注射剂质量及其控制中国药科大学周建平

,注射剂质量及其控制,中国药科大学 周建平,注射剂的安全性,注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关重要（0.01%与100%；抢救困难、人命关天等）原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件）生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超大剂量、使用方法等（imiv； iv鞘内）,如何提高注射用药安全性？,处方设计是基础：科学合理，全面深入制造过程是关键：依法管理，规范生产合理用药是保障：严格控制，规范使用,注射剂的质量控制,一、处方设计中需关注的问题, 立项依据注射给药的必要性和合理性：药物理化和生物学性质，临床需求（急救、休克等），用药依从性（不易口服给药等）剂型选择的合理性：水针、粉针、输液（无菌、热原保证，杂质控制，生产可行，使用方便等）基本原则：口服药物可满足临床需求，一般不宜用注射制剂；肌肉注射能满足临床需要，尽量不选择静脉给药, 处方设计依据,原辅料质量及来源控制辅料种类和用量选择依据处方筛选和优化稳定性和配伍性研究等, 原料药特性研究,处方设计前应详细调研分析原料药的理化特性参数（如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等）固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等外界因素的稳定性及其杂质变化（热压、高温灭菌）生物学特性（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据, 原料药质量控制,应符合注射用原料药的一般要求，重点关注 ：制备技术、来源的一致性杂质种类、限度及其安全性含量和杂质测定方法的合理性分装原料的无菌及细菌内毒素限度, 辅料选用基本原则,（1）必需是前提（如稳定剂、增溶剂等）（2）应采用符合注射规格的辅料（3）所用辅料的种类及用量应尽可能少（4）尽可能采用注射剂常用辅料（吐温80等） 非注射用辅料应严格控制, 辅料选用依据,调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相互作用避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料超出常规用量且无文献支持（需安全性评价）, 辅料质量控制,已批准上市注射用辅料，应关注：（1）辅料来源、质量控制的详细资料（2）生产企业执行的质量标准、检验报告等（3）购买发票、供货协议（4）辅料批准文号，或进口辅料注册证（5）不得随意变更（需补充申请）, 辅料质量控制,未批准供注射用的辅料：（1）在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告（2）有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射用标准的制定依据及其执行标准及检验报告（3）必要时应关注其相关安全性试验资料, 处方设计基本要求,在药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的基础处方结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行系统考察通过考察确定初步处方，明确影响制剂质量的关键因素, 处方筛选和优化,在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价, 稳定性和配伍性,稳定性评价主要通过影响因素试验进行若给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究制剂的稳定性是否符合要求，最终需通过加速和长期留样稳定性考察来确定, 辅料选择案例,理想辅料应该是惰性的，应尽量避免选择有药理作用的辅料举例：氨酪酸注射液 处方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（ 2.5ml/支）氨基酸平衡及其代谢问题，用量过大（主药的30%），辅料级别（注射、口服、饲料、化工等），干扰含量测定，是否必需加入值得商榷？,增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用。静脉注射iv：1、急性超敏反应( Acute Hypersensitivity Reaction)可能水解释出油酸组胺释放急性超敏反应（犬发生率5%40%） 低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。, Tween80,不同动物对吐温的敏感性差异很大 Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至0.02 %吐温80 ,以4 ml/kg 体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）豚鼠敏感性次之，2 %吐温80 给豚鼠1 ml/只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5 %吐温80 豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状；小鼠静脉注射剂量吐温80 最高达1 %:10 ml/kg 未见明显过敏反应症状;恒河猴静脉按1 ml/kg 体积给予5 %的吐温80 也未见明显异常临床反应症状;,其他需探讨的问题： 2、外周神经毒性(Perp heral Neurotoxicity)可能聚乙烯类杂质可能会造成囊状细胞的退化外周神经毒性 3、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）4、抑制P糖蛋白活性影响药物转运5、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应高浓度、大剂量使用应关注！,二、生产过程,无菌、无热原是注射剂的重要质量指标生产中易引起质量问题的主要因素:1、注射用水2、原、辅料纯度和质量3、除热原和灭菌工艺4、过滤和包装材料5、生产环境和人员卫生6、控制和检测环节, 注射剂质量事件回顾,20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受到污染，导至败血症的出现。有统计数字表明, 美国1976年前10 年内因质量问题从市场撤回输液产品的事件超过600 起, 410 个人受到伤害, 54 人死亡。1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后6人因败血症死亡。主要原因：消毒柜排气阀堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏，而且抽样和检测方面也存在失误, 主要存在问题,一、原辅料的一致性、连续性存在薄弱环节（恶性竞争、价格导向），忽视对供货商的质量审核二、产品生产过程无SOP或执行不力；生产过程参数（如除热原、过滤、灭菌等）随意变更；GMP生产环境形同虚设（成本核算）；管理理念亟待提高（标准第一？）三、生产人员良莠不齐，高素质人员资源明显不足（最大的安全隐患！）, 规范制备过程,制备工艺（或过程）是根据剂型特点和原辅料性质而设计建立的，投料、配液、过滤、灌封、灭菌等每一工序、前后工序及其衔接必需具备SOP并严格执行GMP等规定若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，必需提供充分的试验依据（不得随意变更！）制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤（活性炭处理或超滤），某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种，应对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或预先处理原辅料, 控制工艺参数,工艺参数是结合药物理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究获得的保证产品质量一致性、均一性的关键技术，必须建立相应的质控参数和指标确认工艺参数在一定范围改变对产品质量（外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等）的影响控制工艺参数（特别是关键环节的关键参数，如灭菌温度、时间等），对控制产品质量至关重要，设备不同参数各异, 强化工艺验证,严格按照GMP要求或参照有关规定，采用先进方法进行规范验证。 研究阶段验证：通过对多批样品制备过程、中间产品及终产品质量的分析，验证和评价工艺的稳定性、可控性生产阶段验证：通过在规模化生产三批中试规模以上产品的考察，验证和评价工艺的可行性、质量均一性中试生产的设备应与大生产一致，若实际生产中采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。,三、临床应用,临床应用对注射剂本身产品的质量控制并无实际作用和意义但不合理、不规范的滥用、配伍、超剂量给药等方式，常常导致临床不良反应，而使人们对注射剂质量产生不信任感因此，严格控制、规范用药，亦可认为从另一层面控制注射给药的质量, 主要存在问题,配制环境不符合无菌或灭菌制剂要求配制人员缺乏基本的药剂学知识和技能注射剂的滥用（快速、有效、心理依赖、利益驱使等），特别是抗生素、中药注射剂超剂量给药（如辅料安全性、热原等）、擅自改变给药途径（imiv、 iv鞘内等）多种注射剂的不当配伍（热原、微粒、相互作用）等, 热原问题,热原：由细菌和病毒产生的内毒素，微量即能引起恒温动物体温异常升高。其致热量常以微克计算。在所有恒温动物中，人体对热原的敏感性最强；静脉给药最容易发生热原反应热原反应是一种与内毒素剂量和限度相关的临床不良反应，存在较大的个体差异临床上，热原反应多数出现在输液过程中的多种注射剂不当配伍、超大剂量给药以及给药器具污染等,在注射剂中，微粒是指不易被肉眼发现的微米级粒子。危害：微粒进入静脉