定为SD的患者，在伊马替尼治疗后有较长的生存期,Blanke et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2004. Abstract 2.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,可能性,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,